Letroday 2,5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LETRODAY 2,5 (LETRODAY 2,5)

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido amidico (tipo A); amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato; rivestimento filmogeno: Opadry giallo 03F520312 (idrossipropilmetilcellulosa, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), macrogol, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, di colore giallo scuro, con bordi smussati, con impresso «L2.5» su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo – inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni), farmaco antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante rappresenta una premessa per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente tramite l'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenalili (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, tramite l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Il letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, riducendo così la biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una singola dose di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone e di estradiolo nel siero ematico (rispetto al livello iniziale) del 75-78% e del 78% rispettivamente. La riduzione massima si raggiunge entro 48-78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi comprese tra 0,1 e 5 mg riduce i livelli di estradiolo, estrone ed estrone solfato nel plasma ematico del 75-95% rispetto ai livelli iniziali. Con dosi di farmaco pari o superiori a 0,5 mg, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con tali dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Il letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenalili. In pazienti in postmenopausa sottoposte a terapia con letrozolo in dosi giornaliere comprese tra 0,1 e 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni nel plasma ematico di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ACTH, né dell'attività del renina. L'esecuzione di un test di stimolazione ACTH dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo in dosi giornaliere di 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola dose di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma ematico. In pazienti in postmenopausa che assumevano letrozolo in dosi giornaliere comprese tra 0,1 e 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello di androstenedione nel plasma ematico. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo non sono state osservate variazioni delle concentrazioni nel plasma ematico degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante, né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo, T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (il valore medio della biodisponibilità è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo lieve la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora assumendo il farmaco Letroday 2,5 a digiuno e di 2 ore assumendolo con il cibo; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo); tuttavia, il grado di assorbimento del letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, il letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente all'albumina – 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è quasi l'80% del suo livello nel plasma ematico. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma ematico era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti del letrozolo è trascurabile. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario raggiunge circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Il letrozolo subisce in larga misura metabolismo formando un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo – principale via di eliminazione. Il clearance metabolico del letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora).

È stato dimostrato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione del farmaco invariato con le urine e le feci svolgono un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva del letrozolo.

Nel corso di 2 settimane dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, nell'urina è stata rilevata l'88,2 ± 7,6% della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9%. Almeno il 75% della radioattività rilevata nell'urina entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di letrozolo) era costituito dai coniugati glucuronidi del metabolita carbinolico, quasi il 9% da altri due metaboliti non identificati e il 6% da letrozolo invariato.

Il periodo di emivita apparente finale nel plasma ematico (t1/2) è di circa 2-4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione di equilibrio del letrozolo viene raggiunta entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Tuttavia, il valore della concentrazione di equilibrio è da 1,5 a 2 volte superiore rispetto a quello previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che, con l'assunzione giornaliera di letrozolo alla dose di 2,5 mg, la farmacocinetica del farmaco ha un carattere leggermente non lineare. Poiché la concentrazione di equilibrio del letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg), nonché dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento sovraproporzionale all'aumento della dose dell'indicatore AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, i valori di AUC sono aumentati rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte, anziché di 2,5 e 5 volte, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità diventa più marcata. La non proporzionalità della dose è probabilmente il risultato della saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1-5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti. In uno studio condotto su 19 volontari con diversi gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica del letrozolo non variava dopo una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello studio sopra citato è stato valutato l'effetto del danno renale sul letrozolo; è stata effettuata un'analisi della covarianza basata sui dati di due studi fondamentali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi di letrozolo nel plasma ematico allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi del letrozolo sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su soggetti con diversi gradi di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala Child-Pugh) i valori medi di AUC erano del 37% superiori rispetto ai volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una singola dose in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh), si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t½ del 187% rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione epatica, ci si aspetta livelli di letrozolo più elevati rispetto alle pazienti senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il farmaco Letroday 2,5 deve essere utilizzato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica, valutando attentamente il rapporto beneficio/rischio per ciascuna singola paziente. Poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere comprese tra 5 e 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento degli indicatori di tossicità, non è giustificata una correzione della dose verso il basso, anche se tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio attento. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto della compromissione renale (valori calcolati del clearance della creatinina compresi tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione di letrozolo nel plasma ematico in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario. La farmacocinetica del letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante per il carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa per il carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa che hanno completato una terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea per il carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente in donne in postmenopausa.
• Trattamento delle forme metastatiche del carcinoma mammario in donne in postmenopausa (naturale o indotta artificialmente) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2-negativo, per le quali la chemioterapia non è indicata e non è richiesto un intervento chirurgico urgente.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza, periodo di allattamento.
• Donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo è in parte mediato dagli enzimi CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono influire sull'eliminazione sistemica del letrozolo. Il metabolismo del letrozolo sembra avere una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori a quelle del letrozolo osservate nel plasma durante lo stato stazionario in condizioni cliniche normali.

Ad oggi, non esiste esperienza clinica sull'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È pertanto necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare la concentrazione di letrozolo nel siero

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare la sua concentrazione nel plasma. L'assunzione concomitante di farmaci che fortemente inibiscono questi enzimi (inibitori potenti di CYP3A4, tra cui ma non limitati a: chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio, metossalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di tali farmaci in pazienti cui sono prescritti inibitori potenti di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre la concentrazione di letrozolo nel siero

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la sua concentrazione nel plasma. L'assunzione concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l'AUC del letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di tali farmaci in pazienti cui sono prescritti induttori potenti di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione media del 38% del livello plasmatico di letrozolo. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea per il carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di reazioni avverse, non aumenta quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci la cui concentrazione sistemica nel siero può essere modificata dall'effetto del letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di letrozolo e farmaci il cui smaltimento dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Studi di interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno mostrato che l'uso concomitante di letrozolo con questi farmaci non provoca interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha rilevato alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche di impiego.

Non sono disponibili dati sull'efficacia che indichino la possibilità di utilizzare letrozolo nel trattamento degli uomini con cancro al seno.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si dovrà valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo

Si dovrà prendere in considerazione la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo sierico. Durante uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% delle pazienti trattate con letrozolo e nel 28,6% delle pazienti trattate con tamoxifene. Secondo i criteri di valutazione della gravità delle reazioni avverse, è stata riportata ipercolesterolemia di grado 3-4 nello 0,4% delle pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% delle pazienti nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nel trattamento adiuvante, un aumento ≥1,5 X LSN del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti trattate con il medicinale come monoterapia e con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro i limiti normali (cioè <= 1,5 X LSN) nell'8,2% (151/1843) nel gruppo letrozolo rispetto al 3,2% (57/1840) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% delle pazienti trattate con letrozolo e nel 16% delle pazienti trattate con tamoxifene.

Alterazioni della funzionalità epatica

In pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'AUC e la t½ del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelle di soggetti sani. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa

Poiché il letrozolo è un potente agente che riduce i livelli di estrogeni, si può prevedere una diminuzione della densità minerale ossea. Durante la terapia adiuvante con letrozolo in donne con osteoporosi o a rischio di sviluppare tale condizione, è necessario:

valutare la densità minerale ossea mediante densitometria ossea, ad esempio con uno screening DEXA all'inizio del trattamento. Nel contesto del trattamento adiuvante, si dovrà inoltre considerare la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio a tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Se necessario, si dovrà iniziare un trattamento per l'osteoporosi; durante la terapia con letrozolo è necessario un attento monitoraggio delle pazienti.

Tendiniti e rottura dei tendini

Nel corso dell'uso di letrozolo possono svilupparsi tendiniti e rottura dei tendini (raramente). In caso di coinvolgimento dei tendini, si dovranno adottare le misure necessarie (in particolare immobilizzazione) e monitorare attentamente le pazienti.

Stato menopausico

In pazienti con stato menopausico non chiaro, si dovrà determinare il livello di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento con letrozolo. Il letrozolo dovrà essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino postmenopausico.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Sono state osservate riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico non chiaro, in alcune pazienti trattate con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti ha avuto carattere transitorio in circa metà delle pazienti interessate. In due pazienti trattate con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia; non è stato stabilito un rapporto di causalità con il farmaco in studio. L'interruzione dello studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno all'uso del medicinale, si è verificata raramente.

Altre precauzioni

Si dovrà evitare l'uso concomitante di letrozolo e tamoxifene, di altri antagonisti degli estrogeni o di medicinali contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non dovrà essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Il letrozolo dovrà essere utilizzato solo in donne con stato postmenopausico chiaramente definito. Esistono segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo. A causa delle segnalazioni di ripresa della funzione ovarica in donne trattate con letrozolo, nonostante uno stato postmenopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico dovrà discutere con la paziente, se necessario, l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza

Sulla base dell'esperienza nell'uomo, che comprende casi isolati di malformazioni congenite (labio leporino, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che il letrozolo può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. I risultati degli studi sugli animali hanno mostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato non può essere escluso.

Il letrozolo è controindicato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta a un corrispondente aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH stimola a sua volta la crescita dei follicoli, che può indurre ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il letrozolo ha un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché durante l'uso di letrozolo possono verificarsi affaticamento e capogiri e, in singoli casi, sonnolenza, si raccomanda prudenza durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti, compresi i pazienti anziani

La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna correzione della dose nelle pazienti anziane.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con letrozolo deve proseguire fino a quando non diventano evidenti segni di progressione tumorale.

La terapia adiuvante o la terapia adiuvante prolungata con letrozolo deve essere continuata fino a 5 anni oppure fino alla progressione della malattia, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Nel trattamento adiuvante può essere presa in considerazione anche una strategia di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni).

La terapia neoadiuvante con letrozolo può protrarsi da 4 a 8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale delle dimensioni del tumore. Se la risposta al trattamento non è adeguata, il trattamento con letrozolo deve essere interrotto e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente ulteriori opzioni terapeutiche.

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale nelle pazienti anziane.

Bambini. Il medicinale non è indicato per il trattamento dei bambini. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di letrozolo nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e pertanto non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla posologia.

Alterazioni della funzionalità renale o epatica

Non è necessaria alcuna correzione della posologia di letrozolo nelle pazienti con compromissione della funzionalità renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) o con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). I dati disponibili riguardo ai pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione epatica sono limitati. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Il letrozolo deve essere assunto per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influisce sul grado di assorbimento del medicinale.

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta appena possibile non appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se la paziente se ne ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e il trattamento deve proseguire con la dose successiva secondo il normale programma.

Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg si è verificata un'esposizione sistemica eccessiva, superiore alla proporzione.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per i bambini, poiché l'efficacia e la sicurezza del suo utilizzo in questa categoria di pazienti non sono state studiate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza generale

La frequenza delle reazioni avverse al letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici.

Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadio precoce e come terapia adiuvante estesa nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Reazioni avverse sono state osservate in circa 1/3 delle pazienti trattate con letrozolo nei setting metastatici e neoadiuvanti, in circa il 75% delle pazienti nel setting adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia letrozolo che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e in quasi l’80% delle pazienti nel setting adiuvante esteso (sia letrozolo che placebo, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi).

Le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici includevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, sudorazione aumentata e affaticamento. Tra le ulteriori reazioni avverse importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con letrozolo vi sono condizioni del sistema muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e condizioni cardiovascolari (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche fisiologiche della carenza di estrogeni (ad esempio, vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse sono descritte nella Tabella 1.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di insorgenza, con le più comuni indicate per prime. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1 000 – < 1/100), rare (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto rare (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) solo nel trattamento di lesioni metastatiche

Alcune reazioni avverse sono state riportate con frequenza significativamente diversa nelle condizioni di trattamento adiuvante.

Tabella 2

Terapia adiuvante con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

Nota. Durante il trattamento – include 30 giorni dopo la dose finale. In qualsiasi momento – include il periodo di osservazione successivo alla conclusione o interruzione del trattamento in studio.

La differenza è basata sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3

Trattamento sequenziale confrontato con monoterapia con letrozolo: eventi avversi con frequenza significativamente differente

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo di monoterapia con letrozolo.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo di monoterapia con letrozolo.

Nota: Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all’interruzione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni avverse a carico del sistema cardiaco

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con letrozolo (mediana della durata del trattamento 5 anni) e placebo (mediana della durata del trattamento 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina (1,4 % contro 1,0 %); infarto miocardico (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza degli eventi indicati con* differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell’apparato muscoloscheletrico

I dati sulla sicurezza relativi all’apparato muscoloscheletrico ottenuti nel contesto del trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto alle pazienti del gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto a 3 anni per placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario sono tenuti a segnalare attraverso il sistema qualsiasi caso di reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Yugia Pharma Specialities Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Survey Nos. 550, 551 e 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, Distretto Medchal, Telangana, 500101, India.