Etrusil

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ETRUSIL (ETRUZILÒ)

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato di mais, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa, talco, macrogolo 8000, biossido di titanio (171), ossido di ferro giallo (172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film, con incisione «L9OO» su un lato e numero «2,5» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Letrozolo – inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); farmaco antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante mediato rappresenta una premessa per l'inibizione della crescita tumorale.

Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso l'azione dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenalili (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, tramite un'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla porzione non proteica dell'emoglobina dell'aromatasi citocromo P450, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una singola dose di letrozolo pari a 0,1, 0,5 e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto al livello iniziale) del 75-78% e del 78% rispettivamente. La riduzione massima si raggiunge entro 48-78 ore.

In donne con carcinoma mammario avanzato in postmenopausa, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi comprese tra 0,1 e 5 mg determina una riduzione dei livelli di estradiolo, estrone ed estrone solfato nel plasma sanguigno del 75-95% rispetto ai livelli iniziali.

Con l'uso del farmaco a dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni, che si mantiene per tutta la durata del trattamento in queste pazienti.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo a dosi giornaliere comprese tra 0,1 e 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni nel plasma di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ACTH, né dell'attività renina. Il test di stimolazione con ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo a dosi giornaliere di 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria la somministrazione di glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola dose di letrozolo pari a 0,1, 0,5 e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma sanguigno.

In pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo a dosi giornaliere comprese tra 0,1 e 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello di androstenedione nel plasma sanguigno. Tutto ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo non sono state osservate variazioni delle concentrazioni di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel plasma sanguigno, né variazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo, T4 e T3.

Farmacocinetica

Assorbimento. Letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo lieve la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore con il cibo; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo), tuttavia il grado di assorbimento di letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame di letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente con albumina – 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80% del suo livello nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva inalterata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti di letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e completamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario raggiunge circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Letrozolo subisce in larga misura metabolismo, formando un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo – principale via di eliminazione. La clearance metabolica di letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Si è osservato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire letrozolo nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione del farmaco inalterato con le urine e le feci svolgono un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione a volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, nelle urine è stata rilevata l'88,2 ± 7,6% della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9%. Almeno il 75% della radioattività rilevata nelle urine entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di letrozolo) era costituito da coniugati glucuronidi del metabolita carbinolico, circa il 9% da due altri metaboliti non identificati e il 6% da letrozolo inalterato.

Il periodo di emivita apparente terminale nel plasma è di circa 2 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione di equilibrio di letrozolo viene raggiunta entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Allo stesso tempo, il valore della concentrazione di equilibrio è da 1,5 a 2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di letrozolo ha un carattere leggermente non lineare quando somministrato giornalmente alla dose di 2,5 mg. Poiché la concentrazione di equilibrio di letrozolo si mantiene stabile durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non avviene accumulo di letrozolo.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica di letrozolo è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg), nonché dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento, ma più che proporzionale alla dose, dell'indice AUC. Con l'uso di dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, l'AUC è aumentata di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte rispettivamente, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare una dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità diventa più marcata. Tale non proporzionalità è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1–5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min) si è osservato che la farmacocinetica di letrozolo non variava dopo una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello stesso studio è stato valutato l'effetto del danno renale su letrozolo; un'analisi della covarianza è stata effettuata sulla base dei dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19–187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10–180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi di letrozolo nel plasma allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di letrozolo sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano del 37% superiori rispetto a quelli dei volontari sani, ma comunque entro i limiti osservati nei pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t½ del 187% rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione epatica si prevedono livelli di letrozolo più elevati rispetto a quelle senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il farmaco Femara® deve essere utilizzato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica, valutando attentamente il rapporto beneficio/rischio per ciascuna singola paziente. Poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere da 5 a 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione della dose, anche se tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Inoltre, in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (valori calcolati del clearance della creatinina compresi tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione di letrozolo nel plasma sanguigno. La farmacocinetica di letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante per il carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa per il carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa, precedentemente sottoposte a terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente in donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa (naturale o indotta artificialmente) dopo recidiva o progressione della malattia, che hanno ricevuto una precedente terapia con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo, HER-2-negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al letrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza, periodo di allattamento al seno.
• Donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite il coinvolgimento dei CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i medicinali che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono influire sull'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori rispetto alle concentrazioni di letrozolo osservate nel plasma durante lo stato stazionario in condizioni cliniche tipiche.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o medicinali contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo.

