Letrozolo Krka

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Letrozolo Krka (Letrozolo Krka)

Composizione:

Principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, ipromellosa, cellulosa microcristallina, sodio amilglicolato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Rivestimento film: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), polietilenglicole 400, talco, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, lisce su entrambi i lati, di colore giallo, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo. Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Letrozolo è un inibitore aromatasi non steroideo (inibitore della biosintesi degli estrogeni), un agente antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante mediato rappresenta una premessa fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente tramite l'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, mediante un'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere una soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità di questo enzima – l'eme del citocromo P450 – determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto ai livelli iniziali) rispettivamente del 75-78% e del 78%. La riduzione massima si raggiunge entro 48-78 ore.

In donne con carcinoma mammario avanzato in postmenopausa, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai livelli iniziali. Con dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo a dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state rilevate variazioni clinicamente significative della concentrazione nel plasma di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività renina. Il test di stimolazione con ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria la somministrazione di glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane volontarie in postmenopausa, dopo somministrazione singola di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica degli androgeni (androstenedione e testosterone). In pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo a dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo degli androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), né variazioni della funzionalità tiroidea, valutata mediante i livelli di ormone tireotropo, T4 e T3.

Farmacocinetica

Assorbimento

Letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo modesto la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore con il cibo; il valore medio della concentrazione massima (Cmax) di letrozolo nel sangue è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo), tuttavia il grado di assorbimento di letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)) non cambia. Le lievi variazioni nella velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il legame di letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente con albumina – 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80% di quella nel plasma. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, l'effetto sistemico dei metaboliti di letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Letrozolo subisce un ampio metabolismo con formazione di un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo (principale via di eliminazione). La clearance metabolica di letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). È stato dimostrato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire letrozolo nel suo metabolita. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l'eliminazione del farmaco invariato con le urine e le feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione a volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, l'88,2 ± 7,6% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di letrozolo) corrispondeva ai coniugati glucuronidi del metabolita carbinolico, circa il 9% a due altri metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo invariato.

Il tempo apparente di dimezzamento terminale (t1/2) nel plasma è di circa 2-4 giorni. Dopo assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione allo stato stazionario si raggiunge entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Parallelamente, il valore della concentrazione allo stato stazionario è da 1,5 a 2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di letrozolo ha un carattere leggermente non lineare con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg. Poiché la concentrazione allo stato stazionario di letrozolo viene mantenuta durante un trattamento prolungato, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg) e dopo somministrazione di dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento, ma più che proporzionale alla dose, dell'AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 mg e 5 mg, l'AUC è aumentata rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. La non proporzionalità alla dose è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1-5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

La farmacocinetica di letrozolo non dipende dall'età.

In uno studio condotto su 19 volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di letrozolo non si modificava dopo somministrazione di una dose singola di 2,5 mg. Inoltre, nello stesso studio è stato valutato l'effetto dell'alterazione della funzionalità renale su letrozolo, mediante un'analisi della covarianza basata sui dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). La clearance della creatinina calcolata (intervallo nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con il livello minimo plasmatico di letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi di letrozolo sulla clearance della creatinina o sulla funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio analogo condotto su volontari con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che in soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi di AUC erano del 37% superiori rispetto a quelli di volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato in soggetti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), si è osservato un aumento dell'AUC del 95% e del t1/2 del 187% rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione epatica, ci si aspettano livelli di letrozolo più elevati rispetto a quelle senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il medicinale Letrozolo Krka deve essere utilizzato con cautela nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per ciascuna singola paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa (naturale o indotta) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo, HER-2 negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L’efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza e allattamento.
• Controindicato nelle donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite i citocromi CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, medicinali che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono alterare l’eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche di letrozolo osservate a stato stazionario nelle normali condizioni cliniche.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull’uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, ad eccezione del tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o medicinali contenenti estrogeni possono annullare l’effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l’assunzione contemporanea di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È pertanto necessario evitare l’uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o estrogeni.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione sierica di letrozolo

Gli inibitori dell’attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentarne la concentrazione plasmatica. L’uso concomitante di medicinali che inibiscono fortemente questi enzimi (inibitori potenti di CYP3A4, come chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; e CYP2A6 (ad esempio, metoxsalene)) può aumentare l’esposizione al letrozolo. Si raccomanda pertanto prudenza nelle pazienti cui sono prescritti inibitori potenti di CYP3A4 e CYP2A6.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione sierica di letrozolo

Gli induttori dell’attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la sua concentrazione plasmatica. L’uso concomitante di medicinali che inducono CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l’esposizione al letrozolo. Si raccomanda pertanto prudenza nelle pazienti cui sono prescritti induttori potenti di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L’assunzione concomitante di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione media del 38% dei livelli plasmatici di letrozolo. L’esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario indica che l’effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di reazioni avverse, non aumenta quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Medicinali la cui concentrazione sistemica sierica può essere modificata dall’effetto del letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo effetto non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di letrozolo e medicinali il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto indice terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non sono noti substrati con indice terapeutico ristretto per CYP2A6.

Studi sull’interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con indice terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l’uso concomitante di letrozolo con questi medicinali non determina interazioni clinicamente significative.

