Letrozol-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LETROZOL-TEVA (LETROZOLE-TEVA)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka zawiera letrozolu 2,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, laktoza jednowodna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobiogliconian sodu (typ A), tlenek żelaza żółty (E 172), makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, indygokarmina (E 132), poliwinylowy alkohol, tartrazyna (E 102).

Postać lekowa. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciemnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z tłoczonym oznaczeniem „93” po jednej stronie i „B1” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i związki o działaniu podobnym. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02BG04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, eliminacja ich stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do zahamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny powstają głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w korze nadnerczy (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznego hamowania enzymu aromatazy można osiągnąć zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy jednorazowa dawka letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75–78 % i o 78 %. Maksymalne obniżenie osiąga się po 48–78 godzinach.

U kobiet z rozsianym rakiem piersi w okresie menopauzy codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża stężenia estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Po zastosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu okazują się poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy użyciu tych dawek osiąga się bardziej wyraźne zahamowanie syntezy estrogenów. U wszystkich pacjentek podczas leczenia utrzymywała się supresja estrogenów.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitory aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy, którym leczono letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, ACTH, jak również aktywności renyny. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg i 5 mg nie wykazał żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtwalizującego i folikulotropowego w osoczu krwi, jak również nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie poziomów hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia wartość dostępności biologicznej wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu letrozolu na czczo i 2 godziny – po podaniu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l – po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas”) nie zmienia się. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania uznaje się za nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach – niemal 80 % w porównaniu z jego poziomem w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozprowadza się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi z tworzeniem farmakologicznie nieaktywnej substancji karbinolowej – główny szlak eliminacji. Klirens metaboliczny letrozolu wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż przepływ krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że przekształcanie letrozolu w jego metabolit odbywa się pod wpływem izoenzymów CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450. Tworzenie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczach wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wykrywanej w moczu w ciągu do 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na koniugaty glukuronidowe metabolitu karbinolowego, niemal 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony letrozol.

Pozorna końcowa faza półtrwania z osocza krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiąga się w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są 1,5–2 razy wyższe niż te wartości stężenia równowagowego, które można by przewidzieć na podstawie obliczeń opartych na danych zarejestrowanych po przyjęciu jednorazowej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się podczas leczenia przez długi czas, można stwierdzić, że nie dochodzi do jego kumulacji.

Linowość/nielinowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano niewielkie, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Przy zastosowaniu dawek codziennych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła odpowiednio około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, natomiast przy dawce 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nieliiniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu i eliminacji. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów. W badaniu przeprowadzonym u 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) zaobserwowano, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po jednorazowej dawce 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol; analiza kowariantów została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań podstawowych (badania AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał statystycznie istotnej zależności z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia raka piersi w przebiegu metastatycznym drugiej linii wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym u osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnie wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 pacjentów z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaobserwowano wzrost AUC o 95 % oraz t½ o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego letrozol należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej poszczególnej pacjentki. Ze względu na to, że u pacjentów, którzy otrzymywali dawki dobowe od 5 mg do 10 mg/dobę, nie zaobserwowano zwiększenia wskaźników toksyczności, korekta dawki w kierunku jej obniżenia nie jest uzasadniona, choć pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją. Ponadto nie zaobserwowano wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z rozsianymi formami raka piersi.

Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Terapia adiuwantyczna wczesnych stadiów inwazyjnego raka piersi z dodatnim statusie hormonalnym u kobiet w okresie popomenopauzalnym.
• Rozszerzona terapia adiuwantyczna wczesnych stadiów inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie popomenopauzalnym, u których standardowa terapia adiuwantyczna tamoksyfenem trwała 5 lat.
• Terapia I linii hormono-zależnego zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Terapia neoadiuwantyczna u kobiet w okresie popomenopauzalnym z hormono-poztywnym, HER-2-negatywnym rakiem piersi, u których nie wskazano chemioterapii ani natychmiastowego leczenia chirurgicznego.

Skuteczność leku u pacjentek z hormono-negatywnym rakiem piersi nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników preparatu.
• Status endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na wychłanianie systemowe letrozolu. Wydaje się jednak, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane we krwi osocza w stanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą wykluczać działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu we krwi osocza. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki mogące zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać stężenie letrozolu we krwi osocza. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te enzymy (potężne inhibitory CYP3A4, w tym, ale nie wyłącznie: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 (np. metoksalen)) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są potężne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki mogące obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać stężenie letrozolu we krwi osocza. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i dziurawiec zwyczajny) może zmniejszać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są potężne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nie są znane induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie letrozolu (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg raz dziennie) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu we krwi osocza o 38%. Doświadczenie kliniczne wynikające z badań terapii II linii raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia letrozolem, jak i częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększyły się, gdy letrozol był stosowany bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 i umiarkowanie CYP2C19, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których eliminacja zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne dotyczące interakcji z cymetydyną (znany niespecyficzny inhibitor CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (wrażliwy substrat CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowany jako lek towarzyszący w grupie docelowej letrozolu) wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Nie wykazano żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Особliwości stosowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania letrozolu w leczeniu pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa i czas półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Pacjenci tacy wymagają bardziej dokładnej obserwacji.