Si deve evitare l'assunzione contemporanea di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare le concentrazioni di letrozolo nel plasma. L'assunzione contemporanea di medicinali che inibiscono fortemente questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4, inclusi ma non limitati a: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio, metossalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di questi medicinali in pazienti cui sono indicati potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la concentrazione di letrozolo nel plasma. L'assunzione contemporanea di medicinali che stimolano CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di questi medicinali in pazienti cui sono indicati potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione contemporanea di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene 20 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione media del livello di letrozolo nel plasma del 38%. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di reazioni avverse, non aumentano quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere modificate dall'effetto del letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si deve prestare cautela nell'assunzione contemporanea di letrozolo e medicinali il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Gli studi di interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, spesso usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno mostrato che l'assunzione contemporanea di letrozolo con questi medicinali non determina interazioni clinicamente significative.

L'analisi dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Funzionalità renale

Non sono disponibili dati sull'uso di letrozolo nel trattamento di pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo

Si deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo sierico. Durante uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% dei pazienti trattati con tamoxifene.

Secondo i criteri di valutazione della gravità delle reazioni avverse (CTC), è stata riportata ipercolesterolemia di grado 3-4 nell'0,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% dei pazienti nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nel trattamento adiuvante, un aumento ≥1,5 volte il LMR del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti sottoposti a monoterapia con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro la norma (cioè <= 1,5 volte il LMR) in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo rispetto a 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 16% dei pazienti trattati con tamoxifene.

Funzionalità epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a soggetti sani. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetto sulle ossa

Poiché il letrozolo è un potente inibitore della riduzione dei livelli di estrogeni, nelle pazienti con osteoporosi e/o fratture anamnestiche o con aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, durante il trattamento adiuvante ed esteso adiuvante con letrozolo, si deve valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante e dopo il completamento del trattamento con letrozolo. Nel contesto del trattamento adiuvante, si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio a tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Stato menopausico

Nelle pazienti con stato menopausico incerto, si devono determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo prima dell'inizio del trattamento con letrozolo. Il letrozolo deve essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino post-menopausico.

Tendinite e rottura dei tendini

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario un accurato esame delle pazienti e l'adozione di misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Sono state osservate riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico non chiaro, in alcuni pazienti trattati con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti si è rivelata transitoria in circa la metà dei pazienti colpiti. In due pazienti trattati con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia; la relazione con il medicinale in studio non è stata chiarita. Molto raramente, i pazienti hanno interrotto lo studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno all'uso del medicinale.

Altre precauzioni

Si deve evitare la somministrazione contemporanea di letrozolo e tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché queste sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Poiché le compresse contengono lattosio, il medicinale Etrusil non è raccomandato per pazienti con galattosemia ereditaria, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età perimenopausica o donne in età fertile

Il medicinale Etrusil deve essere utilizzato solo in donne con stato post-menopausico chiaramente accertato. Sono disponibili segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o anomalie congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo. A causa di segnalazioni di ripristino della funzionalità ovarica in donne trattate con Etrusil, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza

Sulla base dell'esperienza nell'uomo, compresi singoli casi di malformazioni congenite (labiopalatoschisi, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che il letrozolo può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato non può essere escluso.

Il medicinale Etrusil è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne premenopausali, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta a un corrispondente aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH, a sua volta, stimola la crescita dei follicoli, che può indurre l'ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari

L'impatto del medicinale Etrusil sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con il medicinale sono stati osservati affaticamento generale e vertigini, e in singoli casi sonnolenza, si raccomanda cautela durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari complessi.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Adulti, compresi i pazienti anziani.

