Femara®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LECZNICZEGO ŚRODKU FEMARA® (FEMARA®)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; stearyna magnezowa; skrobia kukurydziana; skrobioglikolan sodu (typ A); hydroksypropylometyloceluloza; glikol polietylenowy 8000; talk; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki ciemnożółte, okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z ściętymi krawędziami; po jednej stronie – oznaczenie „FV”, po drugiej – „CG”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02BG04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, usunięcie ich pośrednio stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) oraz estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznego hamowania enzymu aromatazy można osiągnąć hamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy jednorazowa dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75–78 % i o 78 %. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie menopauzy, codzienna aplikacja letrozolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża stężenia estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w stosunku do poziomu wyjściowego. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu okazały się poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to na to, że przy użyciu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy, którym leczono letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, ACTH, jak również aktywności reniny. Przeprowadzenie testu stymulacji ACTH po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawce dobowej 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg i 5 mg nie wykazało żadnego zauważalnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian poziomu androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek, które otrzymywały letrozol, nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtekotropowego i folikulotropowego w osoczu krwi, jak również nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie poziomów tyreotropiny, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość dostępności biologicznej wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po przyjęciu Femary® na czczo i 2 godziny – po przyjęciu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po przyjęciu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po przyjęciu z posiłkiem), jednak stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas”) nie zmienia się. Nieistotne zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest nieznaczny. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi z tworzeniem się farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główną drogą eliminacji. Metaboliczny klirens letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Tworzenie się niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie nieznaczącą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczu wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Przynajmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w okresie do 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na udział koniugatów glukuronidowych metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony letrozol.

Pozorna końcowa faza półokresu eliminacji z osocza krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są o 1,5–2 razy wyższe niż wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń, opartych na wartościach zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu jest utrzymywane podczas leczenia przez dłuższy czas, można stwierdzić, że akumulacja letrozolu nie występuje.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po dawkach dobowych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie wskaźnika AUC. Przy stosowaniu dawek dobowych 2,5 i 5 mg wartość AUC zwiększyła się odpowiednio około 3,8 i 12 razy, zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, powyżej której niewspółmierność staje się widoczna, podczas gdy przy stosowaniu dawki 5 mg/dobę niewspółmierność staje się bardziej wyraźna. Niewspółmierność dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolicznego wydalania. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów. W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w 24 godziny wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po jednorazowej dawce 2,5 mg. Ponadto, w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol; analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał statystycznie istotnej korelacji ze stężeniami minimalnymi letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia raka piersi w przebiegu przerzutów drugiej linii wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym wśród osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnie wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaobserwowano odpowiednio zwiększenie AUC o 95 % i t½ o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Femara® należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej poszczególnej pacjentki. W związku z tym, że u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dobowe od 5 mg do 10 mg/dzień, nie zaobserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, korekta dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadniona, choć pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją. Ponadto, nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z zaawansowanymi postaciami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnim statusie hormonalnym u kobiet w okresie postmenopauzalnym.
• Rozszerzone leczenie adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym, u których standardowe leczenie adiuwantowe tamoksyfenem trwało 5 lat.
• Leczenie pierwszoliniowe zaawansowanego raka piersi z zależnością hormonalną u kobiet w okresie postmenopauzalnym.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym (naturalnym lub wywołanym sztucznie), u których wystąpił nawrót lub postęp choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Leczenie neoadiuwantowe u kobiet w okresie postmenopauzalnym z rakiem piersi z dodatnim statusie hormonalnym i negatywnym HER-2, u których chemioterapia nie jest odpowiednia i nie wskazano natychmiastowego leczenia chirurgicznego.

Skuteczność leku u pacjentek z rakiem piersi o negatywnym statusie hormonalnym nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Wiek rozrodczy pacjentki.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na systemowe wydalanie letrozolu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu we wstanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku Femara® w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi oprócz tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą niwelować działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki mogące zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi.

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te enzymy (silne inhibitory CYP3A4, np. ketaconazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6, np. metoksalen) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki mogące obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi.

