Letrozol GenePharm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LETROZOL GENEPHARM (LETROZOLE GENEPHARM)

Composición:

Principio activo: letrozol;

Cada tableta contiene 2,5 mg de letrozol;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón de maíz; almidón glicolato sódico (tipo A); dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento de la tableta: dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172); macrogol 4000; óxido de hierro rojo (E 172); talco; hipromelosa.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas amarillas, redondas, biconvexas, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes análogos. Inhibidores de la aromatasa.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos), un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estrógenos es una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral.
En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, se puede lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

Letrozol inhibe la aromatasa mediante la unión competitiva a la subunidad hemo del citocromo P450 de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en suero sanguíneo (en comparación con el nivel basal) en un 75–78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75–95 % respecto al nivel basal. Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, no se detectaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de la prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró ninguna reducción notable en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se registraron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de los estrógenos. En pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante (LH) ni de la hormona foliculoestimulante (FSH), ni tampoco se detectaron alteraciones en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Propiedades farmacocinéticas.

Absorción. Letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). Los alimentos reducen ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (tmax) es de 1 hora cuando se toma en ayunas y de 2 horas cuando se toma con alimentos; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (Cmax) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos), sin embargo, el grado de absorción de letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que letrozol puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. La unión de letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60 % (principalmente a la albúmina, 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % del nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin modificar. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos de letrozol es insignificante. Letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. Letrozol experimenta un metabolismo extenso, formando un metabolito carbinol no farmacológicamente activo, que constituye la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico de letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, valor inferior al flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que los isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de transformar letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin modificar en orina y heces, juega un papel insignificante en la eliminación total de letrozol. Durante las dos semanas posteriores a la administración a voluntarias sanas posmenopáusicas de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, se detectó en orina el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad y en heces el 3,8 ± 0,9 %. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante un período de hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondió a conjugados glucurónidos del metabolito carbinol, casi el 9 % a otros dos metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin modificar.

El período de semivida aparente final en plasma es de aproximadamente 2–4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5–2 veces mayor que el valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética de letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en equilibrio de letrozol se mantiene durante un tratamiento prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un aumento leve pero más que proporcional del parámetro AUC. Esta no proporcionalidad con la dosis probablemente sea el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

La farmacocinética de letrozol no depende de la edad.

En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina en 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética de letrozol no se modificó tras la administración de una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la alteración de la función renal sobre letrozol; un análisis de covarianza se realizó basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19–187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10–180 ml/min) no mostró una asociación estadísticamente significativa con el nivel mínimo de letrozol en plasma en estado de equilibrio (Cmin). Asimismo, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo de letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con sujetos con diferentes grados de función hepática, se determinó que en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios de AUC fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango observado en pacientes sin alteración hepática. En el estudio de farmacocinética de una dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y alteración grave de la función hepática (Clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en el AUC y del 187 % en el período de semivida (t1/2), respectivamente, en comparación con los valores en voluntarios sanos. Por lo tanto, el medicamento Letrozol Djenefarm debe usarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función hepática, considerando cuidadosamente la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han recibido un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en posmenopausia.
• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en posmenopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que hayan recibido previamente terapia con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, para quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada una intervención quirúrgica inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

• Estado endocrino característico del período premenopáusico.

• Embarazo y período de lactancia.

• Edad reproductiva de la paciente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol es parcialmente mediado por CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a las enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Hasta la fecha, no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento Letrozol GenePharm en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum (hierba de San Juan)) puede reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante del medicamento Letrozol GenePharm (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios sobre tratamiento de segunda línea del cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con Letrozol GenePharm, así como la frecuencia de aparición de reacciones adversas, no aumentaron cuando este medicamento se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no es conocido.

Medicamentos cuya concentración sistémica en suero puede verse alterada por el letrozol

In vitro, el letrozol inhibe los isoenzimas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19, aunque la relevancia clínica de este efecto es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar letrozol junto con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tienen un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce un sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como medicamento concomitante en la población diana de letrozol) mostraron que la administración conjunta del medicamento Letrozol GenePharm con estos fármacos no produce interacciones clínicamente significativas.

La revisión de la base de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Alteración de la función renal

No existen datos sobre el uso del medicamento Letrozol GenePharm en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol

Se debe considerar la realización de un monitoreo del colesterol en suero. En un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de los que recibieron tamoxifeno. Según los criterios de gravedad de reacciones adversas (CTCAE), se notificó hipercolesterolemia de grado 3-4 en el 0,4 % de los pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, en la terapia adyuvante, un aumento ≥ 1,5 × el límite superior normal (LSN) del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron monoterapia y que tenían niveles basales normales de colesterol total en suero (es decir, ≤ 1,5 × LSN), en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El uso de medicamentos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 16 % de los que recibieron tamoxifeno.