La dose raccomandata di Etrusil è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Etrusil deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, la terapia con Etrusil deve essere continuata finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nella terapia adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da un passaggio all’assunzione di tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nella terapia neoadiuvante, il trattamento con Etrusil deve essere continuato per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta al trattamento è insufficiente, la terapia con Etrusil deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni di trattamento successive.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco.

Bambini.

Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini. Sicurezza ed efficacia di Etrusil nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati, pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Il farmaco Etrusil deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influenza il grado di assorbimento del farmaco.

Se si dimentica una dose, essa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se la paziente se ne ricorda poco prima della dose successiva (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e la successiva dose deve essere assunta secondo il programma previsto. Non si deve assumere una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.

Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini, poiché l’efficacia e la sicurezza dell’uso di letrozolo in questa categoria di pazienti non sono state studiate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale.

La frequenza delle reazioni avverse per il medicinale Etrusil è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici.

Etrusil è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima che di seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario avanzato, come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi precoci e come terapia adiuvante estesa nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Quasi 1/3 delle pazienti trattate con Etrusil nei setting metastatici e neoadiuvanti, circa il 75% dei pazienti nel setting adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia Etrusil che tamoxifene, la mediana della durata del trattamento era di 60 mesi) e quasi l’80% dei pazienti nel setting della terapia adiuvante estesa (sia Etrusil che placebo, la mediana della durata del trattamento era di 60 mesi) hanno manifestato reazioni avverse.

In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici comprendevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgie, nausea, sudorazione e affaticamento. Tra gli effetti indesiderati importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con letrozolo vi sono alterazioni del sistema muscoloscheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (compresi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza per queste reazioni avverse sono descritte nella Tabella 1.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di occorrenza, indicando per primi quelli più comuni. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100), rari (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) Solo nel trattamento delle metastasi.

Alcune reazioni avverse sono state riportate con frequenza significativamente diversa nelle condizioni di terapia adiuvante.

Terapia adiuvante con Etrusil rispetto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

Tabella 2

Nota. Il periodo di trattamento include i 30 giorni successivi all'ultima dose. Qualsiasi momento include il periodo di osservazione successivo alla conclusione o alla sospensione del trattamento in studio. La differenza si basa sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95%.

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con il medicinale Etrusil: eventi avversi la cui frequenza differiva in modo significativo

Tabella 3

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo con monoterapia con Etrusil

** Significativamente superiore rispetto al gruppo con monoterapia con Etrusil

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all’interruzione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reazioni avverse a carico del sistema cardiaco.

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per Etrusil e tamoxifene rispettivamente (con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0% contro 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% contro 0,6%); ipertensione arteriosa (5,6% contro 5,7%); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1% contro 1,9%).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per Etrusil (mediana della durata del trattamento di 5 anni) e placebo (mediana della durata dell’assunzione di 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8% contro 0,6%); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina (1,4% contro 1,0%); infarto miocardico (1,0% contro 0,7%); evento tromboembolico* (0,9% contro 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% contro 0,8%).

La frequenza degli eventi segnalati con * differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell’apparato muscolo-scheletrico.

I dati sulla sicurezza riguardanti l’apparato muscolo-scheletrico ottenuti nel contesto del trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativo maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Etrusil (fratture ossee – 10,4% e osteoporosi – 12,2%) rispetto al gruppo placebo (5,8% e 6,4% rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per Etrusil rispetto a 3 anni per il placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema di farmacovigilanza.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse rivestite con film in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. Egis Pharmaceuticals Ltd., Ungheria.
2. Sinteco España, S.L., Spagna.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Responsabile dell’intero ciclo produttivo, inclusa la produzione del lotto:

Sinteco España, S.L.

C/ Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.

2. Responsabile della produzione del lotto:

Egis Pharmaceuticals Ltd.

Bekényfeldi u. 118-120, 1165 Budapest, Ungheria.