Letrozolo Teva

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LETROZOLE-TEVA

Composizione:

Principio attivo: letrozolo;

1 compressa contiene 2,5 mg di letrozolo;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, magnesio stearato, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, sodio starch glycolate (tipo A), ossido di ferro giallo (E 172), macrogol, biossido di titanio (E 171), talco, indigocarminio (E 132), polivinilalcol, tartrazina (E 102).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore giallo scuro, rivestite con film, con impresso «93» su un lato e «В1» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02B G04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo è un inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); un farmaco antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante mediato rappresenta una premessa per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso l'azione dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, tramite l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità di questo enzima – l'eme del citocromo P450, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto al livello iniziale) rispettivamente del 75-78% e del 78%. La riduzione massima si raggiunge entro 48-78 ore.

In donne con carcinoma mammario avanzato in postmenopausa, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce i livelli di estradiolo, estrone ed estrone solfato nel plasma sanguigno del 75-95% rispetto ai livelli iniziali. Con l'assunzione del farmaco a dosi di 0,5 mg o superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. In tutte le pazienti, durante il periodo di trattamento, si è mantenuta la soppressione degli estrogeni.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo a dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni nel plasma di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ACTH, né della attività reninica. Il test di stimolazione ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa nella sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria la somministrazione di glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola assunzione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma sanguigno. In pazienti in postmenopausa che assumevano letrozolo a dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello di androstenedione nel plasma. Tutto ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di androgeni, precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni della concentrazione degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante nel plasma, né variazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo, T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo lieve la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore con il pasto; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il pasto); tuttavia, il grado di assorbimento di letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate non clinicamente rilevanti; pertanto, letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame di letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente all'albumina – 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80% del livello nel plasma. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti di letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario raggiunge circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Letrozolo subisce in larga misura metabolismo, formando un composto alcolico farmacologicamente inattivo – principale via di eliminazione. Il clearance metabolico di letrozolo è di 2,1 l/ora, inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Si è osservato che la trasformazione di letrozolo nel suo metabolita avviene sotto l'influenza degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, ancora non identificati, e l'eliminazione invariata del farmaco con le urine e le feci giocano solo un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di letrozolo. Entro 2 settimane dall'assunzione da parte di volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, è stata rilevata nelle urine l'88,2 ± 7,6% della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9%. Almeno il 75% della radioattività rilevata nelle urine entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di letrozolo) corrispondeva ai coniugati glucuronidi del metabolita alcolico, quasi il 9% a due altri metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo invariato.

Il periodo di emivita apparente finale nel plasma è di circa 2-4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Tuttavia, il valore della concentrazione di equilibrio risulta 1,5-2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di letrozolo, con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg, presenta un carattere leggermente non lineare. Tuttavia, poiché la concentrazione di equilibrio di letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica di letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg), così come dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento, ma più che proporzionale alla dose, del parametro AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, il valore di AUC è aumentato di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte rispettivamente, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare una dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità diventa più marcata. Questa non proporzionalità della dose è probabilmente dovuta al saturarsi dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1-5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti. In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di letrozolo non variava dopo una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello stesso studio è stato valutato l'effetto del danno renale su letrozolo; un'analisi delle covariate è stata effettuata sulla base dei dati di due studi di base (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi di letrozolo nel plasma allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di letrozolo sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano del 37% superiori rispetto ai volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una singola dose in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t½ del 187% rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, in pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione epatica, ci si aspettano livelli di letrozolo più elevati rispetto a quelle senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, letrozolo deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per ciascuna singola paziente. Poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere da 5 mg a 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione posologica, anche se tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio attento. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (valori calcolati del clearance della creatinina compresi tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione di letrozolo nel plasma in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario.

La farmacocinetica di letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente in donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa (naturale o indotta) che hanno avuto una recidiva o progressione della malattia dopo una terapia precedente con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo, HER-2-negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite i citocromi CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono alterare l'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori a quelle del letrozolo riscontrate nel plasma durante lo stato stazionario in condizioni cliniche normali.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, tranne il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. Si deve evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. L'assunzione concomitante di farmaci che fortemente inibiscono questi enzimi (inibitori potenti di CYP3A4, tra cui ma non limitati a: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio, metossalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti inibitori potenti di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la concentrazione plasmatica di letrozolo. L'assunzione concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione media del livello plasmatico di letrozolo del 38%. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, non aumentano quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere alterate dall'effetto del letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo effetto non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di letrozolo e farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Gli studi di interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile di CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno mostrato che l'assunzione concomitante di letrozolo con questi farmaci non determina interazioni clinicamente significative.

Non sono state riscontrate evidenze di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche d'uso.