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), el AUC y la t1/2 del letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que Letrozol GenePharm es un medicamento potente que reduce la concentración de estrógenos, durante la terapia adyuvante y la terapia adyuvante ampliada con letrozol, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas, así como en aquellas con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no definido, se debe determinar el nivel de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Letrozol GenePharm. Solo deben tomar este medicamento mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura de tendones

La tendinitis y la rotura de tendones son poco frecuentes. Se debe examinar cuidadosamente a las pacientes y tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones en los parámetros de laboratorio

No se observó un efecto dependiente de la dosis del medicamento Letrozol GenePharm sobre ningún parámetro hematológico o bioquímico. Se observó una disminución moderada en el número de linfocitos de significado clínico no definido en algunos pacientes que recibieron Letrozol GenePharm a una dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el número de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. En dos pacientes que recibieron letrozol se desarrolló trombocitopenia; la relación con el medicamento investigado no se estableció. La retirada de los pacientes del estudio debido a cambios en los parámetros de laboratorio, relacionados o no con el medicamento, fue rara.

Otras precauciones

Se debe evitar la administración concomitante de Letrozol GenePharm con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico del letrozol.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, Letrozol GenePharm no se recomienda en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa grave o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil

Letrozol GenePharm debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos o anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron Letrozol GenePharm.

Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con Letrozol GenePharm, a pesar de tener un estado postmenopáusico claramente definido al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo

Basado en la experiencia de uso del medicamento en humanos, incluyendo casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, genitales externos intersexuales), se sabe que Letrozol GenePharm puede causar malformaciones congénitas si se usa durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron la presencia de toxicidad reproductiva. Letrozol GenePharm está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante.

Letrozol GenePharm está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

El efecto farmacológico del letrozol es reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento correspondiente en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). El aumento del nivel de FSH estimula el crecimiento folicular, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de Letrozol GenePharm sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es insignificante. Dado que durante el tratamiento con este medicamento se han observado fatiga generalizada y mareo, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de Letrozol GenePharm es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante ampliado, el tratamiento con Letrozol GenePharm debe continuar durante 5 años o hasta la reaparición de la enfermedad. En pacientes con metástasis, el tratamiento con Letrozol GenePharm debe continuar mientras no se evidencien signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también debe considerarse la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el contexto del tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con Letrozol GenePharm debe continuar durante 4–8 meses con el fin de lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, debe interrumpirse el tratamiento con Letrozol GenePharm y planificarse una intervención quirúrgica inmediata y/o discutir con la paciente las opciones de tratamiento posteriores.

Niños. El medicamento no se utiliza para el tratamiento de niños y adolescentes. La seguridad y eficacia del uso de Letrozol GenePharm en niños y adolescentes menores de 17 años no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal. No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con afectación hepática leve a moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥10 ml/min). No existen datos suficientes en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en aquellos con alteraciones hepáticas graves. Los pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración

Letrozol GenePharm se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco antes de la siguiente dosis programada (2–3 horas antes), debe omitirse la dosis olvidada y tomarse la siguiente dosis según lo programado. No debe tomarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

El medicamento no se utiliza en niños, ya que la eficacia y seguridad del medicamento en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen general del perfil de seguridad

La frecuencia de reacciones adversas para el medicamento Letrozol GenePharm se determinó principalmente a partir de datos obtenidos durante estudios clínicos.

El letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante ampliada en cáncer de mama en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en
1/3 de las pacientes tratadas con Letrozol GenePharm en estados metastásicos y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de las pacientes en tratamiento adyuvante (ambos grupos recibieron tanto letrozol como tamoxifeno, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) y casi en el 80 % de las pacientes en terapia adyuvante ampliada (tanto letrozol como placebo, con una mediana del periodo de tratamiento de 60 meses) se observaron reacciones adversas. En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes adicionales que pueden desarrollarse durante el tratamiento con Letrozol GenePharm se incluyen trastornos del sistema músculo-esquelético como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales de la deficiencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia para estas reacciones adversas se describen en la Tabla 1.

Las reacciones adversas se indican según la frecuencia de aparición, indicándose primero las más comunes. Para la evaluación de la frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se utilizaron las siguientes gradaciones: muy frecuentes – (≥ 1/10); frecuentes – (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes – (≥ 1/1 000 – < 1/100); raras – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras – (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 1

(1) Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

Se han notificado algunos efectos adversos con una frecuencia considerablemente diferente en condiciones de tratamiento adyuvante.

Tabla 2

Terapia adyuvante con Letrozol frente a monoterapia con tamoxifeno: reacciones adversas cuya frecuencia fue significativamente diferente

Nota. «Durante el tratamiento» incluye los 30 días posteriores a la administración de la última dosis. «En cualquier momento» incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en la relación de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol Genefar: reacciones adversas con frecuencia significativamente diferente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con Letrozol Jeneferm.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con Letrozol Jeneferm.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días después de la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas de origen cardíaco

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se notificaron las siguientes reacciones adversas con Letrozol Jeneferm y tamoxifeno, respectivamente (con una duración mediana del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se notificaron las siguientes reacciones adversas para Letrozol Jeneferm (duración mediana del tratamiento de 5 años) y placebo (duración mediana del tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina existente (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); fenómeno tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético

Los datos de seguridad sobre el sistema músculo-esquelético obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con Letrozol Jeneferm (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La duración mediana del tratamiento fue de 5 años para Letrozol Jeneferm frente a 3 años para placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema de farmacovigilancia.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Jeneferm S.A., Grecia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

18-km Marathos Ave, Pallini Attiki, 15351, Grecia.