Letrovista

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LETROVISTA (LETROVISTA)

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene letrozolo 2,5 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido di mais pregelatinizzato; sodio amido glicolato (tipo A); magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento: ipromellosa (E 464), talco (E 553b), macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «L9ОО» su un lato e «2,5» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e farmaci analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo — un inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni), un agente farmacologico antitumorale.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante mediato rappresenta una premessa per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente con il coinvolgimento dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi competitivamente alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti. In donne sane in postmenopausa, una dose singola di Letrovista di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto al livello iniziale) del 75 % e del 78 % rispettivamente. La riduzione massima si raggiunge entro 48–78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di Letrovista in dosi da 0,1 a 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75–95 % rispetto ai livelli iniziali. Con l'uso del farmaco a dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi la concentrazione di estrone ed estrone solfato risulta inferiore al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenalI. In pazienti in postmenopausa sottoposte a terapia con Letrovista a dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione nel plasma di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività renina. Il test di stimolazione ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con Letrovista a dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di Letrovista alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma sanguigno. In pazienti in postmenopausa che assumevano Letrovista a dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non provoca l'accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con Letrovista, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo (TSH), triiodotironina (T3) e tiroxina (T4).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9 %). Il cibo riduce in modo lieve la velocità di assorbimento (il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di Letrovista nel sangue (tmax) è di 1 ora quando il farmaco viene assunto a digiuno e di 2 ore quando assunto con il cibo; il valore medio della concentrazione massima di Letrovista nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo); tuttavia, il grado di assorbimento di Letrovista (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo [AUC]) non cambia. Le lievi variazioni nella velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, Letrovista può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame di Letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60 % (principalmente con l'albumina — 55 %). La concentrazione di Letrozolo nei globuli rossi è quasi l'80 % del suo livello nel plasma. Dopo somministrazione di 2,5 mg di Letrozolo marcato con 14C, circa l'82 % della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva inalterata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti di Letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume di distribuzione allo stato stazionario raggiunge circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Letrozolo subisce in larga misura metabolismo con la formazione di un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo — principale via di eliminazione. La clearance metabolica di Letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). È stato dimostrato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire Letrozolo nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione del farmaco inalterato con le urine e le feci svolgono un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di Letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione a volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di Letrozolo marcato con 14C, nelle urine è stata rilevata l'88,2 ± 7,6 % della radioattività, nelle feci il 3,8 ± 0,9 %. Almeno il 75 % della radioattività rilevata nelle urine entro 216 ore (84,7 ± 7,8 % della dose di Letrozolo) corrispondeva ai coniugati glucuronidi del metabolita carbinolico, quasi il 9 % a due altri metaboliti non identificati e il 6 % a Letrozolo inalterato.

La semivita terminale apparente nel plasma (t1/2) è di circa 2–4 giorni. Dopo assunzione giornaliera di 2,5 mg del farmaco, la concentrazione di equilibrio di Letrozolo viene raggiunta entro 2–6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Tuttavia, il valore della concentrazione di equilibrio supera di 1,5–2 volte quello che si potrebbe prevedere in base ai calcoli effettuati a partire dai dati registrati dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di Letrozolo ha un carattere leggermente non lineare con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg. Poiché la concentrazione di equilibrio di Letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica di Letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi: da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi: da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento della AUC più che proporzionale alla dose. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, la AUC aumentava rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. Tale non proporzionalità è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio venivano raggiunte entro 1–2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1–5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti. In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di Letrozolo non variava dopo una dose singola di 2,5 mg. Inoltre, nello stesso studio è stato valutato l'effetto del danno renale sull'azione di Letrozolo; l'analisi delle covariate è stata effettuata sulla base dei dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19–187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10–180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi plasmatici di Letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di Letrozista sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con alterazioni epatiche moderate (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi di AUC erano del 37 % superiori rispetto ai volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni epatiche. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e gravi alterazioni della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) si è osservato un aumento dell'AUC del 95 % e del t½ del 187 % rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e gravi alterazioni della funzionalità epatica si prevedono livelli più elevati di Letrovista rispetto alle pazienti senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per ciascuna singola paziente. Poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere di 5–10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione della dose, anche se tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (valori calcolati del clearance della creatinina compresi tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione plasmatica di Letrozolo in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario. La farmacocinetica di Letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante per il carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa per il carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa che hanno completato una terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea per il carcinoma mammario avanzato dipendente dagli ormoni in donne in postmenopausa.
• Trattamento delle forme avanzate di carcinoma mammario in donne in postmenopausa (naturale o indotta artificialmente) dopo recidiva o progressione della malattia, che hanno ricevuto una precedente terapia con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2-negativo, per le quali la chemioterapia non è indicata e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza, periodo di allattamento al seno.
• Donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite i citocromi CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono alterare l'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori alla concentrazione plasmatica di letrozolo osservata a stato stazionario nelle normali condizioni cliniche.

