Femara®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FEMARA® (FEMARA®)

Composizione:

Principio attivo: letrozolo;

1 compressa contiene 2,5 mg di letrozolo;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; stearato di magnesio; amido di mais; sodio amiloglicolato (tipo A); idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole 8000; talco; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore giallo scuro, rivestite con film, con bordi smussati; da un lato riportano la marcatura «FV», dall'altro «CG».

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per terapia ormonale. Antagonisti ormonali e preparati analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02B G04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo – inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); farmaco antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione dell'effetto stimolante mediato dagli estrogeni rappresenta una premessa fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente tramite l'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso un'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Il letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi competitivamente alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel siero ematico (rispetto al livello iniziale) del 75–78% e del 78% rispettivamente. La riduzione massima si raggiunge entro 48–78 ore.

In donne con carcinoma mammario avanzato in postmenopausa, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce i livelli di estradiolo, estrone e solfato di estrone nel plasma ematico del 75–95% rispetto ai livelli iniziali. Con dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone e solfato di estrone risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione ormonale. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Il letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono stati osservati disturbi nella sintesi degli ormoni steroidei a livello delle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo a dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ACTH, né dell'attività del renina. Il test di stimolazione con ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa nella sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma ematico. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo a dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH), né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo (TSH), T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo modesto la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore dopo il pasto; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l dopo il pasto); tuttavia, il grado di assorbimento del letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni nella velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente all'albumina – 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80% del livello plasmatico. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma ematico era attribuibile alla sostanza attiva inalterata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti del letrozolo è trascurabile. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Il letrozolo subisce un ampio metabolismo con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo alcolico – principale via di eliminazione. La clearance metabolica del letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Si è osservato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione del farmaco inalterato con le urine e le feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva del letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione a volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, nell'urina è stata rilevata l'88,2 ± 7,6% della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9%. Almeno il 75% della radioattività urinaria rilevata entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di letrozolo) corrispondeva ai coniugati glucuronidi del metabolita alcolico, circa il 9% a due altri metaboliti non identificati e il 6% al letrozolo inalterato.

Il periodo di emivita apparente terminale nel plasma ematico è di circa 2–4 giorni. Dopo assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione stazionaria di letrozolo si raggiunge entro 2–6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose. Tuttavia, il valore della concentrazione stazionaria è superiore di 1,5–2 volte rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica del letrozolo, con somministrazione giornaliera di 2,5 mg, presenta un carattere leggermente non lineare. Poiché la concentrazione stazionaria di letrozolo è mantenuta durante il trattamento per un periodo prolungato, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del letrozolo è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento, ma più che proporzionale alla dose, dell'indice AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, l'AUC è aumentata di circa 3,8 e 12 volte rispetto a 2,5 e 5 volte rispettivamente, in confronto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. La non proporzionalità alla dose è probabilmente dovuta al saturarsi dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni stazionarie sono state raggiunte entro 1–2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1–5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti. In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica del letrozolo non variava dopo una dose singola di 2,5 mg. Inoltre, nello stesso studio è stato valutato l'effetto dell'insufficienza renale sul letrozolo, mediante analisi della covarianza basata sui dati di due studi fondamentali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19–187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10–180 ml/min) non ha mostrato alcuna correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi plasmatici di letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi del letrozolo sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano del 37% superiori rispetto ai volontari sani, ma comunque entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t½ dell'187% rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione epatica si prevedono livelli più elevati di letrozolo rispetto alle pazienti senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il farmaco Femara® deve essere utilizzato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per ogni singola paziente. Poiché nei pazienti trattati con dosi giornaliere da 5 a 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione posologica, anche se tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio attento. Inoltre, in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (valori calcolati del clearance della creatinina compresi tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione plasmatica di letrozolo. La farmacocinetica del letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa (naturale o indotta) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2-negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza e allattamento.
• Età fertile della paziente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite il coinvolgimento dei CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono influire sull'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche di letrozolo osservate in condizioni di equilibrio in condizioni cliniche tipiche.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale Femara® in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. Si deve evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo.

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. L'assunzione concomitante di farmaci che inibiscono fortemente questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4, ad esempio: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio, metossalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo.

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la concentrazione plasmatica di letrozolo. L'assunzione concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e Hypericum perforatum) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di Femara® (2,5 mg) e tamoxifene 20 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione media del 38% dei livelli plasmatici di letrozolo. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario indica che l'effetto terapeutico del trattamento con Femara®, così come la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, non aumentano quando Femara® viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere alterate dall'effetto del letrozolo.

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e in misura moderata CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di letrozolo e farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Studi clinici sull'interazione con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarin (substrato sensibile per CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione target del letrozolo) hanno dimostrato che la somministrazione concomitante del medicinale Femara® con questi farmaci non provoca interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche d'uso.

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Femara® in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo nel siero. Durante uno studio di terapia adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% dei pazienti trattati con tamoxifene. Secondo i criteri di valutazione della gravità delle reazioni avverse (CTC), è stata riportata ipercolesterolemia di grado 3-4 nello 0,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% dei pazienti nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nella terapia adiuvante, un aumento ≥ 1,5 × LSN del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti sottoposti a monoterapia con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro i limiti normali (cioè <= 1,5 × LSN), in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo contro 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 16% dei pazienti trattati con tamoxifene.

Alterazioni della funzione epatica.

