Летровиста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕТРОВИСТА (LETROVISTA)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; диоксид кремния коллоидный безводный;

покрытие: гипромеллоза (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол 8000, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172)

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «L9ОО» с одной стороны и «2,5» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов), противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибации фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75–95 % по сравнению с исходным уровнем. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрация эстрона и сульфата эстрона оказывается ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов сохранялось в течение всего периода лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечалось. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя биодоступность составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приеме препарата летрозол натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация — время» [AUC]) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активной субстанции. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в равновесном состоянии достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL_m) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играет лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выделяющейся с мочой в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Выведение из плазмы крови (t_1/2) составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают те значения равновесной концентрации, которые можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. В то же время, поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз — от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз — от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличивались приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на действие летрозола, анализ ковариат был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С_min). Кроме того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние значения AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t_1/2 на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, лекарственное средство следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы 5–10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение метастатических форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственной), у которых после рецидива или прогрессирования заболевания была проведена предыдущая терапия антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и у которых отсутствует показание к неотложному хирургическому вмешательству.

Эффективность лекарственного средства у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, воздействующие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола характеризуется низким сродством к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрацию летрозола, наблюдаемую в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данный момент клинический опыт применения лекарственного средства летрозол в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или лекарственные средства, содержащие эстрогены, могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, установлено, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например, метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение лекарственного средства летрозол (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом ЛетроВіста, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если лекарственное средство применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться при применении летрозола.

In vitro летрозол угнетает изофермент цитохрома P450 CYP2A6 и умеренно — CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (например, фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующее лекарственное средство для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы данных этих клинических исследований не выявил доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения.

Нарушение функции почек.

Отсутствуют данные о применении лекарственного средства летрозол для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы от лечения.

Холестерин.

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии гиперхолестеринемия была зарегистрирована у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен. О гиперхолестеринемии 3–4 степени (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций — СТС) сообщалось у 0,4 % пациенток в группе летрозола и у 0,1 % пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. ≤ 1,5 × ВГН) — у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических лекарственных средств потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое превышают таковые у здорового человека. Таким больным требуется более тщательное наблюдение.

Влияние на кости.

Поскольку ЛетроВіста является мощным лекарственным средством, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Тендинит и разрыв сухожилия.

Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. При необходимости требуется тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус.

У пациенток с неясным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом ЛетроВіста необходимо определить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Применять лекарственное средство летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей.

Дозозависимого влияния лекарственного средства ЛетроВіста на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, получавших препарат в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, подвергшихся воздействию летрозола. У двух пациенток развилась тромбоцитопения, однако связь с исследуемым препаратом не была установлена. Пациентки редко выходили из исследования из-за изменений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением лекарственного средства.

Другие предупреждения.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства летрозол и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти веществы могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Поскольку лекарственное средство содержит лактозу, его не рекомендуется применять пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Лекарственное средство ЛетроВіста следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются пострегистрационные сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом ЛетроВіста, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность. Лекарственное средство ЛетроВіста может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности (сращение губ, промежуточные наружные половые органы). Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Поэтому препарат противопоказан к применению в период беременности.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя. Лекарственное средство ЛетроВіста противопоказано к применению во время кормления грудью.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ в первую очередь стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние лекарственного средства ЛетроВіста на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в том числе пожилые пациенты. Рекомендуемая доза лекарственного средства ЛетроВиста составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом должно продолжаться в течение 5 лет или до рецидива опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше.

Пациенткам с метастазами терапию лекарственным средством ЛетроВиста следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассматривать возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию лекарственным средством ЛетроВиста следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом летрозол и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Пациенткам с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Данные по пациенткам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют. Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) требуют тщательного наблюдения. Способ применения.

Лекарственное средство ЛетроВиста следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Лекарственное средство не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки летрозола.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Частоту нежелательных реакций при применении летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Лекарственное средство в целом хорошо переносилось во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших препарат летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, приблизительно у 75 % пациенток при адъювантном назначении (обе группы получали и летрозол, и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациенток при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана продолжительности лечения 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и утомляемости. К серьезным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом ЛетроВіста, относятся такие явления со стороны костно-мышечной системы, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты этих нежелательных реакций указаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, сначала приводятся наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто (≥ 10 %); часто (от ≥ 1 % до < 10 %); нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1 %); редко (от ≥ 0,01 % до < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

1 Только при лечении метастатического поражения.

Некоторые нежелательные реакции наблюдались с существенно различающейся частотой при адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимых различиях при терапии летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном и последовательной схемой лечения летрозолом и тамоксифеном.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась.

Примечание.

Во время лечения — включает 30 дней после приема последней дозы.

В любое время — включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3.

Последовательная терапия по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась.

* Существенно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Существенно больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения терапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца.

В условиях адъювантного лечения, помимо представленных в таблице 2, наблюдались следующие нежелательные явления при применении летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о следующих нежелательных явлениях при применении летрозола (медиана продолжительности лечения — 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема — 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения препаратом летрозол (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастельо, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.