Letrozol - Vista

INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento Letrozol-Vista (Letrozole-Vista)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta contiene 2,5 mg de letrozol;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; almidón sódico glicolilado (tipo A); celulosa microcristalina; estearato de magnesio; recubrimiento de la cubierta Opaqued II 85F32410 amarillo: alcohol polivinílico; macrogol 3350; talco; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo, con superficie homogénea y bordes intactos.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol. Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación de su efecto estimulante mediado es un requisito previo para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, se puede lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva con la subunidad hemo del citocromo P450 de esta enzima, lo que conduce a una disminución de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce los niveles séricos de estrona y estradiol (en comparación con los niveles iniciales) en un 75-78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95 % respecto al nivel inicial. Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1-5 mg, no se observaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró una reducción significativa en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no hay necesidad de administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son sus precursores. En pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de las hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH), ni cambios en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora al tomar el medicamento Letrozol-Vista en ayunas y de 2 horas al tomarlo con comida; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con comida), sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva «concentración-tiempo») no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que el letrozol puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Disposición. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60 % (principalmente con albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi el 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondió a la sustancia activa inalterada. Por lo tanto, el impacto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol experimenta en gran medida metabolismo, formando un metabolito carbinol fisiológicamente inactivo – la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico del letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 pueden convertir el letrozol en sus metabolitos in vitro, aunque su papel individual en el aclaramiento del letrozol in vivo no está claramente establecido. Los estudios de interacción medicamentosa mostraron que la administración concomitante del medicamento Letrozol-Vista y cimetidina, un inhibidor solo de la isoforma 3A4, no provocó la inhibición del aclaramiento del letrozol, lo que sugiere un papel importante de la isoforma 2A6 en el aclaramiento total in vivo. En este estudio se observó una ligera disminución del parámetro AUC y un aumento de C_max.

La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan solo un papel insignificante en la eliminación total del letrozol. Durante 2 semanas tras la administración a voluntarios sanos posmenopáusicos de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, se detectó el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad en orina y el 3,8 ± 0,9 % en heces. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante el período hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondió a conjugados glucurónidos del metabolito carbinol, casi el 9 % a dos otros metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

El período de semivida aparente final en plasma es aproximadamente de 2-4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración de equilibrio se alcanza entre 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única. Al mismo tiempo, el valor de la concentración de equilibrio es 1,5-2 veces mayor que el valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg tiene un carácter ligeramente no lineal. Dado que la concentración de equilibrio del letrozol se mantiene durante el tratamiento prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación del letrozol.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración de una dosis oral única hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración de una dosis oral única de 30 mg, se observó un ligero aumento, pero más que proporcional a la dosis, del parámetro AUC. Tras la administración de dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede ser la dosis límite en la que la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad se vuelve más pronunciada. La no proporcionalidad de la dosis probablemente sea resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1-5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos de pacientes específicos. En estudios realizados con voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina a 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol y la excreción urinaria de los conjugados glucurónidos de su metabolito carbinol no cambiaron tras una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre el letrozol mediante un análisis de covarianza basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19-187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10-180 ml/min) no mostró una relación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con voluntarios con diferentes grados de función hepática, se determinó que en personas con disfunción hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), el valor medio del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) fue un 37 % mayor que en individuos sanos, pero permaneció dentro del rango observado en personas sin alteraciones hepáticas. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en AUC y del 187 % en t½ en comparación con voluntarios sanos. Debido a que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 mg a 10 mg/día no se observó un aumento en los índices de toxicidad, no se justifica la reducción de la dosis, aunque estos pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. Además, no se observó ningún efecto de alteraciones renales (valores calculados de aclaramiento de creatinina entre 20-50 ml/min) o hepáticas sobre la concentración de letrozol en plasma en 359 pacientes con formas avanzadas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han recibido tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en posmenopausia.
• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en posmenopausia (natural o inducida artificialmente) que han presentado recidiva o progresión de la enfermedad tras haber recibido terapia previa con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonalmente positivo y negativo para HER-2, para quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada la cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Estado endocrino premenopáusico.
• Embarazo.
• Lactancia.
• Edad reproductiva de la paciente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol tiene lugar parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a estas enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento Letrozol-Vista en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos, excepto con tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de letrozol.

