Letrovisa

ULTRASZKÓŁ DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU LETROVISTA (LETROVISTA)

Skład:

substancja czynna: letrozole;

1 tabletka powlekana otrzymana z filmową powłoką zawiera letrozolu 2,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształyczna; skrobia kukurydziana żelatynizowana; skrobia glikolian sodu (typ A); stearyna magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powłoka: hipromeloza (E 464), talk (E 553b), makrogol 8000, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172)

Postać leku. Tabletki powlekane otrzymane z filmową powłoką.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane otrzymane z filmową powłoką, z oznaczeniem tłoczonym „L9ОО” z jednej strony i „2,5” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol — niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów), lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie ich pośredniego wpływu stymulującego jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy można osiągnąć wstrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu — hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach. U zdrowych kobiet w okresie menopauzy jednorazowa dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75 % i 78 %. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie menopauzy codzienne stosowanie letrozolu w dawkach 0,1–5 mg obniża stężenie estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych w wielu przypadkach stężenie estronu i estronu siarczanu okazuje się poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy użyciu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne wstrzymanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy, którym leczono letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), a także aktywności reniny. Badanie stymulacji ACTH po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawce dobowej 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazało żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby stosowania glukokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej 0,1–5 mg, nie odnotowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w osoczu krwi, a także nie odnotowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie poziomów hormonu tyreotropowego (TSH), trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia biodostępność wynosi 99,9 %). Pożywienie nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu leku letrozol na czczo i 2 godziny — po podaniu z posiłkiem; średnie maksymalne stężenie letrozolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l — po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie — czas” [AUC]) nie zmienia się. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą — 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach — prawie 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w stanie równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol ulega znacznemu metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego — główny szlak eliminacji. Klirens metaboliczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi wątrobowej (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu na jego metabolit. Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, a także wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywa jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczach wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale — 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu okresu do 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na udział koniugatów glukuronidowych metabolitu karbinolowego, prawie 9 % — na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % — na niezmieniony letrozol.

Objętość pozorna okresu półtrwania eliminacji z osocza krwi (t1/2) wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartość stężenia równowagowego jest 1,5–2 razy wyższa niż wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń, opartych na wartościach zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Jednocześnie, ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się przez długi czas leczenia, nie dochodzi do jego kumulacji.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek — od 0,01 do 30 mg), a także po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek — od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie wskaźnika AUC. Przy stosowaniu dawek codziennych 2,5 i 5 mg wartości AUC zwiększały się odpowiednio około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy stosowaniu dawki 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nieliiniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu i eliminacji. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów. W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po jednorazowej dawce 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na działanie letrozolu, analiza kowariacji została wykonana na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności ze stężeniami minimalnymi letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Ponadto dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia drugiej linii przerzutowego raka piersi wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana. Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym wśród osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaobserwowano zwiększenie AUC o 95 % i t½ o 187 % odpowiednio w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężenia letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej poszczególnej pacjentki. Ze względu na to, że u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dobowe 5–10 mg/dobę, nie zaobserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, korekta dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadniona, choć tacy pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z zaawansowanymi postaciami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Terapia adiuwantna wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnimi receptorami hormonów u kobiet w okresie pomenopauzalnym.
• Rozszerzona terapia adiuwantna wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których standardowa terapia adiuwantna tamoksyfenem trwała 5 lat.
• Terapia pierwszoliniowa zaawansowanego raka piersi z zależnością hormonalną u kobiet w okresie pomenopauzalnym.
• Leczenie rozszerzonych postaci raka piersi u kobiet w okresie pomenopauzalnym (naturalnym lub wywołanym sztucznie) po nawrocie lub progresji choroby, u których wcześniej stosowano terapię antyestrogenową.
• Terapia neoadiuwantna u kobiet w okresie pomenopauzalnym z rakiem piersi z dodatnimi receptorami hormonów i negatywnym statusie HER-2, u których nie wskazano chemioterapii i nie ma potrzeby natychmiastowego leczenia chirurgicznego.

