Letero

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LETERO (LETERO)

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene letrozolo 2,5 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; biossido di silicio colloidale anidro; sodio croscarmellosio; magnesio stearato; povidone; rivestimento: Opadry yellow 03B82401 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), polietilenglicole, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore giallo scuro, rotonde, leggermente biconvesse, con bordi smussati, rivestite con film e con incisi i seguenti simboli: «H» da un lato e «5» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02B G04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Letero è un inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); un farmaco antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione dell'effetto stimolante mediato dagli estrogeni rappresenta una condizione preliminare per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso l'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso un'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere una soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letero inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, riducendo così la biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di Letero di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto al livello iniziale) rispettivamente del 75-78% e del 78%. La riduzione massima si raggiunge entro 48-78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di Letero in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai livelli iniziali. Con dosi di Letero pari o superiori a 0,5 mg, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene una soppressione più marcata della sintesi degli estrogeni, mantenuta per tutto il periodo di trattamento in queste pazienti.

Letero è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con Letero a dosi giornaliere comprese tra 0,1 mg e 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività del renina. Il test di stimolazione con ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con Letero a dosi giornaliere di 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di Letero alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma sanguigno. Analogamente, nelle pazienti in postmenopausa che assumevano Letero a dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina un accumulo degli androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con Letero, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante, né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo, T4 e T3.

Farmacocinetica

Assorbimento. Letero viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). Il cibo riduce in misura modesta la velocità di assorbimento (il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di Letero nel sangue (tmax) è di 1 ora quando il farmaco viene assunto a digiuno e di 2 ore quando assunto con il cibo; la concentrazione media massima di Letero nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo). Tuttavia, il grado di assorbimento di Letero (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, Letero può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame di Letero alle proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente all'albumina, circa il 55%). La concentrazione di Letero nei globuli rossi è pari a circa l'80% del suo livello nel plasma. Dopo somministrazione orale di 2,5 mg di Letero marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti di Letero è trascurabile. Letero si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Letero subisce un ampio metabolismo con la formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo – principale via di eliminazione. Il clearance metabolico di Letero è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). È stato dimostrato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire Letero nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione invariata del farmaco con le urine e le feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di Letero. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di Letero marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, nell'urina è stata rilevata l'88,2 ± 7,6% della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9%. Almeno il 75% della radioattività urinaria rilevata entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di Letero) corrispondeva ai coniugati glucuronidi del metabolita carbinolo, circa il 9% a due altri metaboliti non identificati e il 6% a Letero invariato.

Il periodo di emivita terminale atteso nel plasma è di circa 2-4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di Letero, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose. Tuttavia, il valore della concentrazione di equilibrio risulta da 1,5 a 2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di Letero assume un carattere leggermente non lineare con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg. Poiché la concentrazione di equilibrio di Letero viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica di Letero è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg) e dopo somministrazione di dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo da 0,1 a 5 mg). Dopo una singola dose orale di 30 mg è stato osservato un aumento leggermente superiore alla proporzione della dose dell'indice AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, i valori di AUC sono aumentati rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte, anziché di 2,5 e 5 volte, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. Tale non proporzionalità è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1-5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti. In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di Letero non variava dopo una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello stesso studio è stato valutato l'effetto dell'insufficienza renale – Letero, è stato effettuato un'analisi della covarianza basata sui dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha mostrato alcuna correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi plasmatici di Letero allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di Letero sul clearance della creatinina o sulla funzione renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio analogo condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano del 37% superiori rispetto ai volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Durante lo studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t½ del 187% rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione della funzione epatica, ci si aspettano livelli di Letero più elevati rispetto alle pazienti senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il farmaco Letero deve essere utilizzato con cautela in pazienti con grave compromissione della funzione epatica, valutando attentamente il rapporto beneficio/rischio per ciascuna singola paziente. Poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere da 5 mg a 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione della dose, sebbene tali pazienti debbano essere attentamente monitorati. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzione renale (valori calcolati del clearance della creatinina compresi tra 20-50 ml/min) o della funzione epatica sulla concentrazione plasmatica di Letero in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario. La farmacocinetica di Letero non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente in donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa (naturale o indotta) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo, HER-2-negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza, periodo di allattamento.
• È controindicato nell'uso in donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite i citocromi CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono alterare l'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori a quelle plasmatiche di letrozolo osservate in condizioni di equilibrio in condizioni cliniche tipiche.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso concomitante di letrozolo con estrogeni o altri farmaci antitumorali, tranne il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentarne le concentrazioni plasmatiche. L'uso concomitante di farmaci che inibiscono fortemente questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4 includono: chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6, ad esempio metoxalene) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, se sono indicati potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6, si raccomanda prudenza nell'uso concomitante.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la sua concentrazione plasmatica. L'uso concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, se sono indicati potenti induttori di CYP3A4, si raccomanda prudenza nell'uso concomitante. Non sono noti induttori di CYP2A6.

L'assunzione concomitante di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione media del 38% del livello plasmatico di letrozolo. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di reazioni avverse, non aumenta quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere alterate dal letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo effetto non è noto. Tuttavia, si raccomanda prudenza nell'uso concomitante di letrozolo con farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ampio indice terapeutico ristretto (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con indice terapeutico ristretto per CYP2A6.

Studi clinici sull'interazione con cimetidina (inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con ampio indice terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l'uso concomitante di Letero con questi farmaci non provoca interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Compromissione renale

Non sono disponibili dati sull'uso di letrozolo per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale Letero a tali pazienti, si deve valutare il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelli di un soggetto sano. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa

Poiché il letrozolo è un farmaco potente che riduce la concentrazione di estrogeni, durante la terapia adiuvante ed adiuvante estesa con letrozolo, nelle donne con osteoporosi e/o fratture anamnestiche o con aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, si raccomanda di valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Nell'ambito della terapia adiuvante, si dovrebbe inoltre considerare la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»).

Stato menopausico

Nei pazienti con stato menopausico non chiaro, prima dell'inizio del trattamento con Letero si devono determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo. Il medicinale Letero deve essere assunto esclusivamente da donne con stato endocrino post-menopausico.

Tendinite e rottura dei tendini

Sono stati riportati casi rari di tendinite e rottura dei tendini in pazienti che assumevano letrozolo. È necessario iniziare un attento monitoraggio dei pazienti e adottare misure adeguate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Colesterolo

Si raccomanda di considerare il monitoraggio dei livelli sierici di colesterolo. Sono stati riportati casi di ipercolesterolemia in pazienti trattati con letrozolo e con tamoxifene. Inoltre, durante il trattamento con letrozolo sono stati riportati aumenti del colesterolo totale (di solito non a digiuno) in pazienti sottoposti a terapia monoterapica con livelli iniziali di colesterolo totale sierico entro la norma. Alcuni di questi pazienti hanno richiesto l'uso di farmaci ipolipemizzanti.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Una riduzione moderata del numero di linfociti, di significato clinico non chiaro, è stata osservata in alcuni pazienti trattati con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti ha avuto carattere transitorio in circa la metà dei pazienti colpiti. Sono stati riportati due casi di trombocitopenia in pazienti trattati con letrozolo; il legame con il letrozolo non è stato chiarito.

Altri avvertenze

Si deve evitare la somministrazione contemporanea di letrozolo e tamoxifene, di altri antiestrogeni o di farmaci contenenti estrogeni, poiché questi agenti possono ridurre l'effetto farmacologico del letrozolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Poiché le compresse contengono lattosio, il medicinale Letero non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

L'esperienza nell'uomo (casi isolati di malformazioni congenite: sinchie di piccole labbra, organi genitali esterni di tipo intermedio) indica che il letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva del farmaco.

Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Non è noto se il letrozolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso il rischio per neonati/lattanti.

Pertanto, il letrozolo è controindicato durante l’allattamento al seno.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Il letrozolo deve essere somministrato esclusivamente a donne con uno stato post-menopausico chiaramente definito. Sono stati riportati aborti spontanei o anomalie congenite nei neonati di madri che avevano assunto letrozolo. A causa delle segnalazioni di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con letrozolo, nonostante uno stato post-menopausico ben definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in età premenopausica, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta ad un aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). A sua volta, l'aumento del livello di FSH stimola la crescita dei follicoli e può indurre l'ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

L'effetto del letrozolo sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con il medicinale sono stati osservati affaticamento generale e vertigini, e in alcuni casi sonnolenza, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari complessi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. La dose raccomandata di Letero è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Letero deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, la terapia con Letero deve essere continuata finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia.

Nel contesto del trattamento adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per altri 3 anni).

Nel contesto del trattamento neoadiuvante, la terapia con Letero deve essere continuata per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento è insufficiente, la terapia con Letero deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Per le pazienti anziane non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco.

Bambini. Il farmaco non è indicato per il trattamento dei bambini. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di letrozolo nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati, pertanto non è possibile formulare raccomandazioni riguardo al dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Per le pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione della funzionalità epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Letero deve essere assunto per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influenza il grado di assorbimento del farmaco.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se la paziente se ne ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata non deve essere assunta, ma si deve proseguire con la dose successiva secondo il programma previsto. Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con l'assunzione di una dose giornaliera superiore alla dose raccomandata di 2,5 mg si è osservata un'esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per i bambini, poiché l'efficacia e la sicurezza d'uso del farmaco in questa categoria di pazienti non sono state studiate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio con farmaci contenenti letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Letero è generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario avanzato, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi precoci, sia come terapia adiuvante estesa nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Effetti indesiderati sono stati osservati in quasi un terzo delle pazienti trattate con Letero in condizioni metastatiche e neoadiuvanti, in circa il 75% delle pazienti nel contesto adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia Letero che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e in quasi l’80% delle pazienti trattate con terapia adiuvante estesa (Letero e placebo, con mediana della durata del trattamento di 60 mesi). Gli effetti indesiderati osservati erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi correlati alla carenza di estrogeni. I più comuni effetti indesiderati riportati negli studi clinici comprendevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, sudorazione e affaticamento. Tra gli effetti indesiderati importanti aggiuntivi che possono verificarsi durante il trattamento con Letero vi sono alterazioni del sistema muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte degli effetti indesiderati si è manifestata nelle prime settimane di trattamento.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di insorgenza, con i più comuni indicati per primi. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 – < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000 – < 1/100), raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Non frequente: infezioni del tratto urinario.

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta, inclusi cisti e polipi. Non frequente: dolore in sede tumorale¹.

Ematopoietico e sistema linfatico. Non frequente: leucopenia.

Sistema immunitario. Frequenza non nota: reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione. Molto frequente: ipercolesterolemia. Frequente: diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito.

Psichiatrici. Frequente: depressione. Non frequente: ansia (inclusa irrequietezza), irritabilità.

Sistema nervoso. Frequente: cefalea, capogiri. Non frequente: sonnolenza, insonnia, peggioramento della memoria, disestesia (inclusa parestesia, ipoestesia), alterazioni del gusto, ictus, sindrome del tunnel carpale.

Organi della vista. Non frequente: cataratta, irritazione oculare, offuscamento della vista.

Cardiovascolari. Frequente: palpitazioni¹, tachicardia, episodi di ischemia miocardica (inclusi insorgenza o peggioramento dell’angina pectoris, angina pectoris che richiede intervento chirurgico, infarto miocardico e ischemia miocardica).

Vascolari. Molto frequente: vampate di calore. Frequente: ipertensione arteriosa. Non frequente: tromboflebite (inclusa tromboflebite delle vene superficiali e profonde). Raro: embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.

Apparato respiratorio. Non frequente: dispnea, tosse.

Apparato gastrointestinale. Frequente: nausea, vomito, dispepsia¹, stitichezza, diarrea, dolore addominale. Non frequente: stomatite¹, secchezza orale.

Epatobiliare. Non frequente: aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero. Frequenza non nota: epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Molto frequente: sudorazione. Frequente: alopecia, eruzioni cutanee (inclusi eritemi, eruzioni maculopapulari, eruzioni simili alla psoriasi ed eruzioni vescicolari), secchezza cutanea. Non frequente: prurito, orticaria. Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, angioedema.

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo. Molto frequente: artralgia. Frequente: mialgia, dolore osseo¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite. Non frequente: tendinite. Raro: rottura del tendine. Frequenza non nota: sindrome del dito a scatto.

Apparato urinario. Non frequente: minzione frequente.

Sistema riproduttivo e seni. Frequente: sanguinamento vaginale. Non frequente: secrezioni vaginali o secchezza, dolore ai seni.

Disturbi generali. Molto frequente: affaticamento (inclusi astenia e malessere). Frequente: edema periferico, dolore al torace. Non frequente: aumento della temperatura corporea, secchezza delle mucose, sensazione di sete, edema generalizzato.

Esami di laboratorio. Frequente: aumento del peso corporeo. Non frequente: perdita di peso.

¹ Solo nel trattamento di lesioni metastatiche.

Alcuni effetti indesiderati sono stati riportati con frequenze significativamente diverse nel contesto della terapia adiuvante.

Tabella 1

Terapia adiuvante con Letero in confronto alla monoterapia con tamoxifene: effetti indesiderati con frequenza significativamente diversa

Tabella 2

Trattamento sequenziale rispetto alla monoterapia con letrozolo: eventi avversi la cui frequenza differiva in modo significativo

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo con monoterapia a base di letrozolo.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo con monoterapia a base di letrozolo.

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all'interruzione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Disturbi del sistema cardiaco

Nelle condizioni di trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 1, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi durante l'assunzione di letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0% contro 1,0%); scompenso cardiaco (1,1% contro 0,6%); ipertensione arteriosa (5,6% contro 5,7%); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1% contro 1,9%).

Nelle condizioni di trattamento adiuvante prolungato, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi durante l'assunzione di letrozolo (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana dell'assunzione 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8% contro 0,6%); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell'angina pectoris (1,4% contro 1,0%); infarto miocardico (1,0% contro 0,7%); evento tromboembolico* (0,9% contro 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% contro 0,8%).

La frequenza degli eventi contrassegnati con * differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico

I dati sulla sicurezza relativi al sistema muscoloscheletrico ottenuti nel trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 1.

Nel trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativo maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4% e osteoporosi – 12,2%) rispetto al gruppo placebo (5,8% e 6,4% rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto a 3 anni per il placebo.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale del produttore a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

HETERO LABS LIMITED.

HETERO LABS LIMITED.

Sede.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.