Letrozolo - Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Letrozolo - Vista (Letrozolo - Vista)

Composizione:

Principio attivo: letrozolo;

1 compressa contiene 2,5 mg di letrozolo;

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di mais; sodio carbossimetilamido (tipo A); cellulosa microcristallina; magnesio stearato; rivestimento Opadry II 85F32410 giallo: alcool polivinilico; macrogol 3350; talco; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo, con superficie omogenea e bordi integri.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo. Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Letrozolo - Vista è un inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); un agente antitumorale.

Quando la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante mediato rappresenta una condizione preliminare per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso l'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere una soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità dell'enzima, ovvero l'eme del citocromo P450, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una singola dose di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce i livelli di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto ai livelli iniziali) del 75-78% e dell'80%, rispettivamente. La riduzione massima viene raggiunta entro 48-78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi comprese tra 0,1 mg e 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai livelli iniziali. Con dosi di letrozolo pari o superiori a 0,5 mg, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo in dosi giornaliere comprese tra 0,1 e 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei livelli plasmatici di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né nell'attività del renina. La stimolazione con ACTH effettuata dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola dose di letrozolo di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni nei livelli plasmatici degli androgeni (androstenedione e testosterone). In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo in dosi giornaliere comprese tra 0,1 mg e 5 mg, non sono state osservate variazioni nei livelli plasmatici di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo degli androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni nei livelli plasmatici dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo (TSH), T4 e T3.

Farmacocinetica

Assorbimento. Letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo trascurabile la velocità di assorbimento (il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel sangue (tmax) è di 1 ora in condizioni di digiuno e di 2 ore in presenza di cibo; la concentrazione massima media nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l in digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con cibo). Tuttavia, il grado di assorbimento di letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni nella velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame di letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente con l'albumina, circa il 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è circa l'80% di quella presente nel plasma. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti di letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario raggiunge circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Letrozolo subisce in larga misura un metabolismo che porta alla formazione di un metabolita carbinoilico farmacologicamente inattivo, che rappresenta la via principale di eliminazione. La clearance metabolica di letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). È stato dimostrato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire letrozolo nei suoi metaboliti in vitro, ma il loro ruolo specifico nella clearance di letrozolo in vivo non è stato definito con precisione. Studi di interazione farmacologica hanno mostrato che la somministrazione contemporanea di Letrozolo - Vista e cimetidina, un inibitore solo dell'isoenzima 3A4, non ha causato inibizione della clearance di letrozolo, suggerendo un ruolo importante dell'isoenzima 2A6 nella clearance complessiva in vivo. In questo studio è stata osservata una lieve riduzione dell'AUC e un aumento della Cmax.

La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'escrezione del farmaco invariato nelle urine e nelle feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, è stata rilevata l'88,2 ± 7,6% della radioattività nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività urinaria rilevata entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose somministrata) era costituita da coniugati glucuronici del metabolita carbinoilico, circa il 9% da due altri metaboliti non identificati e il 6% da letrozolo invariato.

Il periodo di emivita apparente terminale nel plasma è di circa 2-4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg, la concentrazione di equilibrio di letrozolo viene raggiunta entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose. Tuttavia, il valore della concentrazione di equilibrio risulta 1,5-2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di letrozolo ha un carattere leggermente non lineare con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg. Poiché la concentrazione di equilibrio di letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica un accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica di letrozolo è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento dell'AUC superiore alla proporzione della dose. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, l'AUC è aumentata di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte rispettivamente, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. Questa non proporzionalità è probabilmente dovuta al saturarsi dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1-5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti. Negli studi condotti su volontari con diversi gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di letrozolo e l'escrezione urinaria dei coniugati glucuronici del suo metabolita carbinoilico non variavano dopo una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello studio sopra citato è stato valutato l'effetto del danno renale su letrozolo; un'analisi della covarianza è stata effettuata sulla base dei dati di due studi fondamentali (studio AR/BC2 e AR/BC3). La clearance della creatinina calcolata (intervallo nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha mostrato alcuna correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi plasmatici di letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di letrozolo sulla clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su volontari con diversi gradi di funzionalità epatica, si è osservato che in soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) era del 37% superiore rispetto a soggetti sani, ma rimaneva entro l'intervallo osservato in soggetti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t½ del 187% rispetto ai valori nei volontari sani. Tuttavia, poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere da 5 mg a 10 mg/giorno non si è osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione della dose, anche se tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina calcolata compresa tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione plasmatica di letrozolo in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario. La farmacocinetica di letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante per il carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa per il carcinoma mammario invasivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea per il carcinoma mammario avanzato dipendente dagli ormoni nelle donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa (naturale o indotta artificialmente) che hanno avuto una recidiva o un progresso della malattia dopo un trattamento precedente con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2-negativo, per le quali la chemioterapia non è indicata e non è richiesto un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino premenopausale.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.
• Età fertile della paziente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite il coinvolgimento dei CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono influire sull'eliminazione sistemica del letrozolo. Il metabolismo del letrozolo sembra avere un'affinità bassa per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche di letrozolo osservate in condizioni cliniche tipiche allo stato stazionario.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale Letrozolo - Vista in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È pertanto consigliabile evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo.