Skuteczność leku LetrOVisa u pacjentek z rakiem piersi z negatywnymi receptorami hormonów nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedpomenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na wyprowadzenie letrozolu z organizmu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenie letrozolu obserwowane w osoczu we wstanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Do tej pory brak jest doświadczenia klinicznego dotyczących stosowania leku letrozol w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu znacząco obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki mogące zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi. Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących działanie tych enzymów (silne inhibitory CYP3A4, np.: ketaconazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6, np. metoksalen) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki mogące obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi. Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i napar z zioła św. Jana) może zmniejszać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nieznane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie leku letrozol (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg jednorazowo na dobę) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane w badaniach terapii drugoliniowej raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia lekiem LetrOVisa, jak i częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększyły się, gdy lek był stosowany bezpośrednio po zakończeniu terapii tamoksyfenem. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie podczas stosowania letrozolu.

In vitro letrozol hamuje izoenzym cytochromu P450 CYP2A6 i umiarkowanie CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wydalanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Nieznany jest substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6. Badania kliniczne dotyczące interakcji z cytydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (wrażliwy substrat CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowany jako lek towarzyszący w populacji docelowej letrozolu) wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Funkcja nerek.

Brak danych dotyczących stosowania leku Letrozol u pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku tym pacjentkom należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol.

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu w surowicy. W trakcie badania z zastosowaniem leczenia adiuwantowego o hipercholesterolemii donoszono u 52,3% pacjentów przyjmujących Letrozol oraz u 28,6% pacjentów przyjmujących tamoksyfen. O hipercholesterolemii stopnia 3–4 (według kryteriów oceny nasilenia działań niepożądanych – CTC) donoszono u 0,4% pacjentek w grupie Letrozol oraz u 0,1% pacjentek w grupie tamoksyfen. Ponadto w trakcie terapii adiuwantowej wzrost ≥ 1,5 × GGN (górna granica normy) ogólnego cholesterolu (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów przyjmujących monoterapię i mających początkowy poziom ogólnego cholesterolu w surowicy w granicach normy (tj. ≤ 1,5 × GGN) – u 151/1843 (8,2%) w grupie Letrozol w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfen. Leki obniżające poziom lipidów wymagało 25% pacjentów przyjmujących Letrozol oraz 16% pacjentów przyjmujących tamoksyfen.

Funkcja wątroby.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa i czas półtrwania Letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u zdrowych osób. Pacjenci tacy wymagają bardziej intensywnego nadzoru.

Wpływ na kości.

Ponieważ Letrovisa jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, w trakcie terapii adiuwantowej i rozszerzonej terapii adiuwantowej u kobiet z osteoporozą i/lub z historią złamania kości lub z wysokim ryzykiem rozwoju osteoporozy należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu lekiem Letrozol. W warunkach terapii adiuwantowej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (Letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen na 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna.

Może wystąpić (rzadko) zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna. W razie potrzeby wymagane jest dokładne badanie pacjentek oraz zastosowanie odpowiednich środków (np. unieruchomienie) w przypadku dotkniętego ścięgna (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Status menopauzalny.

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia lekiem Letrovisa należy określić poziom hormonu люtwicznego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Lek Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet z postmenopauzalnym statusem endokrynnym.

Zaburzenia badań laboratoryjnych.

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu leku Letrovisa na jakiekolwiek parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentów przyjmujących lek w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym. Zmniejszenie to miało charakter przejściowy u około połowy pacjentek dotkniętych działaniem Letrozolu. U dwóch pacjentek rozwinęła się trombocytopenia, jednak związek z badanym lekiem nie został potwierdzony. Pacjentki rzadko wychodziły z badania z powodu zmian w badaniach laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem.

Inne ostrzeżenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Letrozol i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ substancje te mogą niwelować działanie farmakologiczne Letrozolu.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ponieważ lek zawiera laktozę, nie zaleca się jego stosowania u pacjentek z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie perimenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym. Lek Letrovisa należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie ustalonym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia po marketingu o samoistnych poronieniach lub wadach wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały Letrozol.

Ze względu na doniesienia o przywróceniu funkcji jajników u kobiet w trakcie leczenia lekiem Letrovisa, mimo wyraźnego statusu postmenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ciąża. Lek Letrovisa może powodować wady wrodzone u noworodków w przypadku jego stosowania w czasie ciąży (zrost warg, narządy płciowe pośredniego typu). Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Dlatego lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy Letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla noworodka/malucha nie może być wykluczone. Lek Letrovisa jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Niepłodność. Działaniem farmakologicznym Letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w przedmenopauzie hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomu gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH przede wszystkim stymuluje wzrost pęcherzyków, co może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Wpływ leku Letrovisa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń jest niewielki. Ponieważ w trakcie leczenia lekiem u chorych obserwowano osłabienie ogólne i zawroty głowy, a także w pojedynczych przypadkach senność, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka leku Letrovisa wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę. W terapii adiuwantnej i rozszerzonej terapii adiuwantnej leczenie lekiem powinno trwać przez 5 lat lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

U pacjentek z przerzutami leczenie lekiem Letrovisa należy kontynuować do momentu stwierdzenia wyraźnych oznak postępu choroby. W warunkach leczenia adiuwantowego należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego schematu terapii (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen na 3 lata).

