Letrozolo - VistA AS

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LETROZOLE - VISTA AC (LETROZOLE-VISTA AC)

Composizione:

Principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene letrozolo 2,5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido di mais pregelatinizzato; sodio amido glicolato (tipo A); magnesio stearato; silice colloidale anidra;

Rivestimento: OPADRY® 03F32518 Giallo (ipromellosa (E 464), talco (E 553b), macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: Compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «L9ОО» su un lato e «2,5» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo - VistA AS è un inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); un agente farmacologico antitumorale.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione del loro effetto stimolante rappresenta una condizione preliminare per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso l'azione dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, tramite l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Il letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi competitivamente alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto al livello iniziale) rispettivamente del 75−78 % e del 78 %. La riduzione massima si raggiunge entro 48−78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75−95 % rispetto ai livelli iniziali. Con l'uso del farmaco a dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con tali dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Il letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni nel plasma sanguigno di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività renina. L'esecuzione di un test di stimolazione con ACTH dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria la somministrazione di glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola assunzione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma sanguigno. Nei pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. Nei pazienti trattati con letrozolo, non sono state osservate variazioni della concentrazione di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nel plasma sanguigno, né variazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo (TSH), T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9 %). L'alimentazione riduce in modo trascurabile la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore con il cibo; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il cibo); tuttavia, il grado di assorbimento del letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, il letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame del letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60 % (principalmente con l'albumina - 55 %). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80 % del livello nel plasma sanguigno. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82 % della radioattività nel plasma sanguigno era attribuibile alla sostanza attiva inalterata. Pertanto, l'impatto sistemico dei metaboliti del letrozolo è trascurabile. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Il letrozolo subisce ampiamente metabolismo, formando un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo — questo è il principale percorso di eliminazione. La clearance metabolica del letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). È stato dimostrato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo nei suoi metaboliti in vitro, ma il loro ruolo specifico nella clearance del letrozolo in vivo non è stato precisamente stabilito. Studi di interazione farmacologica hanno mostrato che la somministrazione concomitante di letrozolo e cimetidina, inibitore solo dell'isoenzima 3A4, non ha causato inibizione della clearance del letrozolo, suggerendo un ruolo importante dell'isoenzima 2A6 nella clearance totale in vivo. In questo studio è stata osservata una lieve riduzione dell'AUC e un aumento della Cmax.

La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, attualmente non identificati, e l'eliminazione del farmaco inalterato con le urine e le feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva del letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, è stata recuperata nelle urine l'88,2 ± 7,6 % della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9 %. Almeno il 75 % della radioattività urinaria rilevata entro 216 ore (84,7 ± 7,8 % della dose somministrata di letrozolo) era costituita da coniugati glucuronidi del metabolita carbinolico, circa il 9 % da due altri metaboliti non identificati e il 6 % dal letrozolo inalterato.

Il periodo di emivita apparente finale nel plasma sanguigno è di circa 2−4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione di equilibrio del letrozolo viene raggiunta entro 2−6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose. Tuttavia, il valore della concentrazione di equilibrio è 1,5−2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica del letrozolo ha un carattere leggermente non lineare con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg. Poiché la concentrazione di equilibrio del letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg), nonché dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un lieve aumento della AUC superiore alla proporzione della dose. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, il valore della AUC è aumentato rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. La non proporzionalità della dose è probabilmente il risultato della saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1−2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1−5,0 mg giornalieri). Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti. Negli studi condotti con volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore compresa tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica del letrozolo e l'eliminazione urinaria dei coniugati glucuronidi del suo metabolita carbinolico non sono alterate dopo una dose singola di 2,5 mg. Inoltre, in questo studio è stato valutato l'effetto dell'insufficienza renale sul letrozolo, mediante analisi di covarianza basata sui dati di due studi fondamentali (studio AR/BC2 e AR/BC3). La clearance della creatinina calcolata (intervallo nello studio AR/BC2: 19−187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10−180 ml/min) non ha mostrato una correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi plasmatici di letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi del letrozolo sulla clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In uno studio simile condotto con volontari con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che in soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala Child-Pugh) il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) era del 37 % superiore rispetto a soggetti sani, ma rimaneva entro l'intervallo osservato in soggetti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh) si è osservato un aumento dell'AUC del 95 % e del t½ del 187 % rispetto ai valori nei volontari sani. Tuttavia, poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere da 5 mg a 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata una riduzione della dose, sebbene tali pazienti debbano essere attentamente monitorati. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (valori calcolati della clearance della creatinina compresi tra 20 e 50 ml/min) o epatica sulla concentrazione plasmatica di letrozolo in 359 pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario. La farmacocinetica del letrozolo non dipende dall'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo allo stadio iniziale in donne in postmenopausa.
• Per la terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo allo stadio iniziale in donne in postmenopausa, precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente in donne in postmenopausa.
• Per il trattamento delle forme avanzate di carcinoma mammario in donne in postmenopausa (naturale o indotta) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Per la terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2-negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino premenopausale.
• Gravidanza.
• Allattamento.
• Età fertile della paziente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene in parte tramite il coinvolgimento dei CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono influire sull'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori rispetto alle concentrazioni di letrozolo osservate nel plasma durante lo stato stazionario nelle normali condizioni cliniche.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antitumorali, ad eccezione del tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo. Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. L'uso concomitante di farmaci che inibiscono fortemente questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4 includono: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6, ad esempio metoxalene) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono indicati potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo. Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la concentrazione plasmatica di letrozolo. L'uso concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono indicati potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione media del livello di letrozolo nel plasma del 38%. L'esperienza clinica derivante dagli studi sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, non aumentano quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere modificate dall'effetto del letrozolo. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2A6 e moderatamente CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di letrozolo e farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non sono noti substrati con ristretto intervallo terapeutico per CYP2A6. Studi sull'interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarin (substrato sensibile per CYP2C9 con ristretto intervallo terapeutico, spesso usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l'uso concomitante di letrozolo con questi farmaci non causa interazioni clinicamente significative. L'analisi di questi studi clinici non ha rilevato evidenze di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Alterazione della funzione renale.

