Letrozol Jenefarm

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LETROZOL JENEPHARM (LETROZOLE GENEPHARM)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; skrobia kukurydziana; skrobia glikolian sodu (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearyna magnezu;

otoczka tabletki: dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172); makrogol 4000; tlenek żelaza czerwony (E 172); talk; hipromeloza.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy.

Kod ATC L02BG04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów), lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie ich pośrednio stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza.
U kobiet w okresie postmenopauzalnym estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznej inhibicji enzymu aromatazy można osiągnąć hamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie postmenopauzalnym pojedyncza dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) o 75–78 % i o 78 % odpowiednio. Maksymalne obniżenie osiąga się po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie postmenopauzalnym codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża stężenie estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Po zastosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu okazały się niższe niż granica wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy użyciu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń syntezy steroidowych hormonów w nadnerczach. U pacjentek w okresie postmenopauzalnym leczonych letrozolem w dawkach dobowych 0,1–5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), ani aktywności reniny. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie postmenopauzalnym po pojedynczym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie postmenopauzalnym, które otrzymywały letrozol w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek leczonych letrozolem nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu krwi, ani zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie poziomów hormonu tyreotropowego T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu w krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu letrozolu na czczo i 2 godziny po podaniu z posiłkiem; średnie maksymalne stężenie letrozolu w krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaniu z posiłkiem); jednak stopień wchłonięcia letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC)) nie zmienia się. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość urojona rozkładu w stanie równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol ulega w dużym stopniu metabolizmowi z powstaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – to główny sposób eliminacji. Którny klirens metabolizmu letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi w wątrobie (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, a także wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywa jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie postmenopauzalnym 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczach wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na udział koniugatów glukuronidowych metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity, a 6 % – na niezmieniony letrozol.

Urojony okres półtrwania wydalenia z osocza krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu dawki 2,5 mg stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po pojedynczym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartość stężenia równowagowego jest 1,5–2 razy wyższa niż wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń opartych na wartościach zarejestrowanych po przyjęciu pojedynczej dawki leku. Wskazuje to, że po codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg farmakokinetyka leku ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się przez cały okres leczenia przez dłuższy czas, można wyciągnąć wniosek, że nie dochodzi do jego kumulacji.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), a także po dawkach dobowych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Nieliniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów.

Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol – analiza kowariancji została przeprowadzona na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badania AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności z minimalnym stężeniem letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Ponadto dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia drugiej linii zaawansowanego raka piersi wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny ani zaburzeń funkcji nerek.

W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym wśród osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki pojedynczej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaobserwowano zwiększenie AUC o 95 % oraz okresu półtrwania (t1/2) o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Dlatego lek Letrozol Jenefarm należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej konkretnej pacjentki.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Terapia adiuwantowa wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnimi receptorami hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Rozszerzona terapia adiuwantowa wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy, u których standardowa terapia adiuwantowa tamoksyfenem trwała 5 lat.
• Terapia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi zależnego od hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie) po nawrocie lub progresji choroby, u których wcześniej stosowano terapię antyestrogenową.
• Terapia neoadiuwantowa u kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi z dodatnimi receptorami hormonów i negatywnym statusie HER-2, u których nie wskazano chemioterapii ani nie jest wskazane natychmiastowe leczenie chirurgiczne.

Skuteczność leku u pacjentek z rakiem piersi negatywnym pod względem receptorów hormonów nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku.

• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.

• Ciąża, okres karmienia piersią.

• Wiek rozrodczy pacjentki.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na całkowite wyeliminowanie letrozolu z organizmu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niskie powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu we krwi w stanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Do tej pory brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku Letrozol Jenefarm w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi oprócz tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki mogące zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą obniżać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących działanie tych enzymów (silne inhibitory CYP3A4, np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6, np. metoksalen) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności podczas ich stosowania.

Leki mogące obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków indukujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i napar z zioła św. Jana) może obniżać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności podczas ich stosowania. Nie znane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie leku Letrozol Jenefarm (2,5 mg) i tamoksyfenu w dawce 20 mg raz dziennie prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane w badaniach terapii drugiego rzutu raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia lekiem Letrozol Jenefarm, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększały się, gdy lek ten był stosowany bezpośrednio po zakończeniu terapii tamoksyfenem. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenie systemowe w surowicy krwi może ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wyeliminowanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne interakcji z cytydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek współistniejący w grupie docelowej leku letrozol) wykazały, że jednoczesne stosowanie leku Letrozol Jenefarm z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania leku Letrozol Jenefarm u pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu we krwi. W trakcie badania z zastosowaniem leczenia adjuwantowego o hiperocholesterolemii donoszono u 52,3 % pacjentów stosujących letrozol oraz u 28,6 % pacjentów stosujących tamoksyfen. Według kryteriów oceny nasilenia działań niepożądanych (CTC) hiperocholesterolemia stopnia 3–4 występowała u 0,4 % pacjentów w grupie letrozolu i u 0,1 % pacjentów w grupie tamoksyfenu. Ponadto w terapii adjuwantowej wzrost ≥ 1,5 × górna granica normy (GGN) ogólnego cholesterolu (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów stosujących monoterapię, u których początkowy poziom ogólnego cholesterolu we krwi był w normie (tj. <= 1,5 × GGN), w 151/1843 (8,2 %) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2 %) w grupie tamoksyfenu. Leczenie lekami obniżającymi poziom lipidów było konieczne u 25 % pacjentów stosujących letrozol oraz u 16 % pacjentów stosujących tamoksyfen.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) AUC oraz t1/2 letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Pacjenci ci wymagają bardziej intensywnego nadzoru.

Wpływ na kości

Ponieważ Letrozol Jenefarm jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub z historią złamań oraz u tych, które mają zwiększony ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. W warunkach terapii adjuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Letrozol Jenefarm określić poziom LH, FSH i/lub estradiolu. Lek Letrozol Jenefarm powinien być stosowany wyłącznie przez kobiety z postmenopauzalnym statusem hormonalnym.

Zapalenie ścięgien i pęknięcie ścięgien

Zapalenie ścięgien i pęknięcie ścięgien występują rzadko. Należy dokładnie przebadać pacjentki i podjąć odpowiednie działania (np. unieruchomienie) w przypadku uszkodzenia ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu leku Letrozol Jenefarm na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentów stosujących lek Letrozol Jenefarm w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentów, u których je zaobserwowano. U dwóch pacjentów stosujących letrozol rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem nie został potwierdzony. Wycofanie pacjentów z badania z powodu zmian wyników badań laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, było rzadkie.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Letrozol Jenefarm z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ substancje te mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu.

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, lek Letrozol Jenefarm nie jest zalecany pacjentkom z rzadkimi, dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Lek Letrozol Jenefarm należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie potwierdzonym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o poronieniach samorzutnych lub wadach wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały lek Letrozol Jenefarm.

Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia lekiem Letrozol Jenefarm, mimo wyraźnego statusu postmenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien, w razie potrzeby, omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośrednie), wiadomo, że lek Letrozol Jenefarm może powodować wady wrodzone, jeśli zostanie zastosowany w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Lek Letrozol Jenefarm jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla noworodka/dziecka niemowlęcego nie może być wykluczone.

Lek Letrozol Jenefarm jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu stężenia gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH stymuluje wzrost pęcherzyków Graafa, co może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ leku Letrozol Jenefarm na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia lekiem u chorych obserwowano osłabienie ogólne i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach – senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka Letrozol Jenefarm wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę. W terapii adjuwantnej i rozszerzonej terapii adjuwantnej leczenie Letrozol Jenefarm powinno trwać przez 5 lat lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby. U pacjentów z przerzutami leczenie Letrozol Jenefarm należy kontynuować do momentu, gdy stanie się oczywisty postęp choroby. W warunkach leczenia adjuwantowego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen na okres 3 lat).

W warunkach leczenia neoadjuwantowego terapię Letrozol Jenefarm należy kontynuować przez 4–8 miesięcy, aby osiągnąć optymalne zmniejszenie guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię Letrozol Jenefarm i zaplanować zabieg chirurgiczny i/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

Dzieci. Preparatu nie stosuje się w leczeniu dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Letrozol Jenefarm u dzieci i nastolatków w wieku do 17 lat nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie rekomendacji dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia (klasy A i B według skali Childa-Pugha) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek z klirensiem kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C według Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lekarstwo Letrozol Jenefarm należy stosować doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Zaleca się natychmiastowe uzupełnienie pominiętej dawki, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jednak jeśli pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawce dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg obserwowano ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Preparatu nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu w tej grupie pacjentów nie były badane w ramach badań klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolem.

Nie zna się specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Działania niepożądane.

Omówienie ogólnego profilu bezpieczeństwa

Częstotliwość działań niepożądanych dla leku Letrozol Jenefarm ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Letrozol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako przedłużona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem. Działania niepożądane obserwowano u około 1/3 pacjentek leczonych lekiem Letrozol Jenefarm w stanach metastatycznych i neoadiuwantowych, u około 75 % pacjentów w terapii adiuwantowej (obie grupy przyjmowały zarówno Letrozol, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz u niemal 80 % pacjentów w przedłużonej terapii adiuwantowej (Letrozol i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy). Ogólnie działania niepożądane, które obserwowano, miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano działania niepożądane takie jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artralgia, nudności, nadmierne pocenie się i zmęczenie. Do ważnych dodatkowych działań niepożądanych, które mogą rozwijać się podczas leczenia lekiem Letrozol Jenefarm, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zdarzenia mózgowonaczyniowe i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). Wiele działań niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, alopecia lub krwawienie z pochwy). Większość działań niepożądanych pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstotliwości tych działań niepożądanych opisano w tabeli 1.

Działania niepożądane wymieniono według częstotliwości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstotliwości występowania różnych działań niepożądanych zastosowano następujące kryteria: bardzo często – (≥ 1/10); często – (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko – (≥ 1/1 000 – < 1/100); rzadko – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko – (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) Tylko w leczeniu zaawansowanego zaćmiennictwa.

O niektórych objawach niepożądanych zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia uzupełniającego.

Tabela 2

Terapia uzupełniająca lekiem Letrozol Jenefarm w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: objawy niepożądane, których częstość istotnie się różniła

Uwaga. „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „W dowolnym momencie” obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu leczenia badanego.

Różnice oparte na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią lekiem Letrozol Jenefarm: reakcje niepożądane, których częstość istotnie różniła się

* Istotnie mniejsze niż w grupie monoterapii lekiem Letrozol Jenefarm.

** Istotnie większe niż w grupie monoterapii lekiem Letrozol Jenefarm.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po jego zakończeniu.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Działania niepożądane ze strony serca

W warunkach leczenia adiuwantnego, poza danymi przedstawionymi w tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane leku Letrozol Jenefarm i tamoksyfenem odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % vs 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % vs 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % vs 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego / przejściowy atak niedokrwienny (2,1 % vs 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia adiuwantowego zgłaszano następujące działania niepożądane dla leku Letrozol Jenefarm (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % vs 0,6 %); nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4 % vs 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % vs 0,7 %); zjawisko zakrzepowo-emboliczne* (0,9 % vs 0,3 %); udar mózgu / przejściowy atak niedokrwienny* (1,5 % vs 0,8 %).

Częstość zjawisk oznaczonych* statystycznie istotnie różniła się w obu grupach leczenia.

Działania niepożądane ze strony narządu ruchu

Dane dotyczące bezpieczeństwa narządu ruchu uzyskane w warunkach leczenia adiuwantnego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia adiuwantowego złamania kości lub osteoporoza występowały istotnie częściej u pacjentek z grupy leczonej lekiem Letrozol Jenefarm (złamanie kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %) niż u pacjentek z grupy placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla leku Letrozol Jenefarm w porównaniu do 3 lat dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez system farmakognozji.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów powlekanych powłoką w blisterze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Jenefarm S.A., Grecja.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

18-ty km Maratonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Grecja.