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a soggetti sani. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa.

Poiché Femara® è un medicinale potente che riduce i livelli di estrogeni, nelle pazienti in trattamento adiuvante o adiuvante prolungato con Femara®, in quelle con osteoporosi e/o fratture anamnestiche e in quelle con rischio aumentato di sviluppare osteoporosi, si deve valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione con letrozolo. Nell'ambito della terapia adiuvante, si deve inoltre considerare la possibilità di un trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio a tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Stato menopausico.

In pazienti con stato menopausico non chiaro, si devono determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento con Femara®. Il medicinale Femara® deve essere assunto solo da donne con stato endocrino post-menopausico.

Tendinite e rottura dei tendini.

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario un accurato esame delle pazienti e l'adozione di misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedi paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli esami di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del medicinale Femara® su parametri ematologici o biochimici. Sono state osservate riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico non definito, in alcuni pazienti trattati con Femara® alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti ha avuto carattere transitorio in circa metà dei pazienti colpiti. In due pazienti trattati con Femara® si è sviluppata trombocitopenia; la relazione con il farmaco in studio non è stata chiarita. L'uscita dallo studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, indipendentemente dal legame con il farmaco, è stata rara.

Altre precauzioni.

Si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Femara® con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o medicinali contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Poiché le compresse contengono lattosio, il medicinale Femara® non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile.

Il medicinale Femara® deve essere usato solo in donne con stato post-menopausico chiaramente accertato. Esistono segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con Femara®. Considerando i casi riportati di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con Femara®, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza.

Sulla base dell'esperienza nell'uomo, comprendente singoli casi di malformazioni congenite (labio palatoschisi, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che il medicinale Femara® può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il medicinale Femara® è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato/il lattante non può essere escluso.

Il medicinale Femara® è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità.

L'azione farmacologica del letrozolo è quella di ridurre la produzione di estrogeni inibendo l'aromatasi. Nelle donne premenopausali, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta a un aumento corrispondente dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH, a sua volta, stimola la crescita dei follicoli, il che può indurre ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto del medicinale Femara® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con il medicinale sono stati osservati affaticamento generale e vertigini, e in singoli casi sonnolenza, si raccomanda cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari complessi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti di età avanzata. La dose raccomandata di Femara® è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Femara® deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, il trattamento con Femara® deve essere proseguito finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nella terapia adiuvante, si dovrebbe inoltre prendere in considerazione la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nella terapia neoadiuvante, il trattamento con Femara® deve proseguire per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento non è adeguata, il trattamento con Femara® deve essere interrotto e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Nei pazienti di età avanzata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini. Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini. La sicurezza e l'efficacia di Femara® nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e non consentono di formulare raccomandazioni relative alla posologia.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione della funzionalità epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione.

Femara® deve essere assunto per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influisce sul grado di assorbimento del medicinale.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se la paziente si ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e la successiva dose deve essere assunta secondo il consueto programma. Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori a quelle raccomandate di 2,5 mg si è osservata un'esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini, poiché l'efficacia e la sicurezza d'uso in questa categoria di pazienti non sono state studiate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi isolati di sovradosaggio con Femara®.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Panoramica generale del profilo di sicurezza.

La frequenza delle reazioni avverse al medicinale Femara® è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante studi clinici.

Femara® è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del cancro alla mammella avanzato, sia come terapia adiuvante nel cancro alla mammella in stadi precoci e come terapia adiuvante estesa nel cancro alla mammella in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Reazioni avverse sono state osservate in circa 1/3 delle pazienti trattate con Femara® nei setting metastatico e neoadiuvante, in circa il 75% dei pazienti nel setting adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia Femara® che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e in quasi l'80% dei pazienti nel setting della terapia adiuvante estesa (Femara® e placebo, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi). In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici comprendevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, sudorazione eccessiva e affaticamento. Tra gli effetti indesiderati aggiuntivi importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con Femara® vi sono manifestazioni a carico dell'apparato muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e manifestazioni a carico del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari ed embolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse sono riportate nella tabella 1.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la frequenza di comparsa, partendo dai più comuni. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) Solo nel trattamento delle metastasi.

Alcune reazioni avverse sono state riportate con frequenze significativamente diverse nelle condizioni di trattamento adiuvante.

Tabella 2

Terapia adiuvante con il medicinale Femara® confrontata con la monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza statisticamente diversa

Nota. Il periodo di trattamento include 30 giorni dopo l'ultima dose. Qualsiasi momento include il periodo di osservazione successivo alla conclusione o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza si basa sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 3

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Femara®: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo con terapia monocomponente con Femara®

** Significativamente superiore rispetto al gruppo con terapia monocomponente con Femara®

Nota: Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all'interruzione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reazioni indesiderate a carico del cuore.

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per Femara® e tamoxifene rispettivamente (con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per Femara® (mediana della durata del trattamento 5 anni) e placebo (mediana della durata dell'assunzione 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell'angina pectoris (1,4 % contro 1,0 %); infarto miocardico (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza degli eventi contrassegnati con * differiva statisticamente in modo significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni indesiderate a carico dell'apparato muscolo-scheletrico.

I dati sulla sicurezza relativi all'apparato muscolo-scheletrico ottenuti nel contesto del trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Femara® (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per Femara® rispetto ai 3 anni del placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema di farmacovigilanza.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Farma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Provinciale Sciarra 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia.