Letrozol - Vist a s

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku LETROZOL - VIST A S (LETROZOLE-VISTA AC)

Sk³ad:

substancja czynna: letrozole;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryszta³yczna; skrobiê kukurydzian¹ prze¿elatynizowan¹; sodow¹ skrobiê glikolan (typ A); stearynian magnezu; dwutlenek krzemu bezwodny, koloidalny;

opakowanie: OPADRY® 03F32518 Yelow (hipomeloza (E 464), talk (E 553b), makrogol 8000, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek ¾elaza ¾ółty (E 172)).

Postaæ farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: ¾ó³te, okr¹g³e, podwójnie wypuk³e tabletki powlekane, z oznaczeniem „L9OO” po jednej stronie i „2,5” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w hormonoterapii. Antagoniœci hormonów i œrodki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol.

Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie ich stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do zahamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny powstają głównie za pośrednictwem enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy można osiągnąć zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy pojedyncza dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75–78 % i o 78 %. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie menopauzy, codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża stężenia estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu są poniżej granicy wykrywalności metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy zastosowaniu tych dawek osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów utrzymywała się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w okresie menopauzy leczonych letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) ani aktywności reniny. Badanie stymulacji hormonem adrenokortykotropowym przeprowadzone po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazało istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glikokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po pojedynczym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy otrzymujących letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie odnotowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люteinizującego i folikulotropowego w osoczu krwi, ani zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie stężenia hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia wartość dostępności biologicznej wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średni czas osiągnięcia maksymalnej stężenia letrozolu w krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu na czczo i 2 godziny po podaniu z posiłkiem; średnie maksymalne stężenie letrozolu w krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaniu z posiłkiem), jednak stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas”) nie ulega zmianie. Niewielkie zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i eliminacja. Letrozol ulega znacznemu metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego – główny kierunek eliminacji. Klirens metaboliczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż przepływ krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolity in vitro, jednak ich indywidualna rola w klirensie letrozolu in vivo nie została dokładnie ustalona. Badania interakcji lekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu i cyklotydyny, który jest inhibitorem tylko izoenzymu 3A4, nie powodowało hamowania klirensu letrozolu, co pozwala wyciągnąć wniosek o ważnej roli izoenzymu 2A6 w ogólnym klirensie in vivo. W trakcie tego badania zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie parametru AUC i wzrost Cmax.

Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, a także wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w okresie menopauzy 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczu wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Przynajmniej 75 % radioaktywności wydalonej z moczem w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na udział glukuronidowych koniugatów metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony letrozol.

Objętość pozorna okresu półtrwania w osoczu krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie stanu równowagi osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po pojedynczym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia stanu równowagi są o 1,5–2 razy wyższe niż te, które można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po przyjęciu pojedynczej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie stanu równowagi letrozolu utrzymuje się przez długi czas leczenia, można stwierdzić, że nie dochodzi do jego kumulacji.

Liniowość/nieliniowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), a także po dawkach dobowych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale większe niż proporcjonalnie do dawki, zwiększenie parametru AUC. Przy stosowaniu dawek dobowych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła odpowiednio około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, podczas gdy przy dawce 5 mg/dobę nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nieliniowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu i eliminacji. Stężenia stanu równowagi osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów. W badaniach przeprowadzonych u ochotników z różnym stopniem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) zaobserwowano, że farmakokinetyka letrozolu oraz wydalanie z moczem koniugatów glukuronidowych jego metabolitu karbinolowego nie zmieniały się po pojedynczej dawce 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol; analiza kowariancji została przeprowadzona na podstawie danych dwóch badań podstawowych (badania AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19–187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10–180 ml/min) nie wykazał statystycznie istotnej korelacji ze stężeniami minimalnymi letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Ponadto dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia raka piersi z przerzutami w linii drugiej wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym u ochotników z różnym stopniem funkcji wątroby stwierdzono, że u osób z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Puga) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) była o 37 % wyższa niż u zdrowych osób, ale pozostawała w granicach zakresu wartości obserwowanych u osób bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki pojedynczej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Puga) zaobserwowano zwiększenie AUC o 95 % oraz t½ o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Ze względu na to, że u pacjentów otrzymujących dawki dobowe od 5 mg do 10 mg/dzień nie zaobserwowano zwiększenia objawów toksyczności, nie ma podstaw do obniżania dawki, choć pacjenci ci powinni być poddawani dokładnej obserwacji. Ponadto nie zaobserwowano żadnego wpływu zaburzeń funkcji nerek (obliczone wartości klirensu kreatyniny wynosiły 20–50 ml/min) ani zaburzeń funkcji wątroby na stężenie letrozolu w osoczu krwi u 359 pacjentek z zaawansowanymi postaciami raka piersi. Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Do terapii adjuwantowej hormonozależnego raka piersi inwazyjnego w wczesnym stadium u kobiet w okresie postmenopauzalnym.
• Do rozszerzonej terapii adjuwantowej raka piersi inwazyjnego w wczesnym stadium u kobiet w okresie postmenopauzalnym, u których standardowa terapia adjuwantowa tamoksyfenem była stosowana przez 5 lat.
• Do leczenia pierwszej linii hormonozależnego zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym.
• Do leczenia postaci zaawansowanych raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym (naturalnym lub wywołanym sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenową.
• Do terapii neoadjuwantowej u kobiet w okresie postmenopauzalnym z hormonozależnym, HER-2-negatywnym rakiem piersi, u których chemioterapia jest nieodpowiednia i nie wskazane jest natychmiastowe leczenie chirurgiczne.