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso del Letrozolo Teva in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del Letrozolo Teva sono circa il doppio rispetto a quelle di soggetti sani. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa

Poiché il Letrozolo Teva è un potente agente riduttore degli estrogeni, nelle pazienti con osteoporosi e/o storia di fratture o con un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, durante la terapia adiuvante e la terapia adiuvante prolungata con Letrozolo Teva, si raccomanda di valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Se necessario, si deve iniziare un trattamento per l'osteoporosi e le pazienti devono essere attentamente monitorate durante la terapia con Letrozolo Teva.

Nel contesto della terapia adiuvante, si può anche considerare una sequenza terapeutica (2 anni di Letrozolo Teva seguiti da 3 anni di tamoxifene), in base al profilo di sicurezza per la paziente (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Stato menopausico

Nelle pazienti con stato menopausico incerto, prima dell'inizio del trattamento con Letrozolo Teva si devono determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo. Il Letrozolo Teva deve essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino post-menopausale.

Colesterolo

Si deve considerare il monitoraggio dei livelli sierici di colesterolo. Durante uno studio di terapia adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con Letrozolo Teva e nel 28,6% di quelli trattati con tamoxifene. Secondo i criteri di valutazione della gravità degli effetti indesiderati (CTC), è stata riportata ipercolesterolemia di grado 3-4 nello 0,4% dei pazienti nel gruppo Letrozolo Teva e nello 0,1% nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nella terapia adiuvante, un aumento ≥ 1,5 × LSN del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti sottoposti a monoterapia con livelli iniziali di colesterolo totale sierico entro la norma (cioè <= 1,5 × LSN): 151/1843 (8,2%) nel gruppo Letrozolo Teva contro 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% dei pazienti trattati con Letrozolo Teva e nel 16% di quelli trattati con tamoxifene.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del Letrozolo Teva su parametri ematologici o biochimici. In alcuni pazienti trattati con Letrozolo Teva alla dose di 2,5 mg sono state osservate riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico incerto. Tale riduzione del numero di linfociti è stata transitoria in circa metà dei pazienti colpiti. È stato riportato lo sviluppo di trombocitopenia in due pazienti trattati con Letrozolo Teva; la relazione con il Letrozolo Teva non è stata chiarita. L'uscita dallo studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno al farmaco, è stata rara.

Tendiniti e rottura dei tendini

Possono verificarsi tendiniti e rottura dei tendini (raramente). Le pazienti devono essere attentamente monitorate e devono essere adottate misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Altro

Si deve evitare l'uso concomitante di Letrozolo Teva con tamoxifene, altri antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché questi agenti possono ridurre l'effetto farmacologico del Letrozolo Teva (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene tartrazina (E 102), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

A causa dell'esperienza nell'uso del Letrozolo Teva nell'uomo e di casi isolati di malformazioni congenite (sindattilia delle piccole labbra, organi genitali esterni di tipo intermedio), il Letrozolo Teva può causare malformazioni congenite se usato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva del farmaco.

Il Letrozolo Teva è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il Letrozolo Teva o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti.

Pertanto, il Letrozolo Teva è controindicato durante l'allattamento.

Donne in perimenopausa e donne in età fertile

Il Letrozolo Teva deve essere somministrato esclusivamente a donne con uno stato post-menopausico chiaramente definito. Sono stati riportati aborti spontanei o anomalie congenite nei neonati di madri che hanno assunto Letrozolo Teva. A causa di segnalazioni di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con Letrozolo Teva, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Fertilità

L'azione farmacologica del Letrozolo Teva consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne premenopausali, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta ad un aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). A sua volta, l'aumento del livello di FSH stimola la crescita dei follicoli e può indurre ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto del Letrozolo Teva sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento sono stati osservati affaticamento generale e vertigini, e in rari casi sonnolenza, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Letrozolo Teva deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, la terapia con letrozolo deve essere proseguita finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia.

Nel contesto del trattamento adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni, seguito da tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nel trattamento neoadiuvante, la terapia con letrozolo deve essere proseguita per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento non è adeguata, la terapia con letrozolo deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente altre opzioni terapeutiche.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Bambini. Il medicinale non è indicato per il trattamento dei bambini. La sicurezza e l'efficacia del letrozolo nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e non consentono di formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento posologico. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione della funzionalità epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Il letrozolo deve essere assunto per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influisce sul grado di assorbimento del farmaco.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se la paziente se ne ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e la successiva dose deve essere assunta secondo il programma previsto. Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg si è osservata una esposizione sistemica superiore alla proporzionalità.

Bambini.