Ad oggi, l'esperienza clinica nell'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene, è assente. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È pertanto necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare la concentrazione sierica di letrozolo. Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentarne la concentrazione plasmatica. L'assunzione concomitante di farmaci che fortemente inibiscono questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4, ad esempio: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6, ad esempio metoxsalene) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Si raccomanda pertanto cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre la concentrazione sierica di letrozolo. Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la sua concentrazione plasmatica. L'assunzione concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Si raccomanda pertanto cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti induttori di CYP3A4. Non sono noti induttori di CYP2A6.

L'assunzione concomitante di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione media del livello plasmatico di letrozolo del 38%. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea per il carcinoma mammario indica che l'effetto terapeutico del trattamento con Letrovista e la frequenza di reazioni avverse non sono aumentati quando il medicinale è stato somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere alterate dall'uso di letrozolo.

In vitro, il letrozolo inibisce l'isoenzima del citocromo P450 CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo effetto non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di letrozolo con farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto indice terapeutico (ad esempio, fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con indice terapeutico ristretto per CYP2A6. Studi sull'interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con indice terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l'associazione di letrozolo con questi farmaci non provoca interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche d'uso.

Disfunzione renale.

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale letrozolo per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo sierico. Durante uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% dei pazienti trattati con tamoxifene. Sono stati riportati casi di ipercolesterolemia di grado 3-4 (secondo i criteri di valutazione della gravità delle reazioni avverse — CTCAE) nell'0,4% delle pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% nel gruppo tamoxifene. Inoltre, durante la terapia adiuvante, si è osservato un aumento ≥ 1,5 × LSN (limite superiore della norma) del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) nei pazienti sottoposti a monoterapia che avevano livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro la norma (cioè ≤ 1,5 × LSN): 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo contro 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il 25% dei pazienti trattati con letrozolo e il 16% di quelli trattati con tamoxifene hanno richiesto l'uso di farmaci ipolipemizzanti.

Disfunzione epatica.

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelli di un soggetto sano. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa.

Poiché Letrovista è un medicinale potente che riduce i livelli di estrogeni, nelle donne sottoposte a terapia adiuvante o adiuvante prolungata con osteoporosi e/o fratture anamnestiche o con un rischio aumentato di sviluppare osteoporosi, si raccomanda di valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Nel contesto della terapia adiuvante, si dovrà inoltre prendere in considerazione la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Tendinite e rottura dei tendini.

Possono verificarsi tendinite e rottura dei tendini (raramente). È necessario effettuare un'accurata valutazione delle pazienti e adottare le misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) in caso di coinvolgimento del tendine (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Stato menopausico.

In pazienti con stato menopausico non chiaro, prima dell'inizio del trattamento con Letrovista si deve determinare il livello di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo. Il medicinale letrozolo deve essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino post-menopausico.

Alterazioni degli esami di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del medicinale Letrovista su parametri ematologici o biochimici. Una riduzione moderata del numero di linfociti, di significato clinico non chiaro, è stata osservata in alcuni pazienti trattati con il farmaco alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione linfocitaria ha avuto carattere transitorio in circa la metà delle pazienti colpite dal trattamento con letrozolo. In due pazienti si è verificata trombocitopenia, ma non è stato stabilito un legame con il farmaco in studio. Raramente le pazienti hanno interrotto lo studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno all'uso del medicinale.

Altre precauzioni.

Si deve evitare l'uso contemporaneo del medicinale letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o medicinali contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono annullare l'azione farmacologica del letrozolo.

Informazioni importanti su eccipienti.

Poiché il medicinale contiene lattosio, non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile. Il medicinale Letrovista deve essere utilizzato solo in donne con uno stato post-menopausico chiaramente definito. Esistono segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo.