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar las concentraciones de letrozol en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4, incluyendo, pero sin limitarse a: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6, por ejemplo, metoxaleno) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones séricas de letrozol.

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir la concentración de letrozol en plasma. La administración concomitante de medicamentos que estimulan CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum [hipérico]) puede reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante del medicamento Letrozol-Vista (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida a partir de estudios de terapia de segunda línea para el cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con Letrozol-Vista, así como la frecuencia de aparición de reacciones adversas, no aumentaron cuando Letrozol-Vista se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no es conocido.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas séricas pueden alterarse bajo la influencia del letrozol.

In vitro, el letrozol inhibe las isoformas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19, pero la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar letrozol junto con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tienen un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible para CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como medicamento concomitante en la población diana de letrozol) mostraron que la administración conjunta del medicamento Letrozol-Vista con estos medicamentos no provoca interacciones clínicamente significativas.

La revisión de la base de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Alteraciones de la función renal

No existen datos sobre el uso del medicamento Letrozol-Vista para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a tales pacientes, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo potencial frente al beneficio terapéutico esperado.

Colesterol

Se debe considerar la conveniencia de realizar un seguimiento del nivel de colesterol en suero. Durante un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de los que recibieron tamoxifeno (según los criterios de gravedad de reacciones adversas - CTCAE). Se notificó hipercolesterolemia de grados 3-4 en el 0,4 % de los pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, durante la terapia adyuvante, un aumento ≥ 1,5 × LMR del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron tratamiento monoterápico y que tenían niveles basales normales de colesterol total en suero (es decir, ≤ 1,5 × LMR), en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El uso de medicamentos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de los pacientes tratados con letrozol y en el 16 % de los tratados con tamoxifeno.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y el tiempo de semivida del letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que Letrozol-Vista es un medicamento potente que reduce la concentración de estrógenos, durante la terapia adyuvante y la terapia adyuvante ampliada con Letrozol-Vista, se debe evaluar la densidad mineral ósea en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas o con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis, antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente.

Tendinitis y rotura tendinosa

Puede presentarse (raramente) tendinitis y rotura tendinosa. Es necesario realizar un examen cuidadoso de las pacientes y aplicar las medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) en caso necesario para el tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no claro, se deben determinar los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Letrozol-Vista. Solo las mujeres con estado endocrino postmenopáusico deben tomar Letrozol-Vista.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

No se ha observado un efecto dependiente de la dosis de Letrozol-Vista sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observaron disminuciones moderadas en el recuento de linfocitos, de significado clínico incierto, en algunos pacientes que recibieron Letrozol-Vista a la dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el recuento de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. En dos pacientes que recibieron Letrozol-Vista se desarrolló trombocitopenia; la relación con el medicamento en estudio no fue clara. La retirada de pacientes del estudio por alteraciones de laboratorio, relacionadas o no con el medicamento, fue poco frecuente.

Otras precauciones

Se debe evitar la administración concomitante de Letrozol-Vista con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico del letrozol.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, Letrozol-Vista no se recomienda en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa grave o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil

Letrozol-Vista debe administrarse únicamente a mujeres con un estado postmenopáusico claramente definido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos o malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol. Durante el tratamiento con letrozol, a pesar de un estado postmenopáusico claramente definido al inicio del tratamiento, el médico debe discutir con la paciente, si es necesario, las medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo

Se han notificado casos aislados de malformaciones congénitas (fusión de labios, órganos genitales intersexuales).

Letrozol-Vista puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El uso de Letrozol-Vista durante el embarazo está contraindicado.

Lactancia

No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes durante la lactancia. El uso de Letrozol-Vista durante la lactancia está contraindicado.

Fertilidad

La acción farmacológica del letrozol está relacionada con la reducción de la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres en período premenopáusico, la inhibición de la síntesis de estrógenos provoca una respuesta de retroalimentación que aumenta los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). A su vez, el aumento de los niveles de FSH estimula el crecimiento de folículos y puede inducir la ovulación.

Capacidad para conducir y usar máquinas. Letrozol-Vista tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante el uso de letrozol se han observado fatiga y mareo, y en casos raros se ha notificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día.

