Letrozolo GenePharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LETROZOLEGENEPHARM

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa contiene 2,5 mg di letrozolo;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido di mais; sodio amilglicolato (tipo A); biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato;

rivestimento del compressa: biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); macrogol 4000; ossido di ferro rosso (E 172); talco; ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati per terapia ormonale. Antagonisti ormonali e preparati analoghi. Inibitori dell'aromatasi.

Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo – inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni), farmaco antitumorale.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante rappresenta una premessa fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale.
Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente grazie all'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere un'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità dell'enzima – l'eme del citocromo P450 – determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una singola dose di letrozolo di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto al livello iniziale) del 75–78 % e dell'80 % rispettivamente. La riduzione massima viene raggiunta entro
48–78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce il livello di estradiolo, estrone ed estrone solfato nel plasma sanguigno del 75–95 % rispetto al livello iniziale. Con l'uso del farmaco in dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni nel plasma sanguigno di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività del renina. Il test di stimolazione ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma sanguigno. In pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello di androstenedione nel plasma sanguigno. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni della concentrazione dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nel plasma sanguigno, né variazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9 %). L'alimentazione riduce in modo lieve la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore con il cibo; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo), tuttavia il grado di assorbimento di letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame di letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60 % (principalmente con l'albumina – 55 %). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è circa l'80 % del suo livello nel plasma sanguigno. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82 % della radioattività nel plasma sanguigno corrispondeva alla sostanza attiva invariata. Pertanto, l'effetto sistemico dei metaboliti di letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Letrozolo subisce in larga misura metabolismo con la formazione di un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo – via principale di eliminazione. La clearance metabolica di letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Si è osservato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire letrozolo nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione del farmaco invariato con le urine e le feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione a volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, nell'urina è stata rilevata l'88,2 ± 7,6 % della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9 %. Almeno il 75 % della radioattività rilevata nell'urina entro 216 ore (84,7 ± 7,8 % della dose di letrozolo) corrispondeva ai coniugati glucuronidi del metabolita carbinolico, circa il 9 % a due altri metaboliti non identificati e il 6 % a letrozolo invariato.

Il periodo di emivita apparente finale nel plasma sanguigno è di circa 2–4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione allo stato stazionario di letrozolo viene raggiunta entro 2–6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Allo stesso tempo, il valore della concentrazione allo stato stazionario è 1,5–2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che, con l'assunzione giornaliera di letrozolo alla dose di 2,5 mg, la farmacocinetica del farmaco ha un carattere leggermente non lineare. Poiché la concentrazione allo stato stazionario di letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non avviene un accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica di letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg), così come dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento, ma più che proporzionale alla dose, dell'indice AUC. La non proporzionalità alla dose è probabilmente dovuta al saturamento dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro 1–2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1–5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

La farmacocinetica di letrozolo non dipende dall'età.

In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di letrozolo non variava dopo somministrazione di una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello studio sopra citato è stato valutato l'effetto del danno renale su letrozolo, mediante analisi della covarianza basata sui dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). La clearance della creatinina calcolata (intervallo nello studio AR/BC2: 19–187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10–180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con il livello minimo di letrozolo nel plasma allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di letrozolo sulla clearance della creatinina o sulla funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina
≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh), i valori medi di AUC erano del 37 % superiori rispetto ai volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una singola dose in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), si è osservato un aumento dell'AUC del 95 % e del periodo di emivita (t1/2) del 187 % rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, il medicinale Letrozolo GenePharm deve essere utilizzato con cautela nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per ciascuna singola paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

• Terapia adiuvante per il carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa per il carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea per il carcinoma mammario avanzato dipendente dagli ormoni in donne in postmenopausa.
• Trattamento delle forme avanzate di carcinoma mammario in donne in postmenopausa (naturale o indotta artificialmente) dopo recidiva o progressione della malattia, che hanno ricevuto una precedente terapia con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2 negativo, per le quali la chemioterapia non è indicata e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.

• Gravidanza e allattamento.

• Età riproduttiva della paziente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite il coinvolgimento dei CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono influire sull'eliminazione sistemica del letrozolo. È evidente che il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per il CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori rispetto alle concentrazioni di letrozolo osservate nel plasma durante lo stato stazionario in condizioni cliniche tipiche.

Ad oggi non esiste esperienza clinica sull'uso concomitante di Letrozolo GenePharm con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È pertanto necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o estrogeni.

Farmaci che possono aumentare la concentrazione sierica di letrozolo

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare la concentrazione di letrozolo nel plasma. L'assunzione concomitante di farmaci che fortemente inibiscono questi enzimi (inibitori potenti di CYP3A4, come chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio, metossalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti inibitori potenti di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre la concentrazione sierica di letrozolo

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la concentrazione di letrozolo nel plasma. L'assunzione concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e iperico comune) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti induttori potenti di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di Letrozolo GenePharm (2,5 mg) e tamoxifene 20 mg una volta al giorno ha portato a una riduzione media del 38% del livello di letrozolo nel plasma. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con Letrozolo GenePharm, così come la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, non aumentano quando questo medicinale viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci la cui concentrazione sistemica sierica può essere alterata dall'effetto del letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di letrozolo e farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Studi di interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, spesso utilizzato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di Letrozolo GenePharm con questi farmaci non determina interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso di Letrozolo GenePharm in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, occorre valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo

Si raccomanda di considerare la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo nel siero. In uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% di quelli trattati con tamoxifene. Secondo i criteri di valutazione della gravità delle reazioni avverse (CTC), è stata riportata ipercolesterolemia di grado 3-4 nell'0,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nella terapia adiuvante, un aumento ≥ 1,5 × il limite superiore della norma (LSN) del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti sottoposti a monoterapia con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro la norma (cioè <= 1,5 × LSN), in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo contro 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 16% di quelli trattati con tamoxifene.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'AUC e la t1/2 del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelli di soggetti sani. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa

Poiché Letrozolo GenePharm è un medicinale che riduce fortemente i livelli di estrogeni, durante la terapia adiuvante ed estesa adiuvante, è necessario valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante e dopo la conclusione della terapia con letrozolo, nelle donne con osteoporosi e/o storia di fratture o con aumentato rischio di sviluppare osteoporosi. Nella terapia adiuvante, si dovrebbe inoltre considerare la possibilità di una sequenza terapeutica (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Stato menopausico

In pazienti con stato menopausico incerto, prima dell'inizio del trattamento con Letrozolo GenePharm è necessario determinare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo. Letrozolo GenePharm deve essere assunto solo da donne con stato endocrino post-menopausico.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini sono stati riportati raramente. È necessario esaminare accuratamente le pazienti e adottare misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente di Letrozolo GenePharm su parametri ematologici o biochimici. Una riduzione moderata del numero di linfociti, di significato clinico incerto, è stata osservata in alcuni pazienti trattati con Letrozolo GenePharm alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti è stata transitoria in circa metà dei pazienti colpiti. In due pazienti trattati con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia; il legame con il farmaco in studio non è stato chiarito. L'interruzione dello studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno al farmaco, è stata rara.

Altre precauzioni

È necessario evitare l'uso concomitante di Letrozolo GenePharm con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché queste sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo GenePharm non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Letrozolo GenePharm deve essere utilizzato solo in donne con uno stato post-menopausico chiaramente definito. Esistono segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con Letrozolo GenePharm.

A causa di segnalazioni di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con Letrozolo GenePharm, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico deve discutere con la paziente, se necessario, l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza

Sulla base dell'esperienza nell'uomo, compresi singoli casi di malformazioni congenite (labio leporino, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che Letrozolo GenePharm può causare malformazioni congenite se utilizzato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva. Letrozolo GenePharm è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato/il lattante non può essere escluso.