Considerando i casi riportati di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con Letrovista, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza. Il medicinale Letrovista può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza (fissurazione del labbro, organi genitali esterni di tipo intermedio). Studi sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Pertanto, il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti vengano escreto nel latte materno umano. Il rischio per il neonato/il lattante non può essere escluso. Il medicinale Letrovista è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità. L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in pre-menopausa, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina un aumento corrispondente dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH stimola principalmente la crescita dei follicoli, inducendo potenzialmente l'ovulazione.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto del medicinale Letrovista sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con il medicinale sono stati osservati affaticamento generale e capogiri, e in singoli casi sonnolenza, si raccomanda prudenza durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti di età avanzata. La dose raccomandata del medicinale Letrovista è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con il medicinale deve durare per 5 anni oppure fino alla ricaduta tumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Nei pazienti con metastasi, il trattamento con il medicinale Letrovista deve essere proseguito finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nella terapia adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni, seguito da tamoxifene per 3 anni).

Nella terapia neoadiuvante, il trattamento con il medicinale Letrovista deve essere proseguito per 4–8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta al trattamento non è sufficiente, si deve interrompere la terapia con letrozolo e procedere con un intervento chirurgico programmato e/o discutere con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Nei pazienti di età avanzata non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Letrovista deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influenza il grado di assorbimento del medicinale.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se ci si ricorda poco prima della successiva dose programmata (2–3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e la successiva dose deve essere assunta secondo il programma previsto. Non si deve assumere una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori a quelle raccomandate di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato nei bambini, poiché l’efficacia e la sicurezza d’uso in questa categoria di pazienti non sono state valutate negli studi clinici. I dati disponibili sono limitati e pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse con letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante studi clinici.

Il medicinale è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario avanzato, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi iniziali e come terapia adiuvante prolungata nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Quasi 1/3 delle pazienti trattate con letrozolo in condizioni metastatiche e neoadiuvanti, circa il 75% delle pazienti nel trattamento adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia letrozolo che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e quasi l’80% delle pazienti nel trattamento adiuvante prolungato (sia letrozolo che placebo, mediana della durata del trattamento di 60 mesi) hanno manifestato reazioni avverse. In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici comprendevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, aumento della sudorazione e affaticamento. Tra gli eventi avversi gravi che possono svilupparsi durante il trattamento con Letrovista rientrano alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, nonché alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari ed embolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio, vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza di tali reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di insorgenza, con quelli più comuni indicati per primi. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 10%); frequenti (da ≥ 1% a < 10%); non frequenti (da ≥ 0,1% a < 1%); rari (da ≥ 0,01% a < 0,1%); molto rari (< 0,01%); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

1 Solo nel trattamento delle metastasi.

Alcune reazioni avverse sono state osservate con una frequenza significativamente diversa nel contesto del trattamento adiuvante. Nelle tabelle seguenti sono riportate informazioni sui differenze significative nella terapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene e al regime sequenziale letrozolo-tamoxifene.

Tabella 2

Terapia adiuvante con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza significativamente diversa.

Nota.

Durante il trattamento – comprende i 30 giorni successivi all’assunzione dell’ultima dose.

In qualsiasi momento – comprende il periodo di osservazione successivo alla fine o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza è basata sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 3.

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia a base di letrozolo: eventi avversi la cui frequenza differiva in modo significativo.

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo con terapia monodrugica con letrozolo.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo con terapia monodrugica con letrozolo.

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all’interruzione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reazioni avverse a carico del cuore.

Nelle condizioni di trattamento adiuvante, oltre a quanto riportato nella Tabella 2, sono stati osservati i seguenti eventi avversi con l’uso di letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale / attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nelle condizioni di trattamento adiuvante prolungato sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con l’uso di letrozolo (mediana della durata del trattamento 5 anni) e placebo (mediana della durata di assunzione 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina (1,4 % contro 1,0 %); infarto miocardico (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus / attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %). La frequenza degli eventi contrassegnati con * differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell’apparato muscoloscheletrico.

I dati sulla sicurezza relativi all’apparato muscoloscheletrico ottenuti nel trattamento adiuvante sono riportati nella Tabella 2.

Nelle condizioni di trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto a 3 anni per placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sintong España, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Calle C/Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.