En condiciones de terapia adyuvante y terapia adyuvante ampliada, el tratamiento con letrozol debe continuar durante 5 años o hasta la recurrencia del tumor, lo que ocurra primero.

En pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama en estadios avanzados, el tratamiento con letrozol debe continuar hasta la aparición de signos de progresión tumoral.

En el contexto de terapia adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de un esquema secuencial de tratamiento (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En condiciones de terapia neoadyuvante, el tratamiento con letrozol debe continuar entre 4 y 8 meses con el fin de lograr la reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento no es suficiente, el tratamiento con letrozol debe interrumpirse y planificarse una intervención quirúrgica y/u otras opciones terapéuticas, las cuales deben discutirse con la paciente.

No se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Letrozol-Vista en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina ≥10 ml/min. En cuanto a casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min, los datos disponibles son limitados.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Letrozol-Vista en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado (clase A o B según Child-Pugh). En cuanto a casos de insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), los datos disponibles son limitados. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración

El medicamento Letrozol-Vista debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan el grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco antes de la siguiente dosis programada (2-3 horas antes), no debe tomarse la dosis olvidada y debe continuarse con la dosis siguiente según el horario establecido. No debe tomarse una dosis doble, ya que con la administración de dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se observó una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

El medicamento no está indicado para uso en niños. La seguridad y eficacia del tratamiento con Letrozol-Vista en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo tanto, no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con el medicamento Letrozol-Vista. No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas con letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

El letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios, tanto como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante prolongada en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con letrozol en estados metastásicos y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de los pacientes con administración adyuvante (ambos grupos recibieron tanto letrozol como tamoxifeno; la mediana del periodo de tratamiento fue de 60 meses) y casi en el 80 % de los pacientes con terapia adyuvante prolongada (tanto letrozol como placebo; la mediana del periodo de tratamiento fue de 60 meses) se observaron reacciones adversas. En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes adicionales que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen trastornos del sistema músculo-esquelético como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales del déficit de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se observaron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas se presentan según su frecuencia de aparición: muy frecuentes: > 10 %, frecuentes: de > 1 % a < 10 %, poco frecuentes: de > 0,1 % a < 1 %, raras: de > 0,01 % a < 0,1 %, muy raras: < 0,01 %, no conocidas: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Las reacciones más frecuentes se indican primero.

Tabla 1

1 Reacciones adversas al medicamento que se han notificado únicamente en el cáncer metastásico.

Se han notificado ciertas reacciones adversas con frecuencias considerablemente diferentes en el contexto del tratamiento adyuvante. En las tablas siguientes se presenta información sobre diferencias significativas de letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno y con el esquema secuencial de letrozol-tamoxifeno:

Tabla 2

Tratamiento adyuvante con letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno:

efectos adversos con frecuencia significativamente diferente

Nota. Durante el tratamiento: incluye 30 días después de la administración de la última dosis. En cualquier momento: incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en la relación de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Esquema de tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol:
efectos adversos con frecuencia significativamente diferente

* Significativamente menor que con letrozol en monoterapia.

** Significativamente mayor que con letrozol en monoterapia.

Nota. El período de registro incluye el período de tratamiento o el período de hasta 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas cardiovasculares

Durante la terapia adyuvante, se observaron los siguientes efectos adversos con letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una duración media del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere intervención quirúrgica (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); complicaciones vasculares cerebrales/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

Durante la terapia adyuvante extendida con letrozol (duración media del tratamiento de 5 años) y placebo (duración media del tratamiento de 3 años), respectivamente, se observaron los siguientes efectos adversos: angina de pecho que requiere intervención quirúrgica (0,8 % frente a 0,6 %); aparición o empeoramiento de angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); complicación tromboembólica* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

Los eventos marcados con * mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético

Los datos de seguridad sobre el sistema músculo-esquelético obtenidos durante el tratamiento adyuvante se presentan en la Tabla 2.

Durante la terapia adyuvante extendida, un número significativamente mayor de pacientes tratados con letrozol presentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas 10,4 % y osteoporosis 12,2 %), en comparación con los pacientes del grupo que recibieron placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La duración media del tratamiento fue de 5 años con letrozol y de 3 años con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario están obligados a notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa.

Duración de la validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 3 ó 10 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sindan Pharma S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.