Летрозол - виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Летрозол -Виста (Letrozole-Vista)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; оболочка Опадрай II 85F32410 желтый: спирт поливиниловый; макрогол 3350; тальк; диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, таблетки желтого цвета, с однородной поверхностью и неповрежденными краями.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является необходимым условием подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с метастатическим раком молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрации эстрона и сульфата эстрона оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов сохранялось в течение всего периода лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона, а также активности ренина не наблюдалось. Проведение теста стимуляции адренокортикотропного гормона через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг не выявлено изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме препарата Летрозол-Віста натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания рассматриваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80 % от его уровня в плазме крови. После приема 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболиты in vitro, однако их отдельная роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение препарата Летрозол-Віста и циметидина, являющегося ингибитором только изофермента 3А4, не приводило к подавлению клиренса летрозола, что позволяет сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivo изофермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение Сmax.

Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выделяющейся с мочой в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают ту равновесную концентрацию, которую можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не изменялись после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивалось влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения метастатического рака молочной железы второй линии продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) было на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставалось в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственной), у которых произошел рецидив или прогрессирование заболевания после предыдущей терапии антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ.
• Пре-менопаузальный эндокринный статус.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.
• Репродуктивный возраст пациентки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Летрозол-Виста в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови.

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата Летрозол-Виста (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Летрозол-Виста, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Летрозол-Виста применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол-Виста и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные о применении препарата Летрозол-Виста для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства таким пациенткам следует взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть целесообразность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций — СТС). Сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось среди пациентов, получавших монотерапию и имевших начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть ≤ 1,5 × ВГН), в 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое дольше, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более тщательном наблюдении.

Влияние на кости

Поскольку Летрозол-Виста является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратами Летрозол-Виста у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в ходе лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Тендинит и разрыв сухожилия

Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия при необходимости (см. раздел «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Летрозол-Виста определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летрозол-Виста должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Летрозол-Виста на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные снижения количества лимфоцитов, клиническое значение которых не определено, наблюдались у некоторых пациентов, получавших Летрозол-Виста в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У двух пациентов, получавших Летрозол-Виста, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом оставалась неуточненной. Выход пациентов из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных с применением препарата или нет, был редким.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол-Виста и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол-Виста не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол-Виста следует применять только женщинам с четко определенным постменопаузальным статусом. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Во время лечения летрозолом, несмотря на четко определенный постменопаузальный статус на начало лечения, врачу следует при необходимости обсудить с пациенткой соответствующие меры контрацепции.

Беременность

Известны единичные случаи врожденных дефектов (слияние половых губ, половые органы промежуточного типа).

Летрозол-Виста может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение лекарственного средства Летрозол-Виста во время беременности противопоказано.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев во время кормления грудью. Применение препарата Летрозол-Виста во время кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола связано со снижением выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в период перед менопаузой ингибирование синтеза эстрогена приводит к обратной реакции — повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышение уровней ФСГ стимулирует рост фолликулов и может вызвать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Летрозол-Виста оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поскольку при применении летрозола наблюдались утомляемость и головокружение, а также в редких случаях сообщалось о сонливости, рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в том числе пожилые пациенты. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы на поздних стадиях лечение летрозолом следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухоли.

При адъювантной терапии также следует рассмотреть возможность последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать от 4 до 8 месяцев с целью достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, лечение летрозолом следует прекратить и запланировать хирургическое вмешательство и/или другие варианты лечения, которые необходимо обсудить с пациенткой.

Для пожилых пациенток коррекция дозы препарата не требуется.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек.

Коррекция дозы препарата Летрозол-Виста для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не требуется. Данные по применению у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин ограничены.

Коррекция дозы препарата Летрозол-Виста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по Чайлду–Пью) не требуется. Данные по применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью) ограничены. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летрозол-Виста следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу принимать не следует, а следующую дозу необходимо принять по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей. Безопасность и эффективность лечения препаратом Летрозол-Виста у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки препарата Летрозол-Виста. Специфического лечения передозировки не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. У почти
1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, у приблизительно 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы получали как летрозол, так и тамоксифен; медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и у почти 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (летрозол и плацебо; медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабо или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные реакции приведены по частоте проявления: очень часто: > 10 %, часто: от > 1 % до < 10 %, нечасто: от > 0,1 % до < 1 %, редко: от > 0,01 % до < 0,1 %, очень редко: < 0,01 %, неизвестно: частоту невозможно оценить по имеющимся данным. Наиболее частые реакции приведены первыми.

Таблица 1

1 Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось только при метастатическом раке.

О некоторых побочных реакциях сообщалось с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимых различиях летрозола по сравнению с монотерапией тамоксифеном и последовательной схемой лечения летрозолом и тамоксифеном:

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном:

побочные эффекты с существенно различной частотой

Примечание. В период лечения — включая 30 дней после применения последней дозы. В любой момент — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Различие основано на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная схема лечения по сравнению с монотерапией летрозолом:

побочные эффекты с существенно различающейся частотой

* Значительно ниже, чем при монотерапии летрозолом.

** Значительно выше, чем при монотерапии летрозолом.

Примечание. Отчетный период включает период лечения или период в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

Во время адъювантной терапии наблюдались следующие побочные эффекты летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % по сравнению с 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % по сравнению с 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % по сравнению с 5,7 %); осложнения со стороны сосудов головного мозга / транзиторная ишемическая атака (2,1 % по сравнению с 1,9 %).

Во время расширенной адъювантной терапии с применением летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) соответственно наблюдались следующие побочные эффекты: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % по сравнению с 0,6 %); возникновение или обострение стенокардии (1,4 % по сравнению с 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % по сравнению с 0,7 %); тромбоэмболическое осложнение* (0,9 % по сравнению с 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % по сравнению с 0,8 %).

Явления, обозначенные *, имели статистически значимое различие в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные о безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные во время адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

Во время расширенной адъювантной терапии у значительно большего количества пациентов, получавших лечение летрозолом, возникали переломы костей или остеопороз (переломы костей 10,4 % и остеопороз 12,2 %), по сравнению с пациентами из группы, получавшей плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Средняя продолжительность лечения с применением летрозола составляла 5 лет, с применением плацебо — 3 года.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.