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i napar z zioła św. Jana) może obniżać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nieznane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie leku Femara® (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg jednorazowo dziennie) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane na podstawie badań terapii drugoliniowej raka piersi wskazuje, że skuteczność terapeutyczna leczenia lekiem Femara®, jak i częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększyły się, gdy Femarę® stosowano bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie pod wpływem letrozolu.

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wydalanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Nieznany jest substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6.

Badania kliniczne interakcji z cyklotydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący w grupie docelowej letrozolu) wykazały, że jednoczesne stosowanie leku Femara® z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Właściwości użytkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma danych dotyczących stosowania leku Femara® u pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol.

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu w surowicy. W trakcie badania z zastosowaniem leczenia adiuwantowego o hipercholesterolemii donoszono u 52,3% pacjentów stosujących letrozol oraz u 28,6% pacjentów stosujących tamoksyfen. Według kryteriów oceny nasilenia działań niepożądanych (CTC) o hipercholesterolemię stopnia 3–4 donoszono u 0,4% pacjentów w grupie letrozolu oraz u 0,1% pacjentów w grupie tamoksyfenu. Ponadto w terapii adiuwantowej wzrost ≥ 1,5 × WSN cholesterolu ogólnego (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów stosujących monoterapię i mających początkowy poziom cholesterolu ogólnego w surowicy w normie (tj. <= 1,5 × WSN), u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfenu. Leki hipolipidemiczne były konieczne u 25% pacjentów stosujących letrozol oraz u 16% pacjentów stosujących tamoksyfen.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa i czas półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u zdrowych osób. Pacjenci tacy wymagają bardziej dokładnej obserwacji.

Wpływ na kości.

Ponieważ Femara® jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, w trakcie terapii adiuwantowej i rozszerzonej terapii adiuwantowej u kobiet z osteoporozą i/lub złamaniami w wywiadzie oraz u tych, które mają podwyższone ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu leczeniem letrozolem. W warunkach terapii adiuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata) w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Status menopauzalny.

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Femara® określić poziomy hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Lek Femara® powinny przyjmować wyłącznie kobiety z postmenopauzalnym statusem endokrynologicznym.

Zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgien.

Możliwe (rzadko) zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgien. Wymagana jest dokładna diagnostyka pacjentek oraz podjęcie odpowiednich działań (np. unieruchomienie) w odniesieniu do uszkodzonego ścięgna (patrz rozdz. „Działania niepożądane”).

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych.

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu leku Femara® na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. Umiarkowane zmniejszenia liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym obserwowano u niektórych pacjentów stosujących lek Femara® w dawce 2,5 mg. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentów, u których wystąpiło. U dwóch pacjentów stosujących Femarę® rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem nie został ustalony. Wycofanie pacjentów z badania z powodu zmian wyników badań laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, było rzadkie.

Inne ostrzeżenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Femara® i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ substancje te mogą niwelować działanie farmakologiczne letrozolu.

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, lek Femara® nie jest zalecany pacjentkom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym.

Lek Femara® należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie potwierdzonym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia po marketingu o spontanicznych poronieniach lub wadach wrodzonych u noworodków, których matki przyjmowały lek Femara®. Ze względu na doniesienia o przywróceniu funkcji jajników u kobiet podczas leczenia lekiem Femara®, pomimo wyraźnego statusu postmenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji.

Ciąża.

Na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośrednie), wiadomo, że lek Femara® może powodować wady wrodzone, jeśli zostanie zastosowany w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Lek Femara® jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyka dla noworodka/młodzieńca nie można wykluczyć.

Lek Femara® jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Plodność.

Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomów gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH z kolei stymuluje wzrost pęcherzyków, co może wywołać owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Wpływ leku Femara® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia lekiem u pacjentów obserwowano ogólne osłabienie i zawroty głowy, a także w pojedynczych przypadkach senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym osoby starsze. Zalecana dawka Femary® wynosi 2,5 mg 1 raz dziennie. W leczeniu adjuwantowym i rozszerzonym leczeniu adjuwantowym leczenie Femarą® powinno trwać przez 5 lat lub do czasu nawrotu choroby. U pacjentek z przerzutami leczenie Femarą® należy kontynuować do momentu stwierdzenia wyraźnych oznak postępowania choroby. W warunkach leczenia adjuwantowego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu leczenia sekwencyjnego (lewostrozu przez 2 lata, po czym przejście na przyjmowanie tamoksyfenu przez kolejne 3 lata).

