Летродей 2,5

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕТРОДЕЙ 2,5 (LETRODAY 2,5)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай желтый 03F520312 (гипромеллоза, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого цвета, со скошенными краями, с обозначением «L2.5» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов), противоопухолевое средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (преимущественно андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстронсульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и эстронсульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов поддерживалось в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечалось. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приеме препарата Летродей 2,5 натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL_m) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч).

Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола.

В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Условный конечный период полувыведения из плазмы крови (t_1/2) составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают то значение равновесной концентрации, которое можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С_min). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t_½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Летродей 2,5 следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данный момент клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, включая, но не ограничиваясь: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать AUC летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Отсутствуют данные об эффективности, указывающие на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.

Нарушения функции почек

Нет данных по применению препарата у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы от лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии гиперхолестеринемия была зарегистрирована у 52,3 % пациенток, получавших летрозол, и у 28,6 % пациенток, получавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций гиперхолестеринемия 3–4 степени наблюдалась у 0,4 % пациенток в группе летрозола и у 0,1 % пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥1,5 × ВГН общего холестерина (обычно не натощак) отмечалось у пациенток, получавших препарат в качестве монотерапии и имевших начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. ≤ 1,5 × ВГН) — у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациенткам, получавшим летрозол, и 16 % пациенткам, получавшим тамоксифен.

Нарушения функции печени

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) AUC и t½ летрозола примерно в два раза выше, чем у здоровых лиц. Эти пациентки требуют более тщательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костной ткани. При адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом или с риском развития этого состояния необходимо

оценить минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии, например, с помощью DEXA-сканирования в начале лечения. При адъювантной терапии также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

При необходимости следует начать лечение остеопороза; во время терапии летрозолом за пациентками необходим тщательный контроль.

Тендиниты и разрывы сухожилий

При применении летрозола могут развиваться тендиниты и разрывы сухожилий (редко). При поражении сухожилий следует принять необходимые меры (включая иммобилизацию) и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Менопаузальный статус

У пациенток с неясным менопаузальным статусом перед началом лечения летрозолом необходимо определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать летрозол могут только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов, клиническая значимость которого не установлена, отмечалось у некоторых пациенток, получавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, у которых оно наблюдалось. У двух пациенток, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациенток из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, происходил редко.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациенткам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются пострегистрационные сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность

На основании опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (расщепление губ, промежуточные наружные половые органы), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Летрозол противопоказан к применению во время беременности.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя.

Летрозол противопоказан к применению во время грудного вскармливания.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Летрозол незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку при применении летрозола могут наблюдаться утомляемость и головокружение, а в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты, в т.ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациенток с распространённым или метастатическим раком молочной железы лечение летрозолом следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования опухоли.

Адъювантную или расширенную адъювантную терапию летрозолом следует проводить в течение 5 лет или до прогрессирования опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше.

При адъювантной терапии также можно рассматривать возможность применения последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет).

Неоадъювантная терапия летрозолом может продолжаться от 4 до 8 месяцев для достижения оптимального уменьшения размеров опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить лечение летрозолом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применяют для лечения детей. Безопасность и эффективность применения летрозола у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Нарушения функции почек или печени

Пациенткам с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) или печени лёгкой или умеренной степени (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозировки летрозола не требуется. Имеются ограниченные данные по пациенткам с нарушениями функции почек с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлыми нарушениями функции печени. Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Летрозол следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять как можно раньше, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и продолжить применение лекарственного средства с следующей дозы согласно графику.

Не следует принимать двойную дозу, поскольку при суточных дозах, превышающих рекомендованную дозу 2,5 мг, наблюдалась избыточная системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность его применения для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение при передозировке неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций для летрозола определяли в основном на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Побочные реакции наблюдались почти у 1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациенток при адъювантном назначении (обе группы получали и летрозол, и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациенток при расширенной адъювантной терапии (летрозол и плацебо, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев).

Побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабо или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны костно-мышечной системы, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, сначала приводятся наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко – (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1

(1) только при лечении метастатического поражения

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Примечание. В период лечения — включая 30 дней после последней дозы. В любое время — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Различия основаны на отношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная терапия в сравнении с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Значительно больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих нежелательных явлениях для летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, отмеченных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения летрозолом (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через соответствующую систему обо всех случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Медчал-Малкаджир, Округ Медчал, Телангана, 500101, Индия.