Skuteczność leku u pacjentek z hormononielatwym rakiem piersi nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Stan endokrynologiczny przedmenopauzalny.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.
• Wiek rozrodczy pacjentki.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na wychwytywanie letrozolu z organizmu. Wydaje się, że metabolizm letrozolu ma niską powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150-krotnie wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu we krwi w stanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi oprócz tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą niwelować działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki, które mogą zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi. Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te enzymy (silne inhibitory CYP3A4 obejmują: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6, np. metoksalen) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności podczas ich stosowania.

Leki, które mogą obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi. Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać stężenie letrozolu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i napar z ziół hipericum perforatum) może obniżać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności podczas ich stosowania. Induktorów CYP2A6 nie znano.

Jednoczesne stosowanie letrozolu 2,5 mg i tamoksyfenu 20 mg raz dziennie prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane na podstawie badań terapii drugiej linii raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia letrozolem, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększały się, gdy letrozol był stosowany bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenia systemowe w surowicy krwi mogą ulec zmianie pod wpływem letrozolu. In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 — CYP2A6 i umiarkowanie CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wydalanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (takie jak fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany. Badania kliniczne interakcji z cyklotydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem dla CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący w grupie docelowej leczonej letrozolem) wykazały, że wspólne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych. Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Zaburzenia funkcji nerek.

Brak danych dotyczących stosowania letrozolu u pacjentek z klirem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko i oczekiwany efekt terapii.

Cholesterol.

Należy rozważyć potrzebę monitorowania stężenia cholesterolu w surowicy. W trakcie badania z zastosowaniem leczenia adiuwantowego o hiperocholesterolemii donoszono u 52,3% pacjentów stosujących letrozol oraz u 28,6% pacjentów stosujących tamoksyfen (według kryteriów oceny stopnia nasilenia działań niepożądanych – STS). O hiperocholesterolemii stopnia 3–4 donoszono u 0,4% pacjentów w grupie letrozolu oraz u 0,1% pacjentów w grupie tamoksyfen. Ponadto w terapii adiuwantowej wzrost ≥ 1,5 × GGN (górną granicę normy) ogólnego cholesterolu (zazwyczaj nie na czczo) obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię i mieli początkowe stężenie ogólnego cholesterolu w surowicy w granicach normy (czyli ≤ 1,5 × GGN), u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfen. Leki hipolipidemiczne były konieczne u 25% pacjentów stosujących letrozol oraz u 16% pacjentów stosujących tamoksyfen.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja systemowa i czas półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Pacjenci ci wymagają bardziej intensywnego monitorowania.

Wpływ na kości.

Ponieważ Letrozol - Vist a s jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, u kobiet z osteoporozą i/lub historią złamania, a także u tych z podwyższonym ryzykiem rozwoju osteoporozy, podczas leczenia adiuwantowego i rozszerzonego leczenia adiuwantowego należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. W warunkach leczenia adiuwantowego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki.

Zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgien.

Może wystąpić (rzadko) zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgien. W razie potrzeby konieczne jest dokładne badanie pacjentek oraz zastosowanie odpowiednich środków (np. unieruchomienie) w przypadku uszkodzenia ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stan menopauzy.

U pacjentek z niejasnym stanem menopauzy należy przed rozpoczęciem stosowania leku Letrozol - Vist a s określić stężenia hormonu люteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Lek Letrozol - Vist a s mogą przyjmować wyłącznie kobiety z postmenopauzalnym statusem hormonalnym.

