Letrozol - VistA

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Letrozol - VistA (Letrozole-Vista) w medycynie

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka zawiera letrozolu 2,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; sodu skrobia glikolilona (typ A); celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; powłoka Opadray II 85F32410 żółta: alkohol poliwinylowy; makrogol 3350; talk; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o barwie żółtej, okrągłe, dwuwypukłe, powleczone powłoką filmową, o jednolitej powierzchni i nieuszkodzonych krawędziach.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki podobne. Inhibitory aromatazy. Letrozol. Kod ATC L02BG04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, eliminacja ich stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznego hamowania enzymu aromatazy można osiągnąć hamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy jednorazowa dawka letrozolu w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) o 75–78 % i o 78 % odpowiednio. Maksymalne obniżenie osiąga się po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie menopauzy codzienna aplikacja letrozolu w dawce od 0,1 mg do 5 mg obniża poziomy estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu okazały się poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to na to, że przy zastosowaniu tych dawek osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy, którym leczono letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego, jak również aktywności reniny. Badanie stymulacji hormonem adrenokortykotropowym po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawce dobowej 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazało istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian poziomu androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek, które otrzymywały letrozol, nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtwalizującego i folikulotropowego w osoczu krwi, jak również nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie poziomów hormonu tyreotropowego T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość dostępności biologicznej wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu w krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu leku Letrozol - VistA na czczo i 2 godziny – po podaniu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia letrozolu w krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas”) nie zmienia się. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest nieznaczny. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główny szlak eliminacji. Klirens metaboliczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są w stanie przekształcać letrozol w jego metabolity in vitro, jednak ich oddzielna rola w klirensie letrozolu in vivo nie została dokładnie ustalona. Badania interakcji lekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie leku Letrozol - VistA i cytydyny, która jest inhibitorem tylko izoenzymu 3A4, nie powodowało hamowania klirensu letrozolu, co pozwala wyciągnąć wniosek o ważnej roli w ogólnym klirensie in vivo izoenzymu 2A6. W trakcie tego badania zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie parametru AUC i wzrost Cmax.

Tworzenie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie nieznaczną rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczu wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na koniugaty glukuronidowe metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony letrozol.

Objętość pozorna okresu półtrwania końcowego z osocza krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są 1,5–2 razy wyższe niż wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń, opartych na wartościach zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu jest utrzymywane podczas leczenia przez dłuższy czas, można wyciągnąć wniosek, że nie dochodzi do kumulacji letrozolu.

Liniowość/nieliniowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Przy stosowaniu dawek codziennych 2,5 i 5 mg wartości AUC zwiększyły się o około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy odpowiednio w porównaniu z dawką 1,0 mg/doba. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/doba może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy stosowaniu dawki 5 mg/doba nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nieliiniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu i wydalania. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów. W badaniach przeprowadzonych z udziałem ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) zaobserwowano, że farmakokinetyka letrozolu i wydalanie z moczem koniugatów glukuronidowych jego metabolitu karbinolowego nie zmieniały się po jednorazowej dawce 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol, analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia raka piersi w drugiej linii terapii przerzutów wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana. Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym z udziałem ochotników z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u osób z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) była o 37 % wyższa niż u zdrowych osób, ale pozostawała w granicach zakresu wartości obserwowanych u osób bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C według skali Childa-Pugha) zaobserwowano zwiększenie AUC o 95 % i t½ o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Ze względu na to, że u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dobowe od 5 mg do 10 mg/dzień, nie zaobserwowano zwiększenia objawów toksyczności, korekta dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadniona, mimo to pacjenci tacy powinni być poddawani starannemu nadzorowi. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z rozsianymi formami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Terapia adiuwantna wczesnego raka inwazyjnego piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym, u których stwierdzono receptory hormonów wzrostu.
• Rozszerzona terapia adiuwantna wczesnego raka inwazyjnego piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym, u których wcześniej przeprowadzono standardową pięcioletnią terapię adiuwantną tamoksyfenem.
• Terapia pierwszego rzutu zaawansowanego raka hormono-zależnego piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których wystąpił nawrót lub progresja choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenową.
• Terapia neoadiuwantna u kobiet w okresie postmenopauzalnym z rakiem piersi pozytywnym pod względem receptorów hormonów wzrostu i negatywnym pod względem HER-2, u których nie wskazano chemioterapii i nie jest wskazane natychmiastowe leczenie chirurgiczne.

Skuteczność leku Letrozol - VistA u pacjentek z rakiem piersi negatywnym pod względem receptorów hormonów wzrostu nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Stan endokrynologiczny przedmenopauzalny.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.
• Wiek rozrodczy pacjentki.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na klirens systemowy letrozolu. Wydaje się jednak, że powinowactwo metabolizmu letrozolu do CYP3A4 jest niskie, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150 razy wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu we wstanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku Letrozol - VistA w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu znacząco obniża stężenia letrozolu we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki, które mogą zwiększać stężenia letrozolu w surowicy krwi.