L’analisi dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Letrozolo Krka in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo

Si deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo sierico. In uno studio di terapia adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% delle pazienti trattate con letrozolo e nel 28,6% delle pazienti trattate con tamoxifene. In base ai criteri di gravità degli eventi avversi (CTC), è stata riportata ipercolesterolemia di grado 3-4 nello 0,4% delle pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% delle pazienti nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nella terapia adiuvante, un aumento ≥1,5 × LSN (limite superiore della norma) del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti trattate con il medicinale in monoterapia e con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro la norma (cioè <= 1,5 × LSN), in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo rispetto a 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% delle pazienti trattate con letrozolo e nel 16% delle pazienti trattate con tamoxifene.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e la t1/2 del letrozolo sono circa il doppio rispetto a soggetti sani. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetto sulle ossa

Poiché Letrozolo Krka è un potente inibitore della produzione di estrogeni, nelle pazienti con osteoporosi e/o fratture pregresse o con un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, durante la terapia adiuvante ed estesa adiuvante con Letrozolo Krka, si deve valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante e dopo la conclusione del trattamento con letrozolo. Nell'ambito della terapia adiuvante, si deve inoltre considerare la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Stato menopausico

In pazienti con stato menopausico non definito, si deve determinare il livello di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Krka. Letrozolo Krka deve essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino post-menopausico.

Tendinite e rottura dei tendini

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario effettuare un accurato esame delle pazienti e adottare le opportune misure (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Sono state osservate riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico non definito, in alcune pazienti trattate con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti ha avuto carattere transitorio in circa metà delle pazienti interessate. In due pazienti trattate con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia; la relazione con il medicinale in studio non è stata chiarita. L'interruzione dello studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, indipendentemente dal loro legame con il medicinale, è stata rara.

Altre precauzioni

Si deve evitare l'uso contemporaneo di Letrozolo Krka con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono neutralizzare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Poiché il medicinale contiene lattosio, non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Letrozolo Krka deve essere somministrato solo a donne con uno stato post-menopausico chiaramente definito. Sono disponibili segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto questo medicinale. A causa delle segnalazioni di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con Letrozolo Krka, nonostante uno stato post-menopausico ben definito all'inizio della terapia, il medico deve discutere con la paziente, se necessario, l'uso di metodi contraccettivi.

Gravidanza

Sulla base dell'esperienza nell'uomo, che comprende singoli casi di malformazioni congenite (labiopalatoschisi, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che il letrozolo può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Letrozolo Krka è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato e il lattante non può essere escluso.

Letrozolo Krka è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo consiste nell'inibire la produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne premenopausali, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta a un aumento corrispondente dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH, a sua volta, stimola la crescita dei follicoli, il che può indurre l'ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto di Letrozolo Krka sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con il medicinale sono stati osservati affaticamento generale e vertigini e, in singoli casi, sonnolenza, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari complessi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti, comprese le pazienti anziane. La dose raccomandata di Letrozolo Krka è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Letrozolo Krka deve protrarre per 5 anni oppure fino alla ricaduta della malattia.

Nei pazienti con metastasi, la terapia con Letrozolo Krka deve essere continuata finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nella terapia adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (trattamento con letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nella terapia neoadiuvante, la terapia con Letrozolo Krka deve essere continuata per un periodo di 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento è insufficiente, la terapia con Letrozolo Krka deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose.

Bambini. Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini. L'efficacia e la sicurezza d'uso di Letrozolo Krka nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥10 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina <10 ml/min o con grave compromissione epatica sono insufficienti. Le pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Letrozolo Krka deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influenza il grado di assorbimento del medicinale.

Se una dose viene dimenticata, deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se ci si ricorda poco prima della dose successiva (2-3 ore prima), la dose dimenticata non deve essere assunta e si deve proseguire con la dose successiva secondo il programma previsto. Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con l'assunzione di una dose giornaliera superiore a quella raccomandata di 2,5 mg si è osservata un'esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini, poiché l'efficacia e la sicurezza d'uso non sono state studiate in questa categoria di pazienti negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse al letrozolo è stata determinata principalmente sulla base dei dati ottenuti durante studi clinici.

Quasi un terzo delle pazienti trattate con letrozolo in condizioni metastatiche e neoadiuvanti, e quasi l'80 % delle pazienti sia durante terapia adiuvante che adiuvante estesa, hanno manifestato effetti indesiderati. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata durante le prime settimane di trattamento.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente negli studi clinici sono stati vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, aumento della sudorazione e affaticamento.

Tra gli effetti indesiderati importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con Letrozolo Krka figurano alterazioni del sistema muscoloscheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio, vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. La frequenza di tali effetti indesiderati è riportata nella Tabella 1.

La frequenza delle reazioni avverse si basa principalmente sui dati ottenuti dagli studi clinici.

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 1 sono stati osservati durante gli studi clinici e nell'uso post-marketing del letrozolo.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la frequenza di insorgenza, con le più comuni indicate per prime. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune – ≥ 10 %; comune – da ≥ 1 % a < 10 %; non comune – da ≥ 0,1 % a < 1 %; raro – da ≥ 0,01 % a < 0,1 %; molto raro – < 0,01 %; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) Solo nel trattamento del coinvolgimento metastatico.

L’incidenza di alcune reazioni avverse differiva significativamente nelle condizioni di trattamento adiuvante.

Tabella 2

Terapia adiuvante con Letrozolo Krka rispetto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con incidenza statisticamente differente

Nota. Durante il trattamento – comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. In qualsiasi momento – comprende il periodo di osservazione successivo alla conclusione o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza è stata determinata in base al rapporto di rischio e agli intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 3

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Letrozolo Krka: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo con terapia monodrugica con letrozolo.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo con terapia monodrugica con letrozolo.

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi alla sospensione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni avverse a carico del cuore

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi durante l’assunzione di letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con letrozolo (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina (1,4 % contro 1,0 %); infarto miocardico (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza degli eventi contrassegnati con * differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell’apparato muscoloscheletrico

I dati sulla sicurezza relativi all’apparato muscoloscheletrico ottenuti nel contesto del trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La durata mediana del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto a 3 anni per placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

TAD Pharma GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germania / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.