W warunkach leczenia neoadiuwantowego leczenie lekiem Letrovisa należy kontynuować przez 4–8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia guza. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię lekiem letrozol i zaplanować zabieg chirurgiczny oraz/lub omówić z pacjentką inne możliwości dalszego leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) lub uszkodzeniem nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentek z niewydolnością nerek o klirensie kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania.

Lek Letrovisa należy przyjmować doustnie, niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jednakże, jeśli pacjentka przypomni sobie o tym tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawce dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg obserwowano ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania w tej grupie pacjentów nie były badane w ramach badań klinicznych. Istniejące dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie zna się specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania; leczenie powinno być objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Częstotliwość niepożądanych reakcji podczas stosowania letrozolu określano głównie na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych.

Lek jest ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako przedłużona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem. Poboczne reakcje obserwowano niemal u 1/3 pacjentek leczonych lekiem Letrozol w stanach metastatycznych i neoadiuwantowych, u około 75 % pacjentek w terapii adiuwantowej (obie grupy przyjmowały zarówno letrozol, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz niemal u 80 % pacjentek w przedłużonej terapii adiuwantowej (zarówno letrozol, jak i placebo, mediana czasu leczenia 60 miesięcy). Ogólnie zaobserwowane efekty uboczne miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano efekty uboczne takie jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artralgia, nudności, nadmierne pocenie się i zmęczenie. Do poważnych niepożądanych reakcji, które mogą się rozwijać podczas leczenia lekiem Letrovisa, należą zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym zaburzenia mózgowonaczyniowe i zakrzepico-zatorowe). Wiele efektów ubocznych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, łysienie czy krwawienie waginalne). Większość niepożądanych reakcji obserwowano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstości tych niepożądanych reakcji podano w tabeli 1.

Efekty uboczne wymieniono według częstości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstości występowania różnych reakcji niepożądanych stosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 10 %); często (od ≥ 1 % do < 10 %); rzadko (od ≥ 0,1 % do < 1 %); niezwykle rzadko (od ≥ 0,01 % do < 0,1 %); bardzo rzadko (< 0,01 %), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

1 Tylko w leczeniu zmian uogólnionych.

Niektóre niepożądane reakcje obserwowano z istotnie odmienną częstością w warunkach leczenia uzupełniającego. W poniższych tabelach przedstawiono informacje dotyczące istotnych różnic w terapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem oraz sekwencyjnym schematem leczenia letrozolem i tamoksyfenem.

Tabela 2

Leczenie uzupełniające letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: zdarzenia niepożądane, których częstość istotnie się różniła.

Uwaga.

Podczas leczenia — obejmuje 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

W dowolnym czasie — obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstąpieniu od badanego leczenia.

Różnice oparte na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3.

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem: niepożądane zdarzenia o istotnie różnej częstości występowania.

* Statystycznie istotnie mniej niż w grupie monoterapii letrozolem.

** Statystycznie istotnie więcej niż w grupie monoterapii letrozolem.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zaburzenia ze strony serca.

W warunkach leczenia uzupełniającego oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli 2, obserwowano następujące niepożądane zjawiska podczas stosowania letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % kontra 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % kontra 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % kontra 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego / przejściowe ataki niedokrwienne (2,1 % kontra 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego zgłaszano następujące niepożądane zjawiska przy stosowaniu letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % kontra 0,6 %); nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4 % kontra 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % kontra 0,7 %); zjawisko zakrzepowo-emboliczne* (0,9 % kontra 0,3 %); udar mózgu / przejściowy atak niedokrwienny* (1,5 % kontra 0,8 %). Częstość zjawisk oznaczonych * różniła się istotnie statystycznie w obu grupach leczenia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia uzupełniającego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego złamania kości lub osteoporoza występowały u istotnie większej liczby pacjentek w grupie leczonej lekiem Letrovisa (łamania kości — 10,4 % i osteoporoza — 12,2 %) niż u pacjentek w grupie placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu z 3 latami dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze. Po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Síntesis España, S.L.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Ulica C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.