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać stężenia letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących działanie tych enzymów (potężne inhibitory CYP3A4, w tym, ale nie tylko: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6, np. metoksalen) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki, które mogą obniżać stężenia letrozolu w surowicy krwi.

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i ziele św. Jana) może zmniejszać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nieznane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie leku Letrozol - VistA (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg jednorazowo na dobę) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane w badaniach terapii drugiego rzutu raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia lekiem Letrozol - VistA, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększały się, gdy Letrozol - VistA był stosowany bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie pod wpływem letrozolu.

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wydalanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Nieznany jest substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6.

Badania kliniczne dotyczące interakcji z cyklosporyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący w grupie docelowej leku Letrozol - VistA) wykazały, że jednoczesne stosowanie leku Letrozol - VistA z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Analiza dostępnych danych z badań klinicznych nie wykazała żadnych dowodów na inne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami często przepisywanymi.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Funkcja nerek

Brak danych dotyczących stosowania leku Letrozol - VistA u pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy rozważyć potencjalne ryzyko i oczekiwany efekt terapii.

Cholesterol

Należy rozważyć potrzebę monitorowania stężenia cholesterolu w surowicy krwi. W trakcie badania z zastosowaniem leczenia adiuwantowego o hipercholesterolemii donoszono u 52,3 % pacjentów stosujących letrozol oraz u 28,6 % pacjentów stosujących tamoksyfen (według kryteriów oceny stopnia ciężkości działań niepożądanych – CTCAE). O hipercholesterolemii stopnia 3–4 donoszono u 0,4 % pacjentów w grupie letrozolu oraz u 0,1 % pacjentów w grupie tamoksyfenu. Ponadto w trakcie terapii adiuwantowej wzrost ≥ 1,5 × ULN cholesterolu ogólnego (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów leczonych monoterapią, którzy na początku terapii mieli stężenie cholesterolu ogólnego w surowicy krwi w normie (tj. ≤ 1,5 × ULN), w 151/1843 (8,2 %) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2 %) w grupie tamoksyfenu. Leki hipolipidemiczne były konieczne u 25 % pacjentów stosujących letrozol oraz u 16 % pacjentów stosujących tamoksyfen.

Funkcja wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa i czas półwydalenia letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Pacjenci tacy wymagają bardziej starannego nadzoru.

Wpływ na kości

Ponieważ Letrozol - VistA jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub historią złamań lub u tych, które mają podwyższone ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu leczeniem letrozolem. W warunkach terapii adiuwantowej i rozszerzonej adiuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata) w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Zespół cieśni nadgarstka i inne dolegliwości stawów.

Może wystąpić (rzadko) zapalenie ścięgna i pęknięcie ścięgna. W razie potrzeby wymagane jest dokładne badanie pacjentek i odpowiednie działania (np. unieruchomienie) w przypadku dotkniętego ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Letrozol - VistA określić poziomy hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Lek Letrozol - VistA powinien być stosowany wyłącznie przez kobiety z postmenopauzalnym statusem endokrynologicznym.

Zaburzenia badań laboratoryjnych

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu leku Letrozol - VistA na jakiekolwiek parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentek stosujących Letrozol - VistA w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentów, u których zaobserwowano ten efekt. U dwóch pacjentek stosujących Letrozol - VistA rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem był niejasny. Wycofanie pacjentów z badania z powodu zaburzeń badań laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, było rzadkie.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Letrozol - VistA i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ substancje te mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu.

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, lek Letrozol - VistA nie jest zalecany pacjentkom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Lek Letrozol - VistA należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie zdefiniowanym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia po marketingu o poronieniach samoistnych lub wadach wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Podczas leczenia letrozolem, pomimo wyraźnie zdefiniowanego statusu postmenopauzalnego na początku leczenia, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Znane są pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrosty warg sromowych, narządy płciowe pośredniego typu).

Lek Letrozol - VistA może powodować wady wrodzone przy stosowaniu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Stosowanie leku Letrozol - VistA w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt podczas karmienia piersią. Stosowanie leku Letrozol - VistA w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Plodność

Działanie farmakologiczne letrozolu wiąże się ze zmniejszeniem produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odwrotnej reakcji w postaci podwyższenia poziomu gonadotropin (LH, FSH). Z kolei podwyższenie poziomu FSH stymuluje wzrost pęcherzyków i może prowadzić do owulacji.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Letrozol - VistA ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ podczas stosowania letrozolu obserwowano zmęczenie i zawroty głowy, a także rzadko donoszono o senności, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku. Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę.

W warunkach terapii adiuwantnej i rozszerzonej terapii adiuwantnej leczenie letrozolem należy kontynuować przez 5 lat lub do nawrotu guza, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

U pacjentek z przerzutowym rakiem piersi lub rakiem piersi w zaawansowanym stadium leczenie letrozolem należy kontynuować do pojawienia się oznak postępującego rozwoju guza.

W warunkach terapii adiuwantnej należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego schematu leczenia (letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata).

W warunkach terapii neoadiuwantnej leczenie letrozolem należy kontynuować przez 4–8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia się guza. Jeżeli odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, leczenie letrozolem należy przerwać i zaplanować interwencję chirurgiczną oraz/lub inne opcje leczenia, o których należy porozmawiać z pacjentką.

