Letrovis

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LETROVISTA (LETROVISTA)

Composición:

principio activo: letrozol;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de letrozol;

excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón de maíz previamente gelatinizado; carboximetilalmidón sódico (tipo A); estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro;

revestimiento: hipromelosa (E 464), talco (E 553b), macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas amarillas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «L9ОО» en un lado y «2,5» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos), un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos constituye una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva con la subunidad hemo del citocromo P450 de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos. En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en suero sanguíneo (en comparación con los niveles basales) en un 75 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1–5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75–95 % en comparación con los niveles basales. Con la administración del medicamento en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos la concentración de estrona y sulfato de estrona se encuentra por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del medicamento se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, no se han detectado cambios clínicamente significativos en la concentración plasmática de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró reducción notable en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no hay necesidad de administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en la concentración de andrógenos (androstendiona y testosterona) en plasma. En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que la bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son sus precursores. En pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en la concentración de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en plasma, ni cambios en la función tiroidea evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4).

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora cuando se administra en ayunas y de 2 horas cuando se toma con alimentos; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos), sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo [AUC]) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente no significativas, por lo que el letrozol puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Disposición. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 % (principalmente con albúmina, 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin cambios. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol experimenta en gran medida un metabolismo que conduce a la formación de un metabolito farmacológicamente inactivo, el alcohol carbinólico — esta es la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico del letrozol (CL_m) es de 2,1 l/h, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de convertir el letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, juega solo un papel menor en la eliminación total del letrozol. Durante las 2 semanas posteriores a la administración a voluntarios sanos posmenopáusicos de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, se detectó en orina el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad y en heces el 3,8 ± 0,9 %. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante un período de hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondió a conjugados glucurónidos del metabolito carbinólico, casi el 9 % a dos otros metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

La semivida aparente de eliminación final desde el plasma (t_½) es de aproximadamente 2–4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del medicamento, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5–2 veces mayor que el valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en estado de equilibrio del letrozol se mantiene durante un largo período de tratamiento, no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración de una dosis oral única hasta 10 mg (rango de dosis: 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias hasta 1,0 mg (rango de dosis: 0,1 a 5 mg). Tras la administración de una dosis oral única de 30 mg, se observó un aumento leve pero más que proporcional en el parámetro AUC. Con dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede ser la dosis límite en la que la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más pronunciada. Esta no proporcionalidad probablemente sea el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diariamente).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol no cambió tras una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre la acción del letrozol; el análisis de covariables se realizó con base en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19–187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10–180 ml/min) no mostró una relación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con sujetos con diferentes grados de función hepática, se determinó que en pacientes con disfunción hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios de AUC fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango observado en pacientes sin alteración de la función hepática. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y disfunción grave (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en el AUC y del 187 % en el t_½, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, se espera que las concentraciones de letrozol sean más altas en pacientes con cáncer de mama y disfunción hepática grave que en aquellas sin disfunción grave hepática. Por consiguiente, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática grave, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual. Debido a que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5–10 mg/día no se observó un aumento en los índices de toxicidad, no se justifica un ajuste de dosis hacia abajo, aunque estos pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha. Además, no se observó ningún efecto de la disfunción renal (valores calculados de aclaramiento de creatinina entre 20–50 ml/min) ni de la disfunción hepática sobre la concentración de letrozol en plasma en 359 pacientes con formas avanzadas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han recibido un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en posmenopausia.
• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en posmenopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que han recibido previamente tratamiento con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en posmenopausia con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, para quienes no es adecuada la quimioterapia y no se indica cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y período de lactancia.
• Mujeres en edad reproductiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol tiene lugar parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a las enzimas CYP3A4 y CYP2A6 pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a la concentración plasmática de letrozol observada en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Hasta la fecha, no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento letrozol en combinación con estrógenos u otros agentes antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de letrozol. Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (potentes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6, por ejemplo metoxaleno) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir potentes inhibidores de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de letrozol. Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum [hiperico]) puede reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir potentes inductores de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante del medicamento letrozol (2,5 mg) y tamoxifeno (20 mg una vez al día) provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios de terapia de segunda línea para el cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con LetroVista y la frecuencia de aparición de reacciones adversas no aumentaron cuando el medicamento se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no se conoce.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas séricas pueden alterarse con la administración de letrozol.

In vitro, el letrozol inhibe el isoenzima CYP2A6 del citocromo P450 y moderadamente CYP2C19, pero la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar letrozol junto con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tienen un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6. Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible para CYP2C9 con estrecho margen terapéutico, frecuentemente utilizado como medicamento concomitante en la población diana de letrozol) mostraron que la administración conjunta de letrozol con estos medicamentos no causa interacciones clínicamente significativas.

La revisión de los datos de estos estudios clínicos no ha revelado evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Alteraciones de la función renal.

No existen datos sobre el uso del medicamento letrozol en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol.

Se debe considerar la realización de un monitoreo del colesterol en suero. En un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de los que recibieron tamoxifeno. Se notificaron casos de hipercolesterolemia de grado 3-4 (según los criterios de gravedad de reacciones adversas) en el 0,4 % de las pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, durante la terapia adyuvante, se observó un aumento ≥ 1,5 × LSN (límite superior normal) del colesterol total (generalmente no en ayunas) en pacientes que recibieron monoterapia y que tenían niveles iniciales normales de colesterol total en suero (es decir, ≤ 1,5 × LSN): 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El 25 % de los pacientes que recibieron letrozol y el 16 % de los que recibieron tamoxifeno requirieron tratamiento con medicamentos hipolipemiantes.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y el tiempo de semivida del letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos.

Dado que LetrOvista es un medicamento potente que reduce los niveles de estrógenos, durante la terapia adyuvante y la terapia adyuvante ampliada, se debe evaluar la densidad mineral ósea en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas o con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis, antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de tratamiento secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), dependiendo del perfil de seguridad de la paciente.

Tendinitis y rotura de tendones.

Puede ocurrir (raramente) tendinitis y rotura de tendones. Es necesario realizar un examen cuidadoso de las pacientes y aplicar las medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) en caso necesario para el tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Estado menopáusico.

En pacientes con estado menopáusico no claro, se debe determinar antes del inicio del tratamiento con LetrOvista los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol. El medicamento letrozol debe administrarse únicamente a mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Alteraciones de los parámetros de laboratorio.

No se observó un efecto dependiente de la dosis del medicamento LetrOvista sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observó una disminución moderada en el recuento de linfocitos de significado clínico indeterminado en algunos pacientes que recibieron el medicamento a la dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el recuento de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de las pacientes afectadas por el letrozol. En dos pacientes se desarrolló trombocitopenia, aunque no se estableció una relación clara con el medicamento en estudio. Rara vez las pacientes abandonaron el estudio debido a cambios en los parámetros de laboratorio, relacionados o no con el uso del medicamento.

Otras precauciones.

Se debe evitar la administración concomitante del medicamento letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico del letrozol.

Información importante sobre excipientes.

Dado que el medicamento contiene lactosa, no se recomienda su uso en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil. LetrOvista debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos y anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol.

Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con LetrOvista, a pesar de tener un estado postmenopáusico claramente definido al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso adecuado de métodos anticonceptivos.

Embarazo. LetrOvista puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo (fisura labial, genitales externos intersexuales). Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. LetrOvista está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad. La acción farmacológica del letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento correspondiente de las gonadotropinas (LH, FSH). El aumento del nivel de FSH estimula principalmente el crecimiento folicular, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de LetrOvista sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Dado que durante el tratamiento con el medicamento se han observado debilidad generalizada y mareo, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada del medicamento LetroVista es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante ampliado, el tratamiento con el medicamento debe continuar durante 5 años o hasta la reaparición del tumor, lo que ocurra primero.

En pacientes con metástasis, el tratamiento con el medicamento LetroVista debe continuar hasta que se evidencien signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también debe considerarse la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de un cambio al tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con el medicamento LetroVista debe continuar durante 4-8 meses para lograr la reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, debe interrumpirse el tratamiento con letrozol y programar una intervención quirúrgica o discutir con la paciente otras opciones de tratamiento.

No se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal. No se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con afectación hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). No existen datos suficientes sobre pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes con alteraciones graves de la función hepática (clase C según la clasificación de Child-Pugh) requieren una supervisión cuidadosa.

Vía de administración.

El medicamento LetroVista debe administrarse por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan el grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco antes de la siguiente dosis (2-3 horas antes), debe omitirse la dosis olvidada y tomarse la siguiente dosis según el horario habitual. No debe tomarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

El medicamento no debe administrarse a niños, ya que la eficacia y seguridad en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible establecer recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas con letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

El medicamento fue generalmente bien tolerado en todos los estudios, tanto como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, como terapia adyuvante en el cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante ampliada en mujeres con cáncer de mama que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Reacciones adversas se observaron en casi 1/3 de las pacientes tratadas con letrozol en condiciones metastásicas y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de las pacientes durante la terapia adyuvante (ambos grupos recibieron tanto letrozol como tamoxifeno, con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses) y en casi el 80 % de las pacientes durante la terapia adyuvante ampliada (letrozol y placebo, con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses). En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con LetroVista se incluyen trastornos del aparato osteoarticular, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales del déficit de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia de estas reacciones adversas se indican en la Tabla 1.

Los efectos adversos se enumeran según la frecuencia de aparición, comenzando con los más comunes. Para evaluar la frecuencia de aparición de diferentes reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 10 %); frecuentes (de ≥ 1 % a < 10 %); poco frecuentes (de ≥ 0,1 % a < 1 %); raras (de ≥ 0,01 % a < 0,1 %); muy raras (< 0,01 %); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

1 Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

Algunas reacciones adversas se observaron con una frecuencia significativamente diferente en condiciones de tratamiento adyuvante. En las tablas siguientes se presenta información sobre diferencias relevantes en la terapia con letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno y con el esquema secuencial de tratamiento con letrozol-tamoxifeno.

Tabla 2

Terapia adyuvante con letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente.

Nota.

Durante el tratamiento: incluye 30 días después de la administración de la última dosis.

En cualquier momento: incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en las relaciones de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3.

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol: eventos adversos cuya frecuencia difirió significativamente.

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones adversas en el sistema cardiovascular.

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de las presentadas en la tabla 2, se observaron los siguientes eventos adversos con letrozol y tamoxifeno respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requirió tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral / accidente isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante prolongado, se notificaron los siguientes eventos adversos con letrozol (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración de la administración de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requirió tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular / accidente isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %). La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas en el sistema osteomuscular.

Los datos de seguridad sobre el sistema osteomuscular obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante prolongado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con letrozol (fracturas óseas: 10,4 % y osteoporosis: 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para letrozol frente a 3 años para placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original para protegerlo de la humedad y mantenerlo fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante. Sintón Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.