Wpływ na kości

Ponieważ letrozol jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub z historią złamań, albo u tych, które mają zwiększony ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości (BMD) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. W razie potrzeby należy rozpocząć leczenie osteoporozy, a pacjentki należy dokładnie monitorować w trakcie terapii letrozolem.

W warunkach terapii adiuwantnej można również rozważyć terapię sekwencyjną (2 lata stosowania letrozolu, a następnie 3 lata tamoksyfenu), w zależności od profilu bezpieczeństwa dla konkretnej pacjentki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Status menopauzalny

U pacjentek z niejednoznacznym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia letrozolem określić poziomy hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet z potwierdzonym statusie postmenopauzalnym.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomów cholesterolu w surowicy. W trakcie badań z zastosowaniem terapii adiuwantnej donoszono o hipercholesterolemii u 52,3% pacjentów stosujących letrozol oraz u 28,6% pacjentów stosujących tamoksyfen. Według kryteriów oceny nasilenia działań niepożądanych (CTC) donoszono o hipercholesterolemii stopnia 3–4 u 0,4% pacjentów w grupie letrozolu i u 0,1% pacjentów w grupie tamoksyfenu. Ponadto w terapii adiuwantnej wzrost ≥ 1,5 × ULN cholesterolu ogólnego (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów stosujących monoterapię, którzy mieli początkowy poziom cholesterolu ogólnego w granicach normy (tj. <= 1,5 × ULN), u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfenu. Leki obniżające poziom lipidów były konieczne u 25% pacjentów stosujących letrozol oraz u 16% pacjentów stosujących tamoksyfen.

Zaburzenia parametrów laboratoryjnych

Nie zaobserwowano zależnego od dawki wpływu letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentek stosujących letrozol w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym. Obniżenie to miało charakter przejściowy u około połowy pacjentek, u których wystąpiło. Donoszono o rozwoju trombocytopenii u dwóch pacjentek stosujących letrozol; związek z lekiem nie został ustalony. Wycofanie pacjentów z badania z powodu zmian parametrów laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, było rzadkie.

Zapalenie ścięgien i pęknięcia ścięgien

Może dojść do zapalenia ścięgien i pęknięcia ścięgien (rzadko). Pacjentki wymagają dokładnej opieki medycznej oraz odpowiednich działań (np. unieruchomienia) w przypadku uszkodzenia ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Inne

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu i tamoksyfenu, innych antyestrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ mogą one zmniejszać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, ciężką niedobornością laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera tartrazynę (E 102), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ze względu na doświadczenie w stosowaniu letrozolu u ludzi oraz pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrost warg sromowych, narządy płciowe pośrednie), letrozol może powodować wady wrodzone rozwijające się podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku.

Letrozol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią.

W związku z tym letrozol jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym i kobiety w wieku rozrodczym

Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie potwierdzonym statusem postmenopauzalnym. Donoszono o przypadkach samoistnych poronień lub wad wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia letrozolem, mimo wyraźnego statusu postmenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Plodność

Działanie farmakologiczne letrozolu polega na obniżeniu produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do zwiększenia poziomów gonadotropin (LH, FSH). Z kolei podwyższony poziom FSH stymuluje wzrost pęcherzyków i może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ letrozolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia obserwowano osłabienie ogólne i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg 1 raz dziennie. W terapii adjuwantnej i rozszerzonej terapii adjuwantnej leczenie lekiem Letrozol-Teva powinno trwać przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby. U pacjentów z przerzutami leczenie letrozolem należy kontynuować, dopóki nie stanie się oczywisty postęp choroby.

W warunkach leczenia adjuwantnego należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego trybu terapii (letrozol przez 2 lata, po czym przejście na tamoksyfen przez kolejne 3 lata).

W warunkach leczenia neoadjuwantnego terapię letrozolem należy kontynuować przez 4–8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię letrozolem i podjąć zaplanowaną interwencję chirurgiczną oraz/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci. Leku nie stosuje się w leczeniu dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania letrozolu u dzieci nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie rekomendacji dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby od łagodnego do umiarkowanego (klasa A i B wg skali Childa-Puga) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) korekta dawki leku nie jest wymagana. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością nerek z klirensiem kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Letrozol należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień jego absorpcji.

Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy tylko pacjentka o niej pamięta. Jednak jeśli pacjentka pamięta o tym tuż przed przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przyjmowanie dawki dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg wiązało się z ekspozycją systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Letrozolu nie stosuje się w praktyce pediatrycznej, ponieważ skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów nie badano.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspomagający.

Działania niepożądane.

Częstotliwość działań niepożądanych letrozolu określano głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych. Lek był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako przedłużona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem.

