Летрозол-тева

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА (LETROZOLE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, стеарат магния, лактозы моногидрат, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), оксид железа желтый (Е 172), макрогол, диоксид титана (Е 171), тальк, индигокармин (Е 132), поливиниловый спирт, тартразин (Е 102).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «93» с одной стороны и «В1» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстронсульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрации эстрона и эстронсульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. У всех пациенток в течение периода лечения сохранялась супрессия эстрогенов.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других не идентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают то значение равновесной концентрации, которое можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, проведенном с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариат был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 пациентов с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда–Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, летрозол следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Период беременности или лактации.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данный момент клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома Р450 — CYP2А6 и умеренно CYP2С19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что одновременное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Не выявлено никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные относительно применения летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой эффективности лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно в два раза выше, чем у здоровых людей. Эти пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения. При необходимости следует начать лечение остеопороза, а во время терапии летрозолом за пациентками требуется тщательное наблюдение.

В условиях адъювантной терапии также можно рассмотреть последовательную терапию (2 года применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения летрозолом необходимо определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Холестерин

Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения гиперхолестеринемия наблюдалась у 52,3 % пациентов, принимавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, принимавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) гиперхолестеринемия 3–4 степени сообщалась у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВГН), у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов было необходимо 25 % пациентов, принимавших летрозол, и 16 % пациентов, принимавших тамоксифен.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. Сообщалось о развитии тромбоцитопении у двух пациентов, принимавших летрозол; связь с летрозолом оставалась неуточненной. Выход пациентов из исследования из-за изменений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким.

Тендиниты и разрывы сухожилий

Могут возникать тендиниты и разрыв сухожилия (редко). Пациентки нуждаются в тщательном медицинском наблюдении и соответствующих мерах (например, иммобилизации) в отношении пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Прочее

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или содержащих эстрогены препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Препарат содержит тартразин (Е 102), который может вызывать развитие аллергических реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

С учетом опыта применения летрозола у людей и единичных случаев врожденных пороков (слияние малых половых губ, промежуточные наружные половые органы), летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Летрозол противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко человека. Не следует исключать риск для новорожденных/грудных детей.

Таким образом, летрозол противопоказан в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде и женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. С учетом сообщений о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузальном периоде подавление синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол-Тева должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. У пациентов с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания.

При адъювантном лечении также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен на 3 года).

При неоадъювантном лечении терапию летрозолом следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, терапию летрозолом следует прекратить и провести запланированное хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пожилых пациенток коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применяют для лечения детей. Безопасность и эффективность применения летрозола у детей не установлены. Существующие данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные у пациентов с почечной недостаточностью со скоростью клиренса креатинина < 10 мл/мин или с тяжёлым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Летрозол следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень его абсорбции.

Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Летрозол не применяют в педиатрической практике, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. Препарат в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном.

Почти у ⅓ пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, и примерно у 75 % пациентов при адъювантной терапии (обе группы получали как летрозол, так и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев), и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (летрозол и плацебо, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В целом побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции в отчетах о клинических исследованиях: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, тошнота, усиленное потоотделение и утомляемость. К числу важных нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие состояния со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, а также состояния со стороны сердечно-сосудистой системы (в частности, цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны ниже.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, сначала перечисляются наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто: боль в опухолевых очагах¹.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизэстезия (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала.

Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения.

Со стороны сердца. Часто: ощущение сердцебиения¹. Нечасто: тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инсульт.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия¹, запор, диарея, боли в животе. Нечасто: стоматит¹, сухость во рту.

Со стороны печеночной и билиарной систем. Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: усиленное потоотделение. Часто: алопеция, сыпь (включая эритематозную, пятнисто-папулезную, псориазоподобную и везикулярную сыпь), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях¹, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто: тендинит. Редко: разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром «щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения. Очень часто: утомляемость (включая астению и недомогание). Часто: периферические отёки, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, анасарка.

Исследования. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: снижение массы тела.

¹ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 1, сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приёме летрозола и тамоксифена соответственно (при медиане продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приёме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные о безопасности в отношении опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 1.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения летрозолом (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток в группе плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.
2. АТ Фармацевтический завод Тева.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Ул. Эли Хурвиц, 18, промышленная зона, Кфар-Сава, Израиль.
2. Район 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги, 13, Венгрия.