Non sono disponibili dati sull'uso del letrozolo per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si dovrà valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Colesterolo.

Si dovrà considerare l'opportunità di effettuare un monitoraggio del livello di colesterolo nel siero. Durante uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% dei pazienti trattati con tamoxifene (secondo i criteri di valutazione della gravità degli effetti indesiderati - CTCAE). Sono stati riportati casi di ipercolesterolemia di grado 3-4 rispettivamente nello 0,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% nel gruppo tamoxifene. Inoltre, durante la terapia adiuvante, un aumento ≥ 1,5 × LSN (limite superiore della norma) del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato tra i pazienti sottoposti a monoterapia con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro la norma (cioè ≤ 1,5 × LSN), in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo rispetto a 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. Il trattamento con farmaci ipolipemizzanti è stato necessario nel 25% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 16% di quelli trattati con tamoxifene.

Alterazione della funzione epatica.

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelli di soggetti sani. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetto sulle ossa.

Poiché Letrozolo - VistA AS è un potente farmaco che riduce la concentrazione di estrogeni, durante la terapia adiuvante e la terapia adiuvante prolungata, nelle donne con osteoporosi e/o fratture anamnestiche o con un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, si dovrà valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Nell'ambito della terapia adiuvante, si dovrà inoltre considerare la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio al tamoxifene per ulteriori 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Tendinite e rottura dei tendini.

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessaria un'accurata valutazione delle pazienti e l'applicazione di misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato, se necessario (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Stato menopausico.

Nelle pazienti con stato menopausico non chiaro, prima dell'inizio del trattamento con Letrozolo - VistA AS si dovranno determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo. Letrozolo - VistA AS deve essere assunto solo da donne con stato endocrino post-menopausico.

Alterazioni degli esami di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Sono state osservate riduzioni moderate del conteggio dei linfociti, di significato clinico non chiaro, in alcuni pazienti trattati con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del conteggio dei linfociti ha avuto carattere transitorio in circa metà dei pazienti interessati. In due pazienti trattati con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia; il legame con il farmaco in studio non è stato chiarito. L'interruzione dello studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, indipendentemente dal loro rapporto con il farmaco, è stata rara.

Altre precauzioni.

Si dovrà evitare l'uso contemporaneo di Letrozolo - VistA AS e tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo - VistA AS non è raccomandato per pazienti con rarissimi problemi ereditari come intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile.

Letrozolo - VistA AS deve essere somministrato solo a donne con uno stato post-menopausico ben definito. Esistono segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo. Durante il trattamento con letrozolo, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico dovrà discutere con la paziente, se necessario, le opportune misure contraccettive.

Gravidanza.

Sono stati riportati singoli casi di malformazioni congenite (fusione delle labbra, organi sessuali di tipo intermedio).

Letrozolo - VistA AS può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. L'uso del medicinale Letrozolo - VistA AS durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento al seno.

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti durante l'allattamento al seno. L'uso del medicinale Letrozolo - VistA AS durante l'allattamento al seno è controindicato.

Fertilità.

L'azione farmacologica del letrozolo è correlata alla riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in età premenopausica, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina un feedback inverso con aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). A sua volta, l'aumento dei livelli di FSH stimola la crescita dei follicoli e può indurre ovulazione.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Letrozolo - VistA AS ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Poiché durante l'uso del letrozolo sono stati osservati affaticamento e capogiri, e in rari casi sonnolenza, si raccomanda prudenza nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti anziani .

La dose raccomandata di Letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Nell’ambito della terapia adiuvante e della terapia adiuvante estesa, il trattamento con Letrozolo deve essere proseguito per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Nei pazienti con metastasi, il trattamento con il medicinale Letrozolo - VistA AS deve essere continuato finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia.