Prawie u ⅓ pacjentek leczonych letrozolem w stanach metastatycznych i neoadiuwantnych oraz u około 75 % pacjentek podczas terapii adiuwantowej (obie grupy przyjmowały zarówno letrozol, jak i tamoksyfen, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) i prawie u 80 % pacjentek podczas przedłużonej terapii adiuwantowej (letrozol i placebo, mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) obserwowano działania niepożądane. Ogólnie działania niepożądane miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych to: napływy, hipercholesterolemia, artralgia, nudności, nasilone pocenie się oraz zmęczenie. Do ważnych działań niepożądanych, które mogą się rozwijać podczas leczenia letrozolem, należą zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym zjawiska mózgowonaczyniowe i zjawiska tromboemboliczne). Wiele działań niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. napływy, łysienie lub krwawienie z pochwy). Większość niepożądanych działań obserwowano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstości tych działań niepożądanych opisano poniżej.

Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, przy czym najpierw wymieniono najczęściej występujące. Do oceny częstości występowania różnych działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana częstość (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje. Niekon: infekcje układu moczowego.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne, w tym torbiele i polipy. Niekon: ból w ogniskach nowotworowych¹.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Niekon: leukopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Nieznana częstość: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: hipercholesterolemia. Często: anoreksja, zwiększone apetyt.

Zaburzenia psychiczne. Często: depresja. Niekon: niepokój (w tym nerwowość), drażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego. Często: ból głowy, zawroty głowy. Niekon: senność, bezsenność, pogorszenie pamięci, dysestezje (w tym parestezje, hipestezje), zaburzenia węchu i smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka.

Zaburzenia oka. Niekon: zaćma, podrażnienie błony śluzowej oka, zaciemnienie widzenia.

Zaburzenia serca. Często: kołatanie serca¹. Niekon: tachykardia, przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego (w tym wystąpienie lub pogorszenie przebiegu choroby wieńcowej, choroby wieńcowej wymagającej interwencji chirurgicznej, zawału mięśnia sercowego i niedokrwienia mięśnia sercowego).

Zaburzenia naczyń. Bardzo często: napływy. Często: nadciśnienie tętnicze. Niekon: tromboflebita (w tym tromboflebita żył powierzchownych i głębokich). Rzadko: zakrzepica płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwieniowy.

Zaburzenia układu oddechowego. Niekon: duszność, kaszel.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Często: nudności, wymioty, dyspepsja¹, zaparcia, biegunka, ból brzucha. Niekon: zapalenie jamy ustnej¹, suchość w ustach.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego. Niekon: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka. Nieznana częstość: zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: nasilone pocenie się. Często: łysienie, wysypka (w tym rumieniowata, plamisto-grudkowa, podobna do łuszczycy, pęcherzykowa), suchość skóry. Niekon: świąd, pokrzywka. Nieznana częstość: toksyczny epidermalny nekroliz, erytema wielopostaciowe, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: artralgia. Często: mialgia, ból kości¹, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów. Niekon: zapalenie ścięgien. Rzadko: zerwanie ścięgna. Nieznana częstość: zespół „łapiącego palca”.

Zaburzenia układu moczowego. Niekon: częste oddawanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Często: krwawienie z pochwy. Niekon: wydzielina z pochwy lub suchość, ból piersi.

Zaburzenia ogólne. Bardzo często: zmęczenie (w tym astenia i niedowaga). Często: obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej. Niekon: podwyższenie temperatury, suchość błon śluzowych, uczucie pragnienia, anasarca.

Badania. Często: przyrost masy ciała. Niekon: spadek masy ciała.

¹ Tylko podczas leczenia uogólnionego zaawansowania.

O niektórych działaniach niepożądanych zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia adiuwantowego.

Tabela 1

Terapia adiuwantowa letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: działania niepożądane, których częstość istotnie różniła się

Tabela 2

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem: niepożądane zdarzenia, których częstość istotnie się różniła

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Ze strony serca

W warunkach leczenia uzupełniającego, poza danymi przedstawionymi w tabeli 1, zgłaszano następujące niepożądane zdarzenia podczas stosowania letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): choroba wieńcowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % vs 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % vs 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % vs 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego/przejściowy zespół niedokrwienny (2,1 % vs 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego zgłaszano następujące niepożądane zdarzenia przy stosowaniu letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu podawania 3 lata) odpowiednio: choroba wieńcowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % vs 0,6 %); nowo zdiagnozowana choroba wieńcowa lub pogorszenie przebiegu choroby wieńcowej (1,4 % vs 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % vs 0,7 %); zdarzenie zakrzepowo-zatorowe* (0,9 % vs 0,3 %); udar mózgu/przejściowy zespół niedokrwienny* (1,5 % vs 0,8 %).

Częstość zdarzeń oznaczonych* różniła się istotnie statystycznie między dwiema grupami leczonymi.

Ze strony układu ruchu

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu ruchu uzyskane w warunkach leczenia uzupełniającego przedstawiono w tabeli 1.

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego złamania kości lub osteoporoza występowały istotnie częściej u pacjentek z grupy leczonej letrozolem (złamania kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %) niż u pacjentek z grupy placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu do 3 lat dla placebo.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
2. AT Pharmaceutical Plant Teva.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

1. ul. Eli Hurwitz 18, strefa przemysłowa, Kfar-Saba, Izrael.
2. Działnica 1; H-4042 Debrecen, ul. Pallagi 13, Węgry.