Femara®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FEMARA® (FEMARA®)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta contiene 2,5 mg de letrozol;

Sustancias auxiliares: dióxido de silicio coloidal anhidro; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; estearato de magnesio; almidón de maíz; almidón glicolato sódico (tipo A); hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol 8000; talco; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo oscuro, con bordes biselados; en un lado presenta la inscripción «FV», en el otro lado «CG».

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación de su efecto estimulante mediado es un requisito previo para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, se puede lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450, subunidad de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce los niveles séricos de estrona y estradiol (en comparación con los niveles basales) en un 75–78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre las 48 y 78 horas.

En mujeres con cáncer de mama metastásico posmenopáusico, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75–95 % respecto a los niveles basales. Con dosis de 0,5 mg o superiores, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, no se han detectado cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH, ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg y 5 mg no mostró ninguna reducción significativa en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no hay necesidad de administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son sus precursores. En pacientes tratadas con letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante (LH) ni de la hormona foliculoestimulante (FSH), ni alteraciones en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante del tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora cuando se administra Femara® en ayunas y de 2 horas cuando se toma con alimentos; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos), sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que el letrozol puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Disposición. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 % (principalmente a la albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % del nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin cambios. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol se somete en gran medida a metabolismo, formando un metabolito carbinol no farmacológicamente activo, que constituye la vía principal de eliminación. La depuración metabólica del letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, valor inferior al flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que los isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de convertir el letrozol en su metabolito. La formación de pequeñas cantidades de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan solo un papel insignificante en la eliminación total del letrozol. Durante las 2 semanas posteriores a la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C a voluntarios sanos posmenopáusicos, se detectó el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad en orina y el 3,8 ± 0,9 % en heces. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante el período hasta las 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondió a conjugados glucurónidos del metabolito carbinol, casi el 9 % a otros dos metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

El periodo de semivida aparente final en plasma es de aproximadamente 2–4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5–2 veces superior al valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Sin embargo, como la concentración en estado de equilibrio del letrozol se mantiene durante un largo período de tratamiento, se puede concluir que no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un aumento leve pero más que proporcional del parámetro AUC. Tras la administración diaria de dosis de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día podría ser la dosis límite a partir de la cual la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más marcada. Esta no proporcionalidad probablemente sea el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (depuración de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol no se modificó tras una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre el letrozol mediante un análisis de covarianza basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). La depuración de creatinina calculada (rango en el estudio AR/BC2: 19–187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10–180 ml/min) no mostró una asociación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Más aún, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre la depuración de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (depuración de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (depuración de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con sujetos con diferentes grados de función hepática, se determinó que en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango observado en pacientes sin alteración hepática. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y alteración grave de la función (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en la AUC y del 187 % en la t_½, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, se espera que las pacientes con cáncer de mama y alteración hepática grave presenten niveles más altos de letrozol que aquellas sin disfunción hepática grave. Por ello, el medicamento Femara® debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática grave, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual. Dado que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 mg a 10 mg/día no se observó aumento de la toxicidad, no está justificado reducir la dosis, aunque estos pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. Además, no se observó ningún efecto de la alteración renal (valores calculados de depuración de creatinina entre 20–50 ml/min) ni de la alteración hepática sobre la concentración plasmática de letrozol en 359 pacientes con formas metastásicas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han completado un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en postmenopausia.
• Tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres en postmenopausia (natural o inducida) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que hayan recibido previamente tratamiento con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, en quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada la cirugía inmediata.

La eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo no ha sido demostrada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y período de lactancia.
• Edad reproductiva de la paciente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol es parcialmente mediado por las enzimas CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a estas enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento Femara® en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos, excepto con tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contengan estrógenos podrían anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de letrozol.

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4, por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) podría aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones séricas de letrozol.

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, reducir su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum (hierba de San Juan)) podría disminuir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante del medicamento Femara® (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida en estudios de tratamiento de segunda línea del cáncer de mama indica que el efecto terapéutico del tratamiento con Femara®, así como la frecuencia de reacciones adversas, no aumentaron cuando Femara® se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción es desconocido.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas séricas pueden verse alteradas por el letrozol.

In vitro, el letrozol inhibe los isoenzimas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19, aunque la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar letrozol junto con medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de CYP2C19 y que tengan un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como tratamiento concomitante en la población diana de letrozol) mostraron que la administración conjunta del medicamento Femara® con estos medicamentos no provoca interacciones clínicamente significativas.

La revisión de la base de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de aplicación.

Función renal alterada

No existen datos sobre el uso del medicamento Femara® para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio terapéutico esperado.

Colesterol

Se debe considerar la realización de un monitoreo del colesterol en suero. Durante un estudio de tratamiento adyuvante, se informó de hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de los que recibieron tamoxifeno. Según los criterios de gravedad de reacciones adversas (CTCAE), se notificó hipercolesterolemia de grados 3-4 en el 0,4 % de los pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, en el tratamiento adyuvante, el aumento ≥ 1,5 × LMR del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron monoterapia y que tenían niveles basales normales de colesterol total en suero (es decir, ≤ 1,5 × LMR), en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El uso de medicamentos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 16 % de los que recibieron tamoxifeno.

Función hepática alterada

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y el período de semivida del letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que Femara® es un medicamento potente que reduce los niveles de estrógenos, durante la terapia adyuvante y la terapia adyuvante ampliada con Femara®, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas, así como en aquellas con riesgo aumentado de desarrollar osteoporosis. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema terapéutico secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), dependiendo del perfil de seguridad de la paciente.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no confirmado, se debe determinar previamente al inicio del tratamiento con Femara® los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol. Solo deben tomar Femara® mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura tendinosa

Pueden ocurrir (raramente) tendinitis y rotura tendinosa. Es necesario un examen cuidadoso de las pacientes y tomar medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

No se observó un efecto dependiente de la dosis de Femara® sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observaron disminuciones moderadas en el recuento de linfocitos de significado clínico incierto en algunos pacientes que recibieron Femara® a la dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el recuento de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. En dos pacientes que recibieron Femara® se desarrolló trombocitopenia; la relación con el medicamento en estudio no se estableció. La retirada de pacientes del estudio debido a cambios en los parámetros de laboratorio, fueran o no relacionados con el medicamento, fue rara.

Otras precauciones

Se debe evitar la administración concomitante de Femara® con tamoxifeno, otros antiestrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico del letrozol.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, Femara® no se recomienda en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres perimenopáusicas o mujeres en edad fértil

Femara® debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos o anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron Femara®. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con Femara®, a pesar de un estado postmenopáusico claramente definido al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo

Basado en la experiencia humana, que incluye casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, genitales externos de tipo intermedio), se sabe que Femara® puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Femara® está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante.

Femara® está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

El mecanismo farmacológico del letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos provoca un aumento correspondiente en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). El aumento del nivel de FSH, a su vez, estimula el crecimiento folicular, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El efecto de Femara® sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es insignificante. Dado que durante el tratamiento con este medicamento se han observado debilidad generalizada y mareo, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de FEMARA® es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado, el tratamiento con FEMARA® debe continuar durante 5 años o hasta la reaparición de la enfermedad. En pacientes con metástasis, la terapia con FEMARA® debe continuar hasta que se evidencien signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento neoadyuvante, la terapia con FEMARA® debe continuar durante 4–8 meses con el fin de lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, se debe interrumpir la terapia con FEMARA® y programar una intervención quirúrgica planificada y/o discutir con la paciente otras opciones de tratamiento.

En pacientes de edad avanz policía, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Niños. El medicamento no se utiliza para el tratamiento de niños. La seguridad y eficacia de FEMARA® en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal. En pacientes con afectación hepática de leve a moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min o con alteración grave de la función hepática son insuficientes. Los pacientes con alteración grave de la función hepática (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración.

FEMARA® debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan el grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2–3 horas antes), se debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis según el horario establecido. No se debe tomar una dosis doble, ya que al administrar una dosis diaria superior a la recomendada de 2,5 mg se observó una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

El medicamento no se utiliza en niños, ya que la eficacia y seguridad del medicamento en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con FEMARA®.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Perfil general de seguridad.

La frecuencia de reacciones adversas para el medicamento Femara® se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

Femara® fue generalmente bien tolerado en todos los estudios, tanto como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante ampliada en cáncer de mama en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con Femara® en estados metastásicos y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de los pacientes en tratamiento adyuvante (ambos grupos recibieron tanto Femara® como tamoxifeno, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) y casi en el 80 % de los pacientes durante la terapia adyuvante ampliada (Femara® y placebo, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) se observaron reacciones adversas. En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los informes de estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes adicionales que pueden desarrollarse durante el tratamiento con Femara® se incluyen trastornos del aparato osteoarticular, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y alteraciones cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales de la deficiencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o hemorragia vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia para estas reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

Los efectos adversos se indican según la frecuencia de aparición, indicándose primero los más comunes. Para evaluar la frecuencia de aparición de diferentes reacciones adversas se utilizaron las siguientes gradaciones: muy frecuentes – (≥ 1/10), frecuentes – (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes – (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras – (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

(1) Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

Algunas reacciones adversas se notificaron con una frecuencia considerablemente diferente en condiciones de tratamiento adyuvante.

Tabla 2

Terapia adyuvante con Femara® en comparación con monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente

Nota. El período de tratamiento incluye 30 días después de la última dosis. En cualquier momento incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento investigacional.

La diferencia se basa en la relación de riesgos y en intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con Femara®: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con Femara®

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con Femara®

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones adversas cardiovasculares.

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se notificaron los siguientes eventos adversos para Femara® y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se notificaron los siguientes eventos adversos para Femara® (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del aparato locomotor.

Los datos de seguridad sobre el aparato locomotor obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con Femara® (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Femara® frente a 3 años para el placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema de farmacovigilancia.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Sujeto a receta médica.

Fabricante.

Novartis Farma S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de sus actividades.

Vía Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (Nápoles), Italia.