Nel contesto della terapia adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione anche una sequenza terapeutica sequenziale (Letrozolo per 2 anni, seguito da tamoxifene per 3 anni).

Nel contesto della terapia neoadiuvante, il trattamento con Letrozolo deve essere proseguito da 4 a 8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento non è sufficiente, il trattamento con Letrozolo deve essere interrotto e devono essere pianificati un intervento chirurgico e/o altre opzioni terapeutiche, da discutere con la paziente. Per le pazienti anziane non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Letrozolo - VistA AS nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. I dati relativi ai casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min sono limitati.

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Letrozolo - VistA AS nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). I dati relativi ai casi di insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. I pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione.

Letrozolo - VistA AS deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché il cibo non influenza il grado di assorbimento del medicinale.

Se si dimentica di assumere una dose, essa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se la paziente si ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata non deve essere assunta e si deve proseguire con la dose successiva secondo il programma previsto. Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori a quelle raccomandate di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Letrozolo nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati, pertanto non è possibile formulare raccomandazioni relative alla posologia.

Sovradosaggio .

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di Letrozolo. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse al letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante studi clinici.

Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadio precoce e come terapia adiuvante prolungata nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Reazioni avverse sono state osservate in circa 1/3 delle pazienti trattate con letrozolo in condizioni metastatiche e neoadiuvanti, in circa il 75% dei pazienti nel contesto adiuvante (entrambi i gruppi avevano ricevuto sia letrozolo che tamoxifene; la mediana della durata del trattamento era di 60 mesi) e in quasi l'80% dei pazienti sottoposti a terapia adiuvante prolungata (letrozolo e placebo; mediana della durata del trattamento di 60 mesi). In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici includevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, sudorazione aumentata e affaticamento. Tra le reazioni avverse gravi aggiuntive che possono svilupparsi durante il trattamento con letrozolo vi sono condizioni del sistema muscoloscheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari ed embolie tromboemboliche). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata nelle prime settimane di trattamento.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la frequenza di insorgenza: molto frequenti: > 10%; frequenti: da > 1% a < 10%; non frequenti: da > 0,1% a < 1%; rare: da > 0,01% a < 0,1%; molto rare: < 0,01%; non nota: la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili. Le reazioni più comuni sono elencate per prime.

Tabella 1

1 Effetti indesiderati del medicinale di cui è stata riportata la sola comparsa nel cancro metastatico.

Di alcuni effetti indesiderati è stata riportata una frequenza significativamente diversa nelle condizioni di terapia adiuvante. Nelle tabelle seguenti è riportata l'informazione relativa alle differenze significative nella terapia con Letrozolo - VistA AS rispetto alla monoterapia con tamoxifene e alla sequenza terapeutica Letrozolo - VistA AS seguita da tamoxifene.

Tabella 2

Terapia adiuvante con Letrozolo - VistA AS rispetto alla monoterapia con tamoxifene:

effetti indesiderati con frequenza significativamente diversa

Nota. Durante il trattamento – comprende 30 giorni dopo l’applicazione dell’ultima dose. In qualsiasi momento – comprende il periodo di osservazione successivo alla fine o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza si basa sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 3

Schema di trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Letrozolo - VistA AS: effetti indesiderati con frequenza significativamente diversa

* Significativamente inferiore rispetto alla monoterapia con letrozolo.

** Significativamente maggiore rispetto alla monoterapia con letrozolo.

Nota. Il periodo di riferimento include il periodo di trattamento o il periodo entro 30 giorni dalla sospensione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reazioni avverse a carico del cuore.

Durante la terapia adiuvante, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una durata media del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede intervento chirurgico (1,0% rispetto a 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% rispetto a 0,6%); ipertensione arteriosa (5,6% rispetto a 5,7%); complicanze vascolari cerebrali/attacco ischemico transitorio (2,1% rispetto a 1,9%).

Durante la terapia adiuvante prolungata con letrozolo (durata media del trattamento 5 anni) e placebo (durata media del trattamento 3 anni), sono stati osservati rispettivamente i seguenti effetti indesiderati: angina pectoris che richiede intervento chirurgico (0,8% rispetto a 0,6%); insorgenza o peggioramento dell'angina pectoris (1,4% rispetto a 1,0%); infarto miocardico (1,0% rispetto a 0,7%); complicanza tromboembolica* (0,9% rispetto a 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% rispetto a 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nei due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell'apparato muscoloscheletrico.

I dati sulla sicurezza relativi all'apparato muscoloscheletrico ottenuti durante il trattamento adiuvante sono riportati nella Tabella 2.

Durante la terapia adiuvante prolungata, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con letrozolo ha manifestato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (5,8% e 6,4% rispettivamente). La durata media del trattamento con letrozolo è stata di 5 anni e con placebo di 3 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare il monitoraggio del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede delle attività produttive.

C/ Castelló, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.