Il letrozolo non è utilizzato nella pratica pediatrica poiché l'efficacia e la sicurezza del farmaco in questa categoria di pazienti non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse al letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante studi clinici. Il medicinale è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del cancro mammario avanzato, sia come terapia adiuvante nel cancro mammario in stadi precoci e come terapia adiuvante prolungata nel cancro mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene.

Quasi un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nei casi di malattia metastatica e neoadiuvante, circa il 75% dei pazienti nel trattamento adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia letrozolo che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e quasi l'80% dei pazienti nel trattamento adiuvante prolungato (sia letrozolo che placebo, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) hanno manifestato reazioni avverse. In generale, le reazioni avverse erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici sono: vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, sudorazione e affaticamento. Tra gli effetti indesiderati importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con letrozolo vi sono alterazioni dell'apparato muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (in particolare eventi cerebrovascolari ed eventi tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza per questi effetti indesiderati sono descritte di seguito.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di insorgenza, con i più comuni indicati per primi. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Non frequente: infezioni del tratto urinario.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione ignota, inclusi cisti e polipi. Non frequente: dolore nei focolai tumorali¹.

Ematologico e sistema linfatico. Non frequente: leucopenia.

Sistema immunitario. Frequenza non nota: reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione. Molto frequente: ipercolesterolemia. Frequente: anoressia, aumento dell'appetito.

Sistema psichico. Frequente: depressione. Non frequente: ansia (inclusa nervosismo), irritabilità.

Sistema nervoso. Frequente: cefalea, capogiri. Non frequente: sonnolenza, insonnia, peggioramento della memoria, disestesia (inclusi parestesia, ipoestesia), alterazioni del gusto, ictus, sindrome del tunnel carpale.

Organi della vista. Non frequente: cataratta, irritazione della mucosa oculare, offuscamento della vista.

Cuore. Frequente: palpitazioni¹. Non frequente: tachicardia, episodi di ischemia miocardica (inclusi insorgenza o peggioramento dell'angina, angina che richiede intervento chirurgico, infarto miocardico e ischemia miocardica).

Vasi sanguigni. Molto frequente: vampate di calore. Frequente: ipertensione arteriosa. Non frequente: tromboflebite (inclusa tromboflebite delle vene superficiali e profonde). Raro: embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.

Apparato respiratorio. Non frequente: dispnea, tosse.

Apparato gastrointestinale. Frequente: nausea, vomito, dispepsia¹, stitichezza, diarrea, dolore addominale. Non frequente: stomatite¹, secchezza orale.

Sistema epatobiliare. Non frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero. Frequenza non nota: epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Molto frequente: sudorazione eccessiva. Frequente: alopecia, eruzioni cutanee (inclusi eritemi, eruzioni maculopapulari, eruzioni simili alla psoriasi ed eruzioni vescicolari), secchezza cutanea. Non frequente: prurito, orticaria. Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, angioedema.

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo. Molto frequente: artralgia. Frequente: mialgia, dolore osseo¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite. Non frequente: tendinite. Raro: rottura del tendine. Frequenza non nota: sindrome del dito a scatto.

Apparato urinario. Non frequente: minzione frequente.

Sistema riproduttivo e seni. Frequente: sanguinamento vaginale. Non frequente: secrezioni vaginali o secchezza, dolore ai seni.

Disturbi generali. Molto frequente: affaticamento (inclusi astenia e malessere). Frequente: edema periferico, dolore al torace. Non frequente: aumento della temperatura corporea, secchezza delle mucose, sensazione di sete, anasarca.

Esami diagnostici. Frequente: aumento del peso corporeo. Non frequente: perdita di peso.

¹ Solo durante il trattamento del coinvolgimento metastatico.

Di alcuni effetti indesiderati è stato riferito con frequenza significativamente diversa nel contesto del trattamento adiuvante.

Tabella 1

Terapia adiuvante con Letrozolo Teva rispetto alla monoterapia con tamoxifene: effetti indesiderati con frequenza significativamente diversa

Tabella 2

Trattamento sequenziale confrontato con monoterapia con Letrozolo: eventi avversi la cui frequenza differiva in modo significativo

Descrizione delle singole reazioni avverse

Disturbi del sistema cardiaco

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 1, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nel contesto del trattamento adiuvante esteso, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con letrozolo (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell'angina pectoris (1,4 % contro 1,0 %); infarto del miocardio (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza degli eventi contrassegnati con* differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico

I dati sulla sicurezza relativi al sistema muscoloscheletrico ottenuti nel contesto del trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 1.

Nel contesto del trattamento adiuvante esteso, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in modo statisticamente significativo in un numero maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La durata mediana del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto a 3 anni per il placebo.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2. AT Pharma Plant Teva.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Strada Elie Hurvitz 18, Zona Industriale, Kfar-Saba, Israele.
2. Settore 1; H-4042 Debrecen, Strada Pallagi 13, Ungheria.