Letroday 2,5

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LETRODAY 2,5 (LETRODAY 2,5)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de letrozol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de película: Opadry Amarillo 03F520312 (hipromelosa, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo oscuro, con bordes biselados, con la impresión «L2.5» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y sustancias afines. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos), un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos constituye una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

Letrozol inhibe la aromatasa mediante la unión competitiva al grupo hemo de la citocromo P450, subunidad de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en suero sanguíneo (en comparación con el nivel inicial) en un 75-78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres con cáncer de mama avanzado posmenopáusico, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95 % respecto al nivel inicial. Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para determinar las hormonas. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1-5 mg, no se han detectado cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH ni en la actividad de la renina. La realización de la prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg y 5 mg no mostró ninguna disminución notable en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son sus precursores. En las pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante ni de la hormona foliculoestimulante, ni tampoco alteraciones en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. Letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora al tomar el medicamento Letroday 2,5 en ayunas y de 2 horas al tomarlo con comida; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l al tomarlo en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l al tomarlo con comida), sin embargo, el grado de absorción de letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes; por lo tanto, letrozol puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Dis tribución. La unión de letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60 % (principalmente a la albúmina, en un 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi el 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin cambios. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos de letrozol es insignificante. Letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. Letrozol experimenta en gran medida un metabolismo que conduce a la formación de un metabolito carbinólico farmacológicamente inactivo, que constituye la vía principal de eliminación. La depuración metabólica de letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, valor inferior al flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h).

Se ha demostrado que los isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de transformar letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan solo un papel insignificante en la eliminación total de letrozol.

Durante las 2 semanas posteriores a la administración a voluntarios sanos posmenopáusicos de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, se detectó el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad en orina y el 3,8 ± 0,9 % en heces. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante el período de hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondía a conjugados glucurónidos del metabolito carbinólico, casi el 9 % a otros dos metabolitos no identificados y el 6 % a letrozol sin cambios.

El período de semivida aparente final en plasma (t_1/2) es aproximadamente de 2-4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5-2 veces superior al valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras la administración de una dosis única. Esto indica que la farmacocinética de letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en estado de equilibrio de letrozol se mantiene durante el tratamiento durante un período prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación de letrozol.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un aumento ligeramente superior a la proporcionalidad en el parámetro AUC. Tras la administración de dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces, respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día podría ser la dosis límite en la que la falta de proporcionalidad comienza a hacerse evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad se vuelve más pronunciada. La falta de proporcionalidad probablemente sea resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses tras la administración de todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1-5,0 mg diariamente).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (depuración de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética de letrozol no se modificó tras una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la alteración de la función renal sobre letrozol mediante un análisis de covarianza basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). La depuración de creatinina calculada (rango en el estudio AR/BC2: 19-187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10-180 ml/min) no mostró una asociación estadísticamente significativa con los niveles mínimos plasmáticos de letrozol en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo de letrozol sobre la depuración de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con alteración grave de la función renal (depuración de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con sujetos con diferentes grados de función hepática, se determinó que en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios de AUC fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango de valores observados en pacientes sin alteración hepática. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y alteración grave de la función hepática (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en AUC y del 187 % en t_½, respectivamente, en comparación con los valores en voluntarios sanos. Por lo tanto, en pacientes con cáncer de mama y alteración grave de la función hepática se esperan niveles más altos de letrozol que en pacientes sin disfunción hepática grave. Por lo tanto, el medicamento Letroday 2,5 debe administrarse con precaución a pacientes con alteración grave de la función hepática, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual. Dado que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 a 10 mg/día no se observó un aumento en los índices de toxicidad, no se justifica la reducción de la dosis, aunque estos pacientes deben mantenerse bajo observación cuidadosa. Además, no se observó ningún efecto de la alteración de la función renal (valores calculados de depuración de creatinina entre 20-50 ml/min) ni de la alteración de la función hepática sobre la concentración plasmática de letrozol en 359 pacientes con formas avanzadas de cáncer de mama. La farmacocinética de letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres en período postmenopáusico.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres en período postmenopáusico que han recibido un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en período postmenopáusico.
• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en período postmenopáusico (natural o inducido artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que han recibido tratamiento previo con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en período postmenopáusico con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, para quienes no es adecuada la quimioterapia y no se indica cirugía inmediata.

La eficacia del medicamento no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y período de lactancia.
• Mujeres en edad fértil.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol ocurre parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a las enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Hasta la fecha, no existe experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos, excepto con tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) podría aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que requieran inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que estimulan CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) podría reducir el AUC del letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que requieran inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante de letrozol (2,5 mg) y tamoxifeno (20 mg una vez al día) provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios sobre tratamiento de segunda línea del cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de reacciones adversas, no aumentaron cuando el letrozol se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción es desconocido.

Medicamentos cuya concentración sistémica sérica puede alterarse bajo la influencia del letrozol

In vitro, el letrozol inhibe las isoformas del citocromo P450 – CYP2A6 y moderadamente CYP2C19, aunque la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar concomitantemente letrozol y medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de CYP2C19 y que tengan un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce un sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Estudios clínicos de interacción con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible para CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente usado como medicamento concomitante en la población objetivo de letrozol) mostraron que la administración conjunta de letrozol con estos medicamentos no produce interacciones clínicamente significativas.

La revisión de la base de datos de estos estudios clínicos no ha revelado evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

No existen datos sobre la eficacia que indiquen la posibilidad de utilizar letrozol para el tratamiento del cáncer de mama en hombres.

Alteraciones de la función renal

No hay datos sobre el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol

Se debe considerar la realización de monitoreo del colesterol en suero. En estudios con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de las pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de las pacientes que recibieron tamoxifeno. Según los criterios de gravedad de reacciones adversas, se notificó hipercolesterolemia de grado 3-4 en el 0,4 % de las pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, en el tratamiento adyuvante, un aumento ≥1,5 veces el LMR del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia y que tenían niveles basales normales de colesterol total en suero (es decir, ≤ 1,5 veces el LMR) en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El uso de medicamentos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de las pacientes que recibieron letrozol y en el 16 % de las pacientes que recibieron tamoxifeno.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), el AUC y la t½ de letrozol son aproximadamente el doble que en individuos sanos. Estas pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que letrozol es un fármaco potente que reduce la concentración de estrógenos, se puede esperar una disminución de la densidad mineral ósea. Durante el tratamiento adyuvante con letrozol en mujeres con osteoporosis o con riesgo de desarrollar esta condición, es necesario

evaluar la densidad mineral ósea mediante densitometría ósea, por ejemplo, mediante escáner DEXA al inicio del tratamiento. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de una estrategia terapéutica secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), dependiendo del perfil de seguridad de la paciente.

Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento de la osteoporosis, y durante la terapia con letrozol se requiere una vigilancia cuidadosa de la paciente.

Tendinitis y rotura de tendones

Durante el uso de letrozol pueden desarrollarse tendinitis y rotura de tendones (raramente). En caso de afectación tendinosa, se deben tomar las medidas necesarias (incluyendo inmovilización) y observar cuidadosamente el estado de la paciente.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no definido, antes de iniciar el tratamiento con letrozol se debe determinar el nivel de LH, FSH y/o estradiol. Letrozol debe administrarse únicamente a mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

No se ha observado un efecto dependiente de la dosis de letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observaron disminuciones moderadas en el número de linfocitos, de significado clínico indeterminado, en algunas pacientes que recibieron letrozol a una dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el número de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de las pacientes afectadas. En dos pacientes que recibieron letrozol se desarrolló trombocitopenia; la relación con el fármaco investigado no se estableció. La retirada de pacientes del estudio por alteraciones de los parámetros de laboratorio, relacionadas o no con el medicamento, fue rara.

Otras precauciones

Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico de letrozol.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil

Letrozol debe usarse únicamente en mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Existen notificaciones poscomercialización sobre abortos espontáneos o malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con letrozol, a pesar de tener un estado postmenopáusico claramente definido al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso adecuado de métodos anticonceptivos.

Embarazo

Basado en la experiencia con el medicamento en humanos, que incluye casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, genitales externos de tipo intermedio), se sabe que letrozol puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Letrozol está contraindicado durante el embarazo.

Período de lactancia

No se sabe si letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido.

Letrozol está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

El efecto farmacológico de letrozol es la reducción de la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento correspondiente en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). El aumento en el nivel de FSH, a su vez, estimula el crecimiento folicular, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Letrozol tiene un efecto leve sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante el uso de letrozol pueden presentarse fatiga y mareo, y en casos aislados somnolencia, se recomienda tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con letrozol debe continuar hasta que se evidencien signos de progresión tumoral.

El tratamiento adyuvante o el tratamiento adyuvante ampliado con letrozol debe administrarse durante un período de hasta 5 años o hasta la progresión del tumor, lo que ocurra primero.

En el tratamiento adyuvante también puede considerarse la posibilidad de utilizar un esquema secuencial de tratamiento (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

El tratamiento neoadyuvante con letrozol puede mantenerse durante 4 a 8 meses para lograr la reducción óptima del tamaño del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, debe interrumpirse el tratamiento con letrozol y proceder a la intervención quirúrgica programada y/o discutir con la paciente otras opciones terapéuticas.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños.
El medicamento no se utiliza en niños. La seguridad y eficacia de letrozol en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Alteraciones de la función renal o hepática

No se requiere ajuste de la dosis de letrozol en pacientes con alteraciones de la función renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min) o con disfunción hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh). Los datos disponibles sobre pacientes con alteraciones de la función renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min o con disfunción hepática grave son limitados. Los pacientes con alteraciones graves de la función hepática (grado C según la clasificación de Child-Pugh) requieren una vigilancia estrecha.

Vía de administración

El letrozol debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan al grado de absorción del medicamento.

Si se olvida tomar una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2-3 horas antes), debe omitirse la dosis olvidada y continuar con la administración del medicamento según el horario establecido.

No debe administrarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica excesiva, mayor que proporcional.

Niños.

El medicamento no se utiliza en niños, ya que la eficacia y seguridad de su uso en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen general del perfil de seguridad

La frecuencia de reacciones adversas para letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

Letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios, tanto como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante ampliada en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en 1 de cada 3 pacientes tratadas con letrozol en situaciones metastásicas y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de las pacientes en el régimen adyuvante (ambos grupos recibieron tanto letrozol como tamoxifeno, con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses) y casi en el 80 % de las pacientes en terapia adyuvante ampliada (tanto letrozol como placebo, con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses) se observaron reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes adicionales que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen trastornos del aparato osteoarticular, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales de la deficiencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia para estas reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

Las reacciones adversas se indican según la frecuencia de aparición, indicándose primero las más comunes. Para evaluar la frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

(1) solo en el tratamiento de la afectación metastásica

Se han notificado ciertas reacciones adversas con una frecuencia considerablemente diferente en condiciones de tratamiento adyuvante.

Tabla 2

Terapia adyuvante con letrozol en comparación con monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente

Nota. Durante el tratamiento: incluye 30 días después de la última dosis. En cualquier momento: incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en las razones de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol: eventos adversos con frecuencia significativamente diferente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas a nivel cardíaco

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se han notificado los siguientes eventos adversos con letrozol y tamoxifeno respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); alteraciones del flujo sanguíneo cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se han notificado los siguientes eventos adversos con letrozol (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); fenómeno tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas a nivel del aparato músculo-esquelético

Los datos de seguridad sobre el aparato músculo-esquelético obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con letrozol (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) que en el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para letrozol en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema correspondiente.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ugiea Pharma Specialities Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sarvey nos. 550, 551 y 552, Kolthur Village, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, Distrito Medchal, Telangana, 500101, India.