U pacjentek w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki leku.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Letrozol - VistA u pacjentów z niewydolnością nerek i klirem kreatyniny ≥10 ml/min. Dane dotyczące przypadków niewydolności nerek z klirem kreatyniny poniżej 10 ml/min są ograniczone.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Letrozol - VistA u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Dane dotyczące przypadków niewydolności wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone. Pacjenci z niewydolnością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C wg skali Childa-Pugh) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lek Letrozol - VistA należy przyjmować doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień wchłaniania leku.

Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jednakże, jeżeli pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętej dawki nie należy przyjmować, a należy kontynuować przyjmowanie dawek zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przyjmowanie dawki dobowej wyższej niż zalecana 2,5 mg wiązało się z ekspozycją systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia lekiem Letrozol - VistA u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie .

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania leku Letrozol - VistA. Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Niepożądane działania

Częstość działań niepożądanych letrazolu ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Letrozol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszej i drugiej linii w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako przedłużona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem. Poboczne reakcje obserwowano niemal u 1/3 pacjentek leczonych letrazolem w stanach metatstacyjnych i neoadiuwantowych, u około 75 % pacjentów w terapii adiuwantowej (obie grupy przyjmowały zarówno letrazol, jak i tamoksyfen; mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz niemal u 80 % pacjentów w przedłużonej terapii adiuwantowej (letrazol i placebo; mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy). Ogólnie działania niepożądane, które obserwowano, miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano działania niepożądane takie jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artrologia, nudności, nasilone pocenie się i zmęczenie. Do ważnych dodatkowych działań niepożądanych, które mogą rozwijać się podczas leczenia letrazolem, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zaburzenia mózgowonaczyniowe i zjawiska tromboemboliczne). Wiele działań niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, alopecia lub krwawienie z pochwy). Większość działań niepożądanych pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia.

Działania niepożądane są wymienione według częstości występowania: bardzo często: > 10 %, często: od > 1 % do < 10 %, rzadko: od > 0,1 % do < 1 %, bardzo rzadko: od > 0,01 % do < 0,1 %, bardzo rzadko: < 0,01 %, nieznane: częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Najczęstsze reakcje wymieniono na początku.

Tabela 1

1 Efekty uboczne leku, o których zgłaszano tylko w przypadku raka przerzutowego.

O niektórych efektach ubocznych zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach terapii adiuwantnej. W poniższych tabelach przedstawiono informacje dotyczące istotnych różnic w częstości występowania efektów ubocznych po leczeniu letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem oraz sekwencyjnym schematem leczenia letrozolem i tamoksyfenem:

Tabela 2

Terapia adiuwantowa letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem:

efekty uboczne z istotnie różną częstością występowania

Uwaga. W trakcie leczenia – obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. W dowolnym czasie – obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu badanego leczenia.

Różnica oparta jest na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Schemat leczenia sekwencyjnego w porównaniu z monoterapią Letrozol - VistA:

efekty niepożądane o istotnie różnej częstości występowania

* Znacznie niższe niż przy monoterapii letrozolem.

** Znacznie wyższe niż przy monoterapii letrozolem.

Uwaga. Okres raportowania obejmuje okres leczenia lub okres do 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane ze strony serca

Podczas terapii adiuwantnej zaobserwowano następujące działania niepożądane letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (przy średnim czasie leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): choroba wieńcowa wymagająca interwencji chirurgicznej (1,0 % w porównaniu z 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % w porównaniu z 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % w porównaniu z 5,7 %); powikłania naczyniowe mózgu/przejściowy stan niedokrwienia mózgu (2,1 % w porównaniu z 1,9 %).

Podczas rozszerzonej terapii adiuwantnej z zastosowaniem letrozolu (średni czas leczenia 5 lat) i placebo (średni czas leczenia 3 lata) zaobserwowano następujące działania niepożądane odpowiednio: choroba wieńcowa wymagająca interwencji chirurgicznej (0,8 % w porównaniu z 0,6 %); wystąpienie lub nasilenie się choroby wieńcowej (1,4 % w porównaniu z 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % w porównaniu z 0,7 %); powikłanie zakrzepowo-emboliczne* (0,9 % w porównaniu z 0,3 %); udar mózgu/przejściowy stan niedokrwienia mózgu* (1,5 % w porównaniu z 0,8 %).

Zjawiska oznaczone * wykazywały istotne statystycznie różnice w dwóch grupach leczonych.

Działania niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane podczas terapii adiuwantnej przedstawiono w tabeli 2.

Podczas rozszerzonej terapii adiuwantnej u znacznie większej liczby pacjentów otrzymujących leczenie letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4 % i osteoporoza 12,2 %), w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Średni czas leczenia letrozolem wynosił 5 lat, a z zastosowaniem placebo – 3 lata.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zarejestrowaniu leku jest ważne. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby uprawnione do wykonywania zawodu w dziedzinie ochrony zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze. Po 3 lub po 10 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sindan Pharma S.R.L.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

bulew. Iona Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.