W warunkach leczenia neoadjuwantowego leczenie Femarą® należy kontynuować przez 4–8 miesięcy, aby osiągnąć optymalne zmniejszenie guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię Femarą® i zaplanować zabieg chirurgiczny i/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku starszym korekty dawki leku nie wymaga się.

Dzieci. Leku nie stosuje się w leczeniu dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Femary® u dzieci nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) korekta dawki leku nie jest wymagana. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek z klirensiem kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania.

Lek Femara® należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się przyjęcie pominiętej dawki natychmiast, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jednak jeśli pacjentka przypomni sobie o tym tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawce dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg obserwowano ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie pacjentów nie były badane w badaniach klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania leku Femara®.

Nie zna się specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania; leczenie powinno być objawowe i wspierające.

Niepożądane działania.

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa.

Częstość niepożądanych reakcji dla leku Femara® ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Femara® był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi na wczesnym etapie oraz jako przedłużona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem. Poboczne reakcje obserwowano u niemal 1/3 pacjentek leczonych lekiem Femara® w stanach przerzutowych i neoadiuwantnych, u około 75 % pacjentów przy leczeniu adiuwantowym (obie grupy przyjmowały zarówno Femara®, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz u niemal 80 % pacjentów podczas przedłużonej terapii adiuwantowej (Femara® i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy). Ogólnie obserwowane działania niepożądane miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano takie niepożądane reakcje jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artrologia, nudności, nasilone pocenie się oraz zmęczenie. Do ważnych dodatkowych niepożądanych reakcji, które mogą się rozwijać podczas leczenia lekiem Femara®, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zjawiska tromboemboliczne). Wiele działań niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, alopecia lub krwawienie z pochwy). Większość niepożądanych reakcji pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstości tych niepożądanych reakcji opisano w tabeli 1.

Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstości występowania różnych niepożądanych reakcji stosowano następujące kategorie: bardzo często – (≥ 1/10), często – (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko – (≥ 1/1 000 – < 1/100), niezbyt często – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), bardzo rzadko – (< 1/10 000); częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) Tylko w leczeniu przerzutów.

Niektóre niepożądane reakcje zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia adiuwantowego.

Tabela 2

Terapia adiuwantowa lekiem Femara® w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: niepożądane zdarzenia o istotnie różnej częstości występowania

Uwaga. Okres leczenia obejmuje 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnym czasie” obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu leczenia badawczego.

Różnice oparte na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią lekiem Femara®: niepożądane zdarzenia o istotnie różniącej się częstości występowania

* Statystycznie istotnie mniej niż w grupie monoterapii lekiem Femara®

** Statystycznie istotnie więcej niż w grupie monoterapii lekiem Femara®

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zaburzenia ze strony serca.

W warunkach leczenia uzupełniającego, poza danymi przedstawionymi w tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane dotyczące leku Femara® i tamoksyfenu odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % vs. 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % vs. 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % vs. 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego/ przejściowy atak niedokrwienny (2,1 % vs. 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego zgłaszano następujące działania niepożądane dla leku Femara® (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % vs. 0,6 %); nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4 % vs. 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % vs. 0,7 %); zdarzenie zakrzepowo-zatorowe* (0,9 % vs. 0,3 %); udar mózgu/ przejściowy atak niedokrwienny* (1,5 % vs. 0,8 %).

Częstość zjawisk oznaczonych * różniła się istotnie statystycznie w obu grupach leczenia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia uzupełniającego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego złamania kości lub osteoporoza występowały u istotnie większej liczby pacjentek w grupie leczonej lekiem Femara® (złamania kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %), niż u pacjentek w grupie placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla leku Femara® w porównaniu z 3 latami dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez system farmakonadzoru.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma S.p.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Via Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Włochy.