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e, di conseguenza, aumentarne le concentrazioni plasmatiche. L'uso concomitante di farmaci che fortemente inibiscono questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4, tra cui ma non limitati a: chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6, ad esempio metoxalene) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo.

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e, di conseguenza, ridurre la concentrazione plasmatica di letrozolo. L'uso concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di Letrozolo - Vista (2,5 mg) e tamoxifene 20 mg una volta al giorno ha portato a una riduzione media del 38% del livello di letrozolo nel plasma. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario indica che l'effetto terapeutico del trattamento con Letrozolo - Vista, così come la frequenza di reazioni avverse, non aumentano quando Letrozolo - Vista viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche nel siero possono essere alterate dall'effetto del letrozolo.

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di letrozolo con farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Gli studi di interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, comunemente usato come trattamento concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l'uso concomitante del medicinale Letrozolo - Vista con questi farmaci non provoca interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati clinici di questi studi non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Letrozolo - Vista in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Colesterolo

Si deve considerare l'opportunità di effettuare un monitoraggio del livello di colesterolo nel siero. Durante uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% di quelli trattati con tamoxifene (secondo i criteri di valutazione della gravità delle reazioni avverse - CTC). Sono stati riportati casi di ipercolesterolemia di grado 3-4 rispettivamente nello 0,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% nel gruppo tamoxifene. Inoltre, durante la terapia adiuvante, un aumento ≥ 1,5 × LSN del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato nei pazienti sottoposti a monoterapia e con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro i limiti normali (cioè ≤ 1,5 × LSN), in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo contro 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 16% di quelli trattati con tamoxifene.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelli di un soggetto sano. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa

Poiché Letrozolo - Vista è un potente inibitore della produzione di estrogeni, durante la terapia adiuvante ed estesa adiuvante con Letrozolo - Vista, è necessario valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante e dopo il completamento della terapia con letrozolo, nelle donne con osteoporosi e/o fratture anamnestiche o con aumentato rischio di sviluppare osteoporosi. Nell'ambito della terapia adiuvante, si deve inoltre considerare la possibilità di una sequenza terapeutica (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio a tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Tendinite e rottura dei tendini

Può verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario un accurato esame clinico delle pazienti e l'applicazione di misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato, se necessario (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Stato menopausico

Nelle pazienti con stato menopausico non definito, prima dell'inizio del trattamento con Letrozolo - Vista è necessario determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo. Letrozolo - Vista deve essere assunto solo da donne con stato endocrino post-menopausale.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente di Letrozolo - Vista su parametri ematologici o biochimici. In alcuni pazienti trattati con Letrozolo - Vista alla dose di 2,5 mg sono state osservate riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico non chiaro. Tale riduzione del numero di linfociti ha avuto carattere transitorio in circa metà dei pazienti colpiti. In due pazienti trattati con Letrozolo - Vista si è sviluppata trombocitopenia; la relazione con il farmaco in studio non è stata chiarita. L'interruzione dello studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno al farmaco, è stata rara.

Altre precauzioni

Si deve evitare l'uso contemporaneo di Letrozolo - Vista con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo - Vista non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Letrozolo - Vista deve essere utilizzato solo in donne con stato post-menopausale chiaramente definito. Esistono segnalazioni post-commercializzazione di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo. Durante il trattamento con letrozolo, nonostante uno stato post-menopausale chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico deve discutere con la paziente, se necessario, le opportune misure contraccettive.

Gravidanza

Sono notati casi isolati di malformazioni congenite (fusione delle labbra, organi sessuali di tipo intermedio).

Letrozolo - Vista può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. L'uso del medicinale Letrozolo - Vista durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti durante l’allattamento. L'uso del medicinale Letrozolo - Vista durante l’allattamento è controindicato.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo è legata all'inibizione della sintesi degli estrogeni tramite inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in età premenopausale, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina una risposta retroattiva con aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). A sua volta, l'aumento dei livelli di FSH stimola la crescita dei follicoli e può indurre ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Letrozolo - Vista ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché durante l'uso di letrozolo sono stati osservati affaticamento e capogiri, e raramente sonnolenza, si raccomanda prudenza durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, inclusi pazienti di età avanzata. La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno.

Nel contesto di terapia adiuvante e adiuvante estesa, il trattamento con letrozolo deve proseguire per 5 anni o fino alla ricaduta tumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Nei pazienti con carcinoma mammario metastatico o in stadio avanzato, il trattamento con letrozolo deve proseguire fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Nel contesto della terapia adiuvante, si deve prendere in considerazione anche una sequenza terapeutica (letrozolo per 2 anni, seguito da tamoxifene per 3 anni).

Nel contesto della terapia neoadiuvante, il trattamento con letrozolo deve proseguire da 4 a 8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta al trattamento non è sufficiente, il trattamento con letrozolo deve essere interrotto e deve essere pianificato un intervento chirurgico e/o altre opzioni terapeutiche, da discutere con la paziente.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale.

Non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Letrozolo - Vista nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina ≥10 ml/min. Per quanto riguarda i casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, i dati disponibili sono limitati.

Non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Letrozolo - Vista nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo Child-Pugh). Per quanto riguarda i casi di insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), i dati disponibili sono limitati. I pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Letrozolo - Vista deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influenza il grado di assorbimento del farmaco.

Se si dimentica di assumere una dose, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se ci si ricorda poco prima di assumere la dose successiva (2-3 ore prima), la dose dimenticata non deve essere assunta e si deve proseguire con la dose successiva secondo il programma previsto. Non si deve assumere una dose doppia, poiché con l’assunzione di una dose giornaliera superiore a quella raccomandata di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Letrozolo - Vista nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e pertanto non è possibile formulare raccomandazioni relative alla posologia.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio con il medicinale Letrozolo - Vista. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse al letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici.

Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi precoci, sia come terapia adiuvante prolungata nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Quasi in 1/3 delle pazienti trattate con letrozolo nei setting metastatici e neoadiuvanti, in circa il 75% delle pazienti nel setting adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia letrozolo che tamoxifene; la mediana della durata del trattamento era di 60 mesi) e in quasi l'80% delle pazienti nel setting di terapia adiuvante prolungata (sia letrozolo che placebo; la mediana della durata del trattamento era di 60 mesi) sono state osservate reazioni avverse. In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici erano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgie, nausea, sudorazione aumentata e affaticamento. Tra le ulteriori reazioni avverse importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con letrozolo vi sono alterazioni del sistema muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari ed eventi tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di comparsa: molto frequenti: > 10%, frequenti: da > 1% a < 10%, non frequenti: da > 0,1% a < 1%, rari: da > 0,01% a < 0,1%, molto rari: < 0,01%, non noti: la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili. Le reazioni più comuni sono elencate per prime.

Tabella 1

1 Effetti collaterali del medicinale segnalati solo nel cancro metastatico.

Di alcuni effetti collaterali è stato riferito con frequenza significativamente diversa nelle condizioni di terapia adiuvante. Nelle tabelle seguenti è riportata l'informazione sulle differenze significative di Letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene e allo schema terapeutico sequenziale Letrozolo-tamoxifene:

Tabella 2

Terapia adiuvante con Letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene:

effetti indesiderati con frequenza significativamente diversa

Nota. Durante il trattamento – comprende 30 giorni dopo l’applicazione dell’ultima dose. In qualsiasi momento – comprende il periodo di osservazione successivo alla fine o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza si basa sul rapporto di rischio e sugli intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 3

Schema di trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Letrozolo - Vista:

effetti indesiderati con frequenza significativamente diversa

* Significativamente inferiore rispetto alla monoterapia con letrozolo.

** Significativamente maggiore rispetto alla monoterapia con letrozolo.

Nota. Il periodo di riferimento comprende il periodo di trattamento o il periodo entro 30 giorni dal termine del trattamento.

Descrizione di singole reazioni avverse

Reazioni avverse a carico del cuore

Durante la terapia adiuvante sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una durata media del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede intervento chirurgico (1,0 % rispetto a 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % rispetto a 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % rispetto a 5,7 %); complicanze vascolari cerebrali/attacco ischemico transitorio (2,1 % rispetto a 1,9 %).

Durante la terapia adiuvante prolungata con letrozolo (durata media del trattamento 5 anni) e con placebo (durata media del trattamento 3 anni) sono stati osservati rispettivamente i seguenti effetti indesiderati: angina pectoris che richiede intervento chirurgico (0,8 % rispetto a 0,6 %); insorgenza o peggioramento dell'angina pectoris (1,4 % rispetto a 1,0 %); infarto del miocardio (1,0 % rispetto a 0,7 %); complicanze tromboemboliche* (0,9 % rispetto a 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % rispetto a 0,8 %).

Gli eventi indicati con * hanno mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell'apparato muscoloscheletrico

I dati sulla sicurezza relativi all'apparato muscoloscheletrico ottenuti durante il trattamento adiuvante sono riportati nella Tabella 2.

Durante la terapia adiuvante prolungata, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con letrozolo ha sviluppato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee 10,4 % e osteoporosi 12,2 %), rispetto ai pazienti del gruppo trattato con placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La durata media del trattamento con letrozolo è stata di 5 anni, con placebo di 3 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister. 3 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sīndan Farmā S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Boulevard Ion Mihalache, 11, Sector 1, 011171, Bucarest, Romania.