Фемара

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЕМАРА® (FEMARA®)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк; диоксид титана (E 171); оксид железа желтый (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями; с одной стороны — маркировка «FV», с другой — «CG».

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстронсульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и эстронсульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов сохранялось на протяжении всего лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечалось. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приеме Фемары® натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания рассматриваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL_m) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других не идентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Видимый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают то значение равновесной концентрации, которое можно было бы ожидать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С_min). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Фемара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственной), у которых после рецидива или прогрессирования заболевания имела место предшествующая терапия антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Репродуктивный возраст пациентки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Фемара® в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови.

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата Фемара® (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара®, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Фемару® применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Фемара® и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил каких-либо доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные о применении препарата Фемара® для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы от лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии гиперхолестеринемия была зарегистрирована у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) гиперхолестеринемия 3–4 степени наблюдалась у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВНН общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВНН), в 151/1843 (8,2 %) случаев в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола приблизительно в два раза длиннее, чем у здоровых лиц. Таким больным требуется более тщательное наблюдение.

Влияние на кости

Поскольку Фемара® является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии Фемарой® у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе, а также у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом Фемара® необходимо определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Препарат Фемара® следует применять только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Фемара® на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, получавших препарат Фемара® в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, у которых оно отмечалось. У двух пациентов, получавших Фемару®, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациентов из исследования из-за изменений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения препарата Фемара® и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Фемара® не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или лактации

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Фемара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали препарат Фемара®. В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Фемара®, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность

На основании опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (заячья губа, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Фемара® может вызывать врожденные пороки развития при его применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Фемара® противопоказан к применению в период беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя.

Препарат Фемара® противопоказан к применению во время лактации.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата Фемара® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара® должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. У пациентов с метастазами терапию препаратом Фемара® следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен на 3 года).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом Фемара® следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, терапию препаратом Фемара® следует прекратить и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применяют для лечения детей. Безопасность и эффективность применения препарата Фемара® у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлым нарушением функции печени ограничены. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения.

Препарат Фемара® следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принимать следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препарата Фемара®.

Специфического лечения передозировки не существует; терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности.

Частоту нежелательных реакций для препарата Фемара® определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Фемара® в целом хорошо переносилась во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространённого рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Побочные реакции наблюдались почти у 1/3 пациенток, получавших Фемара® при метастатических и неоадъювантных состояниях, приблизительно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы получали и Фемара®, и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (Фемара® и плацебо, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев). В целом побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчётах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Фемара®, относятся такие состояния со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, а также состояния со стороны сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальные кровотечения). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко – (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1

(1) Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Фемара® по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно отличалась

Примечание. Период лечения включает 30 дней после последней дозы. «В любой момент времени» включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Различия основаны на отношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная терапия в сравнении с монотерапией препаратом Фемара®: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

* Существенно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара®

** Существенно больше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара®

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца.

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих нежелательных явлениях в отношении препарата Фемара® и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих нежелательных явлениях для препарата Фемара® (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные по безопасности в отношении опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения препаратом Фемара® (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Фемара® по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска при применении препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через систему фармаконадзора.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Провинчьяле Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия.