Letrodey 2,5

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LETRODAY 2,5 (LETRODAY 2,5)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sól sodowa glikolu krochmalu sodowego (typ A); krochmal kukurydziany; dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu; powłoka filmowa: Opidray żółty 03F520312 (hydroksypropyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, okrągłe, lekko dwuwypukłe, ciemnożółte, z ściętymi brzegami, z oznaczeniem „L2.5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i związki pokrewne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów), lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, eliminacja ich stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznego hamowania enzymu aromatazy można osiągnąć inhibicję biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy jednorazowa dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75-78% i 78%. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48-78 godzinach.

U kobiet w okresie menopauzy z rozsianym rakiem piersi codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 do 5 mg obniża stężenia estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75-95% w stosunku do poziomu wyjściowego. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu są niższe niż granica wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy użyciu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów utrzymywała się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy leczonych letrozolem w dawce dobowej 0,1-5 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, ACTH, jak również aktywności reniny. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg i 5 mg nie wykazał żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy otrzymujących letrozol w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtekotropowego i folikulotropowego w osoczu krwi, jak również nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie stężenia hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po przyjęciu leku Letrodey 2,5 na czczo i 2 godziny – po przyjęciu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po przyjęciu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po przyjęciu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas”) nie ulega zmianie. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania uznaje się za nieistotne klinicznie, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60% (głównie z albuminą – 55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82% radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metybolizm i wydalanie. Letrozol ulega w dużym stopniu metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główny szlak eliminacji. Metabolizm klirens letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h).

Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu.

W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczach wykryto 88,2 ± 7,6% radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9%. Co najmniej 75% radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki letrozolu) przypadało na udział glukuronidowych koniugatów metabolitu karbinolowego, około 9% – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6% – na niezmieniony letrozol.

Okres półtrwania końcowego (t1/2) w osoczu krwi wynosi około 2-4 doby. Po codziennym przyjmowaniu dawki 2,5 mg stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2-6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartość stężenia równowagowego jest o 1,5-2 razy wyższa niż wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się przez dłuższy czas podczas leczenia, można wyciągnąć wniosek, że nie dochodzi do kumulacji letrozolu.

Linowość/nieliniowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Przy stosowaniu dawek codziennych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła odpowiednio około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy dawce 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nieliiniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolicznej eliminacji. Stężenia równowagowe osiągane były po 1-2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów. W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) zaobserwowano, że farmakokinetyka letrozolu nie ulegała zmianie po jednorazowej dawce 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol; analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych dwóch podstawowych badań (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19-187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10-180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności ze stężeniami minimalnymi letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia raka piersi w drugiej linii terapii przerzutów wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym wśród osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37% wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaobserwowano zwiększenie AUC o 95% oraz t½ o 187% odpowiednio w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Letrodey 2,5 należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej poszczególnej pacjentki. Ze względu na to, że u pacjentów otrzymujących dawki dobowe od 5 do 10 mg/dobę nie obserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, korekta dawki w kierunku jej zmniejszenia nie jest uzasadniona, choć pacjenci tacy powinni być poddawani dokładnej obserwacji. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20-50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z rozsianymi formami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Terapia adiuwantna hormonozależnego inwazyjnego raka piersi w wczesnym stadium u kobiet w okresie postmenopauzalnym.
• Rozszerzona terapia adiuwantna inwazyjnego raka piersi w wczesnym stadium u kobiet w okresie postmenopauzalnym, u których standardowa terapia adiuwantna tamoksyfenem trwała 5 lat.
• Terapia pierwszej linii uogólnionego hormonozależnego raka piersi u kobiet w menopauzie.
• Leczenie uogólnionych postaci raka piersi u kobiet w menopauzie (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Terapia neoadiuwantna u kobiet w menopauzie z hormonozależnym, HER-2-negatywnym rakiem piersi, u których nie wskazano chemioterapii i u których nie wskazano natychmiastowego leczenia chirurgicznego.

Skuteczność leku u pacjentek z hormononiepozytywnym rakiem piersi nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na wyprowadzenie letrozolu z organizmu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ ten enzym nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150 razy wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu krwi w stanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Do tej pory brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu znacząco obniża stężenia letrozolu w osoczu krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki, które mogą zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te enzymy (potężne inhibitory CYP3A4, w tym, ale nie wyłącznie: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 (np. metoksalen)) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazano stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności.

Leki, które mogą obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i ziele świętojańskie) może obniżać AUC letrozolu. Dlatego pacjentkom, którym wskazano stosowanie silnych induktorów CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności. Nie są znane induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie letrozolu (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg 1 raz dziennie) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane w badaniach terapii drugiej linii raka piersi wskazuje, że skuteczność terapii letrozolem, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie wzrastała, gdy letrozol stosowano bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenie systemowe w surowicy krwi może ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 i umiarkowanie CYP2C19, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wyprowadzenie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne interakcji z cymetydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek współistniejący u grupy docelowej letrozolu) wykazały, że wspólne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Особливости stosowania

Nie ma danych dotyczących skuteczności wskazujących na możliwość stosowania letrozolu w leczeniu mężczyzn z rakiem piersi.

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentek z klirensem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u tych pacjentek należy rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu z zastosowaniem leczenia adiuwantowego o hipercholesterolemii donoszono u 52,3% pacjentek stosujących letrozol oraz u 28,6% pacjentek stosujących tamoksyfen. Według kryteriów oceny nasilenia działań niepożądanych o hipercholesterolemię stopnia 3-4 donoszono u 0,4% pacjentek w grupie letrozolu oraz u 0,1% pacjentek w grupie tamoksyfenu. Ponadto w terapii adiuwantowej wzrost ≥1,5 x ULN ogólnego cholesterolu (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentek stosujących lek w monoterapii i u których początkowy poziom ogólnego cholesterolu w surowicy krwi był w normie (tj. <= 1,5 x ULN) u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfenu. Leki obniżające poziom lipidów stosowano u 25% pacjentek stosujących letrozol oraz u 16% pacjentek stosujących tamoksyfen.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) AUC oraz t½ letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u zdrowych osób. Takie pacjentki wymagają bardziej dokładnego nadzoru.

Wpływ na kości

Ponieważ letrozol jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, można oczekiwać zmniejszenia gęstości mineralnej kości. W trakcie terapii adiuwantowej letrozolem u kobiet z osteoporozą lub z ryzykiem jej rozwoju należy ocenić gęstość mineralną tkanki kostnej metodą densytometrii kości, np. wykonując skanowanie DEXA na początku leczenia. W warunkach leczenia adiuwantowego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

W razie potrzeby należy rozpocząć leczenie osteoporozy, a pacjentki wymagają starannego nadzoru w trakcie terapii letrozolem.

Zapalenie ścięgien i zerwania ścięgien

Podczas stosowania letrozolu mogą występować zapalenia ścięgien i zerwania ścięgien (rzadko). W przypadkach uszkodzenia ścięgien należy podjąć odpowiednie działania (w tym immobilizację) oraz starannie monitorować stan pacjentów.

Stan menopauzalny

U pacjentek z niejasnym stanem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia letrozolem określić poziom LH, FSH i/lub estradiolu. Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet z postmenopauzalnym statusem endokrynologicznym.

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. Umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieustalonej znaczeniu klinicznym obserwowano u niektórych pacjentek stosujących letrozol w dawce 2,5 mg. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentek, u których wystąpiło. U dwóch pacjentek stosujących letrozol rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem nie został ustalony. Wycofanie pacjentek z badania z powodu zaburzeń wyników badań laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, następowało rzadko.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ mogą one niwelować działanie farmakologiczne letrozolu.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentkom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niedowchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie ustalonym stanem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia po marketingu o samorzutnych poronieniach lub wadach wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia letrozolem, mimo wyraźnego stanu postmenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośredniego typu), wiadomo, że letrozol może powodować wady wrodzone u noworodków w przypadku stosowania go w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Letrozol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleko matki. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone.

Letrozol jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

<Fertylność>

Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w przedmenopauzie hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomu gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH z kolei stymuluje wzrost folikuli, co może indukować owulację.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Letrozol niewielkim stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ podczas stosowania letrozolu mogą występować uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach senność, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg jednorazowo na dobę. U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

U pacjentek z rozsianym lub przerzutowym rakiem piersi leczenie letrozolem należy kontynuować aż do stwierdzenia objawów postępującego rozrostu guza.

Leczenie adiuwantowe lub rozszerzone leczenie adiuwantowe letrozolem należy prowadzić przez okres do 5 lat lub do czasu postępującego rozrostu guza, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

W leczeniu adiuwantowym można rozważyć możliwość zastosowania schematu leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata).

Leczenie neoadiuwantowe letrozolem może trwać od 4 do 8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia rozmiarów guza. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać leczenie letrozolem i zaplanować zabieg chirurgiczny oraz/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci.
Leku nie stosuje się u dzieci. Nie zostały ustalone bezpieczeństwo i skuteczność stosowania letrozolu u dzieci. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie rekomendacji dotyczących dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek lub wątroby

U pacjentek z zaburzeniami funkcji nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) lub z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawkowania letrozolu. Ograniczone dane dotyczą pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o klirensie kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Letrozol należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się przyjęcie pominiętej dawki tak szybko jak to możliwe po tym, jak pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli pacjentka przypomni sobie o tym tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i kontynuować stosowanie leku według harmonogramu przyjmując kolejną dawkę.

Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających zalecaną dawkę 2,5 mg obserwowano nadmierną ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania u tej grupy pacjentów nie zostały zbadane w badaniach klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie znane jest specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Efekty uboczne.

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa

Częstotliwość niepożądanych reakcji dla letrozolu określano głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Letrozol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantna raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako rozszerzona terapia adiuwantna raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantną tamoksyfenem. Poboczne reakcje obserwowano niemal u 1/3 pacjentek leczonych letrozolem w stanach metastatycznych i neoadiuwantnych, u około 75 % pacjentek w terapii adiuwantnej (obie grupy przyjmowały zarówno letrozol, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz niemal u 80 % pacjentek w rozszerzonej terapii adiuwantnej (letrozol i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy).

Obserwowane reakcje niepożądane miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano efekty uboczne takie jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artrodynia, nudności, nadmierne pocenie się i zmęczenie. Do ważnych dodatkowych niepożądanych reakcji, które mogą rozwijać się podczas leczenia letrozolem, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zaburzenia mózgowonaczyniowe i zjawiska tromboemboliczne). Wiele efektów ubocznych może wynikać z naturalnych farmakologicznych konsekwencji niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, alopecia lub krwawienie z pochwy). Większość niepożądanych reakcji pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstotliwości tych reakcji niepożądanych opisano w tabeli 1.

Efekty uboczne wymieniono według częstotliwości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstotliwości występowania poszczególnych reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często – (≥ 1/10), często – (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko – (≥ 1/1 000 – < 1/100), niezwykle rzadko – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), bardzo rzadko – (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) tylko w leczeniu zmian przerzutowych

Niektóre działania niepożądane zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia uzupełniającego.

Tabela 2

Terapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: działania niepożądane, których częstość istotnie się różniła

Uwaga. W trakcie leczenia – obejmuje 30 dni po ostatniej dawce. W dowolnym czasie – obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu badanego leczenia.

Różnica oparta na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem: niepożądane zdarzenia, których częstość istotnie się różniła

* Istotnie mniej niż w grupie monoterapii letrozolem.

** Istotnie więcej niż w grupie monoterapii letrozolem.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Niepożądane reakcje ze strony serca

W warunkach leczenia uzupełniającego, oprócz danych przedstawionych w tabeli 2, zgłaszano następujące niepożądane zjawiska odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (z medianą czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % kontra 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % kontra 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % kontra 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego/przejściowy zespół niedokrwienia (2,1 % kontra 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego zgłaszano następujące niepożądane zjawiska przy stosowaniu letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % kontra 0,6 %); nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4 % kontra 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % kontra 0,7 %); zjawisko tromboemboliczne* (0,9 % kontra 0,3 %); udar mózgu/przejściowy zespół niedokrwienia* (1,5 % kontra 0,8 %).

Częstość zjawisk oznaczonych * statystycznie istotnie różniła się w dwóch grupach leczonych.

Niepożądane reakcje ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia uzupełniającego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego złamania kości lub osteoporoza występowały istotnie częściej u pacjentek z grupy leczonych letrozolem (złamania kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %), niż u pacjentek z grupy placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu z 3 latami dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka leku. Specjaliści w dziedzinie opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez odpowiedni system.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Yugia Pharma Specialities Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Survey No 550, 551 i 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, Indie.