LetroMarA®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LĖTROMARA® (LETROMARA)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta contiene 2,5 mg de letrozol, calculado al 100 % de sustancia;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina 101, hidroxipropilmetilcelulosa (15), almidón glicolato sódico (tipo A), estearato de magnesio; composición de la cubierta de película: Sepifilm™ 050 (metilhidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, mono y diglicéridos acetilados (o acetatos de ésteres mixtos)), Sepisperse™ Dry 3214 Jaune (hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de titanio (E 171), riboflavina (E 101)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color amarillo marrón o amarillo anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y sustancias análogas. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos constituye una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral.
En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva a la subunidad hemo del citocromo P450 de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg o 2,5 mg reduce los niveles plasmáticos de estrona y estradiol (en comparación con los niveles iniciales) en un 75–78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre las 48 y 78 horas.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75–95 % respecto al nivel inicial. Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, no se han detectado cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró una reducción notable en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son sus precursores. En las pacientes tratadas con letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante, ni alteraciones en la función tiroidea evaluadas mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora tras la administración en ayunas y de 2 horas tras la administración con alimentos; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos), sin embargo, el grado de absorción de letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva «concentración-tiempo») no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes; por lo tanto, el letrozol puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Disposición. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 % (principalmente con albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % respecto a su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa inalterada. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos de letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol se metaboliza ampliamente, formando un metabolito carbinol inactivo farmacológicamente – la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico del letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, lo cual es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que la conversión del letrozol en su metabolito está mediada por las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan un papel insignificante en la eliminación total del letrozol. Durante las dos semanas posteriores a la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C a voluntarios sanos posmenopáusicos, se detectó el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad en orina y el 3,8 ± 0,9 % en heces. Al menos el 75 % de la radiactividad excretada en orina durante las primeras 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondía a conjugados glucurónidos del metabolito carbinol, casi el 9 % a dos otros metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

El período de semivida aparente final en plasma es de aproximadamente 2–4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en equilibrio es 1,5–2 veces superior al valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en equilibrio del letrozol se mantiene durante el tratamiento a largo plazo, se puede concluir que no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un aumento leve pero más que proporcional del parámetro AUC. Tras la administración de dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede ser la dosis límite en la que la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más marcada. Esta no proporcionalidad es probablemente el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. En estudios realizados con voluntarios con diferentes estados de función renal (depuración de creatinina de 24 horas que varió de 9 a 116 ml/min), se observó que tras una dosis única de letrozol de 2,5 mg su farmacocinética no se modificó. Además, en el estudio mencionado anteriormente se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre el letrozol; el análisis de covarianza se realizó con base en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). La depuración de creatinina calculada (rango en el estudio AR/BC2: 19–187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10–180 ml/min) no mostró una asociación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre la depuración de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (depuración de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (depuración de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En individuos con disfunción hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) fueron un 37 % más altos que en individuos sanos, pero permanecieron dentro del rango de valores observados en personas sin alteración de la función hepática. En un estudio de farmacocinética de dosis única en pacientes con cirrosis hepática y disfunción grave (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en la AUC y del 187 % en la t_½, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, se espera que las concentraciones de letrozol sean más altas en pacientes con cáncer de mama y disfunción hepática grave que en aquellas sin disfunción hepática grave. Por lo tanto, el medicamento Letromara® debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción hepática grave, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual. Dado que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 mg a 10 mg/día no se observó un aumento en los parámetros de toxicidad, no se justifica el ajuste de dosis hacia abajo, aunque estos pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica. Además, no se observó ningún efecto de alteraciones de la función renal (valores calculados de depuración de creatinina de 20–50 ml/min) o alteraciones de la función hepática sobre la concentración de letrozol en plasma en pacientes con formas avanzadas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres en postmenopausia.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres en postmenopausia que han recibido tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en postmenopausia.
• Tratamiento de formas avanzadas de cáncer de mama en mujeres en postmenopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que han recibido previamente tratamiento con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en postmenopausia con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, para quienes no es adecuada la quimioterapia y no se indica cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

• Estado endocrino característico del período premenopáusico.

• Embarazo y período de lactancia.

• Está contraindicado en mujeres en edad fértil.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol ocurre parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a las enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso del letrozol en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos, excepto el tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular la acción farmacológica del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, aunque no se limitan a: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden reducir las concentraciones séricas de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, reducir su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum) puede reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante de letrozol (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios de tratamiento de segunda línea del cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de aparición de reacciones adversas, no aumentaron cuando el letrozol se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción es desconocido.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas séricas pueden alterarse por el letrozol

In vitro, el letrozol inhibe las isoenzimas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19,
pero la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar concomitantemente letrozol con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tienen un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como tratamiento concomitante en la población diana del letrozol) mostraron que la administración conjunta de letrozol con estos medicamentos no provoca interacciones clínicamente significativas.