Letrozolo GenePharm è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne premenopausali, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina un aumento corrispondente dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH stimola la crescita dei follicoli, il che può indurre ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto di Letrozolo GenePharm sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento sono stati osservati stanchezza generale e vertigini, e in singoli casi sonnolenza, si raccomanda cautela nella guida di automezzi e nell'uso di macchinari complessi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, inclusi i pazienti anziani. La dose raccomandata di Letrozolo GenePharm è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Letrozolo GenePharm deve proseguire per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, la terapia con Letrozolo GenePharm deve essere proseguita finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nell’ambito del trattamento adiuvante, si dovrà inoltre prendere in considerazione la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio a tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nel trattamento neoadiuvante, la terapia con Letrozolo GenePharm deve proseguire per 4–8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento non è adeguata, la terapia con Letrozolo GenePharm deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Bambini. Il medicinale non è indicato per il trattamento di bambini e adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo GenePharm nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 17 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e non consentono di formulare raccomandazioni relative alla posologia.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥10 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della posologia. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un’attenta sorveglianza.

Modalità di somministrazione

Letrozolo GenePharm deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Se si dimentica di assumere una dose, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se ci si ricorda poco prima della dose successiva (2–3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e si deve proseguire con la posologia prevista. Non assumere una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per i bambini, poiché l’efficacia e la sicurezza d’uso in questa categoria di pazienti non sono state valutate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio con letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Reazioni avverse

Profilo generale di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse per il medicinale Letrozolo GenePharm è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici.

Il Letrozolo è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadio precoce e come terapia adiuvante prolungata nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Reazioni avverse sono state osservate in circa 1/3 delle pazienti trattate con Letrozolo GenePharm nelle condizioni metastatiche e neoadiuvanti, in circa il 75% delle pazienti nel trattamento adiuvante (entrambi i gruppi avevano assunto sia Letrozolo che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e in quasi l'80% delle pazienti nel trattamento adiuvante prolungato (sia Letrozolo che placebo, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi). In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici includevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgie, nausea, sudorazione e affaticamento. Tra le reazioni avverse importanti aggiuntive che possono svilupparsi durante il trattamento con Letrozolo GenePharm vi sono alterazioni del sistema muscoloscheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari ed eventi tromboembolici). Molti effetti avversi possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio, vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza per queste reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di occorrenza, partendo da quelle più comuni. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequente – (≥ 1/10); frequente – (≥ 1/100 – < 1/10); non frequente – (≥ 1/1 000 – < 1/100); raro – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raro – (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) Solo nel trattamento delle metastasi.

Di alcune reazioni avverse sono state riportate con frequenza significativamente diversa nel contesto del trattamento adiuvante.

Tabella 2

Terapia adiuvante con Letrozolo GenePharm confrontata con monoterapia a base di tamoxifene: reazioni avverse con frequenza significativamente diversa

Nota. «Durante il trattamento» include i 30 giorni successivi all’applicazione dell’ultima dose. «In qualsiasi momento» include il periodo di osservazione successivo alla conclusione o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza è basata sul rapporto tra i rischi e sugli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Letrozolo GenePharm: reazioni avverse la cui frequenza differiva in modo significativo

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo di monoterapia con Letrozolo GenePharm.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo di monoterapia con Letrozolo GenePharm.

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o 30 giorni dopo l’interruzione dello stesso.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni avverse a carico del cuore

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse con Letrozolo GenePharm e tamoxifene rispettivamente (con mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0% contro 1,0%); scompenso cardiaco (1,1% contro 0,6%); ipertensione arteriosa (5,6% contro 5,7%); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1% contro 1,9%).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse per Letrozolo GenePharm (mediana della durata del trattamento 5 anni) e placebo (mediana della durata dell’assunzione 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8% contro 0,6%); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina pectoris (1,4% contro 1,0%); infarto miocardico (1,0% contro 0,7%); evento tromboembolico* (0,9% contro 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% contro 0,8%).

La frequenza degli eventi contrassegnati con * differiva statisticamente in modo significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell’apparato muscolo-scheletrico

I dati sulla sicurezza riguardanti l’apparato muscolo-scheletrico ottenuti nel trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in modo statisticamente significativo in un numero maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Letrozolo GenePharm (fratture ossee – 10,4% e osteoporosi – 12,2%) rispetto alle pazienti del gruppo placebo (5,8% e 6,4% rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per Letrozolo GenePharm rispetto ai 3 anni del placebo.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti del settore sanitario sono tenuti a segnalare qualsiasi caso di sospetta reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

GenePharm S.A., Grecia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

18° km Marathona Ave, Pallini Attica, 15351, Grecia.