La revisión de la base de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Alteración de la función renal

No existen datos sobre el uso de letrozol para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol

Se debe considerar la realización de un monitoreo del colesterol en suero. En un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de los que recibieron tamoxifeno. Se notificó hipercolesterolemia de grado 3-4 [según los criterios de gravedad de eventos adversos (CTC)] en el 0,4 % de los pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, en la terapia adyuvante, un aumento ≥ 1,5 × LSN del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron monoterapia y tenían niveles iniciales de colesterol total en suero dentro del rango normal (es decir, ≤ 1,5 × LSN) en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. Fue necesario el uso de fármacos hipolipemiantes en el 25 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 16 % de los que recibieron tamoxifeno.

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y el tiempo de semivida de eliminación de letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que Lëtromar® es un fármaco potente que reduce los niveles de estrógenos, durante la terapia adyuvante y la terapia adyuvante extendida, debe evaluarse la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas, o en aquellas con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de emplear un esquema terapéutico secuencial (letrozol durante 2 años seguido de cambio al tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no definido, se deben determinar los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes del inicio del tratamiento con Lëtromar®. El medicamento Lëtromar® debe administrarse únicamente a mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura tendinosa

Pueden ocurrir tendinitis y rotura tendinosa (raramente). Es necesario un examen cuidadoso de las pacientes y la adopción de medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

No se observó ningún efecto dependiente de la dosis de letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observaron disminuciones moderadas en el recuento de linfocitos de significado clínico indeterminado en algunos pacientes que recibieron letrozol a la dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el recuento de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. En dos pacientes que recibieron letrozol se desarrolló trombocitopenia; la relación con el fármaco en estudio no fue clara. La retirada de pacientes del estudio por alteraciones de laboratorio, ya fueran relacionadas o no con el fármaco, fue poco frecuente.

Otras precauciones

Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Lëtromar® con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias podrían anular el efecto farmacológico de letrozol.

Lëtromar® contiene lactosa: si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad reproductiva

El medicamento Lëtromar® debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Existen informes de abortos espontáneos o malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol.

Debido a informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con letrozol, a pesar de un estado postmenopáusico claro al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso adecuado de métodos anticonceptivos.

Embarazo

Basado en la experiencia humana con letrozol, que incluye casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, órganos genitales externos intersexuales), se sabe que letrozol puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El medicamento Lëtromar® está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante.

El medicamento Lëtromar® está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad. La acción farmacológica de letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos provoca un aumento compensatorio de las gonadotropinas (LH, FSH). El aumento del nivel de FSH, a su vez, estimula el crecimiento de folículos, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El efecto de letrozol sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es insignificante. Dado que durante el tratamiento con letrozol se han observado debilidad general y mareo, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de Létromar® es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante ampliado, el tratamiento con Létromar® debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recidiva de la enfermedad. En pacientes con metástasis, el tratamiento con Létromar® debe continuar mientras no se evidencien signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento neoadyuvante, el uso de Létromar® debe continuar durante 4 a 8 meses con el fin de lograr una reducción tumoral óptima. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, se debe interrumpir la terapia con Létromar® y proceder con la intervención quirúrgica programada y/o discutir con la paciente las opciones de tratamiento posteriores.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños. No se debe utilizar este medicamento en niños. La seguridad y eficacia del letrozol en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afectación hepática de leve a moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min o con alteración grave de la función hepática son insuficientes. Los pacientes con alteración grave de la función hepática (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia estrecha.

Vía de administración

Létromar® debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan el grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2-3 horas antes), se debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis según el horario habitual. No se debe tomar una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

No se debe utilizar el medicamento en niños, ya que la eficacia y seguridad del letrozol en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosificación.

Se han notificado casos aislados de sobredosificación con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de reacciones adversas con letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

El letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante prolongada en cáncer de mama en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con letrozol en estados metastásicos y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de los pacientes en tratamiento adyuvante (ambos grupos recibieron letrozol y tamoxifeno, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) y casi en el 80 % de los pacientes en terapia adyuvante prolongada (letrozol y placebo, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) se observaron reacciones adversas. En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con el déficit de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los informes de estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y astenia. Entre las reacciones adversas importantes que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen alteraciones del sistema músculo-esquelético, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales del déficit de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se observaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia para estas reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

Las reacciones adversas se indican por orden de frecuencia, comenzando con las más comunes. Para evaluar la frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se utilizan los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

(1) Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

Algunas reacciones adversas se notificaron con frecuencias considerablemente diferentes en condiciones de tratamiento adyuvante.

Tabla 2

Terapia adyuvante con letrozol en comparación con monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia difería significativamente

Nota. Durante el tratamiento: incluye 30 días después de la última dosis. En cualquier momento: incluye el periodo de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en la razón de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol: eventos adversos cuya frecuencia difirió significativamente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas cardiovasculares

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se notificaron los siguientes eventos adversos para letrozol y tamoxifeno respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante prolongado, se notificaron los siguientes eventos adversos para letrozol (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético

Los datos de seguridad sobre el sistema músculo-esquelético obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante prolongado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con letrozol (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con las pacientes del grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para letrozol frente a 3 años para placebo.

Período de validez. 4 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.