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych.

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentów stosujących letrozol w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieokreślonym znaczeniu klinicznym. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentów, u których wystąpiło. U dwóch pacjentów stosujących letrozol rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem nie został ustalony. Wycofanie pacjentów z badania z powodu zaburzeń wyników badań laboratoryjnych, niezależnie od związku z lekiem, było rzadkie.

Inne ostrzeżenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania Letrozolu - Vist a s i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ te substancje mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, Letrozol - Vist a s nie jest zalecany pacjentkom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktazy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie perimenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym.

Lek Letrozol - Vist a s należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie ustalonym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek o samorzutnych poronieniach lub wadach wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Podczas leczenia letrozolem, pomimo wyraźnie ustalonego statusu postmenopauzalnego na początku leczenia, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką odpowiednie środki zapobiegania ciążom.

Ciąża.

Znane są pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrost warg sromowych, narządy płciowe pośredniego typu).

Letrozol - Vist a s może powodować wady wrodzone u rozwijającego się płodu w przypadku stosowania w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Stosowanie leku Letrozol - Vist a s w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci niemowląt podczas karmienia piersią. Stosowanie leku Letrozol - Vist a s w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Plodność.

Działanie farmakologiczne letrozolu wiąże się ze zmniejszeniem produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odwrotnej reakcji w postaci podwyższenia poziomu gonadotropin (LH, FSH). Z kolei podwyższenie poziomu FSH stymuluje wzrost pęcherzyków i może prowadzić do owulacji.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Letrozol - Vist a s ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Ponieważ podczas stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a także rzadko donoszono o senności, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku powyżej 65 lat.

Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg jednorazowo na dobę. W warunkach terapii adjuwantnej i rozszerzonej terapii adjuwantnej leczenie letrozolem należy kontynuować przez okres 5 lat lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

U pacjentek z przerzutami leczenie lekiem Letrozol - Vist a s należy kontynuować aż do stwierdzenia wyraźnych oznak postępu choroby.

W warunkach terapii adjuwantnej należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego schematu leczenia (letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata).

W warunkach terapii neoadjuwantnej leczenie letrozolem należy kontynuować przez okres od 4 do 8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia guza. Jeśli odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająca, leczenie letrozolem należy przerwać i zaplanować interwencję chirurgiczną oraz/lub inne opcje leczenia, o których należy porozmawiać z pacjentką. U pacjentek w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagana korekta dawki leku.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Letrozol - Vist a s u pacjentów z niewydolnością nerek o klirensie kreatyniny ≥10 ml/min. Dane dotyczące przypadków niewydolności nerek z klirensiem kreatyniny poniżej 10 ml/min są ograniczone.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Letrozol - Vist a s u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim do umiarkowanego stopnia (klasa A lub B według skali Childa-Pugha). Dane dotyczące przypadków ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) są ograniczone. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania.

Lek Letrozol - Vist a s należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień wchłaniania leku.

Zaleca się natychmiastowe uzupełnienie pominiętej dawki, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jeśli jednak pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed zaplanowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętej dawki nie należy uzupełniać, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawce dziennej wyższej niż zalecane 2,5 mg obserwowano ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia letrozolem u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie rekomendacji dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie .

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Niepożądane działania

Częstotliwość działań niepożądanych letrazolu ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych.

Letrozol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach jako terapia pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi, jako terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach oraz jako przedłużona terapia adiuwantowa raka piersi u kobiet, które wcześniej otrzymywały standardową terapię adiuwantową tamoksyfenem. Prawie u 1/3 pacjentek leczonych letrazolem w stanach metastatycznych i neoadiuwantowych, u około 75 % pacjentów w terapii adiuwantowej (obie grupy przyjmowały zarówno letrazol, jak i tamoksyfen; mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) oraz u prawie 80 % pacjentów w przedłużonej terapii adiuwantowej (letrazol i placebo; mediana czasu leczenia wynosiła 60 miesięcy) obserwowano działania niepożądane. Ogólnie działania niepożądane miały głównie charakter łagodny lub umiarkowany i w większości przypadków były związane z niedoborem estrogenów. Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano działania niepożądane takie jak napoty cieplne, hipercholesterolemia, artralgia, nudności, nadmierne pocenie się i osłabienie. Do ważnych dodatkowych działań niepożądanych, które mogą się rozwijać podczas leczenia letrazolem, należą zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (w tym zaburzenia mózgowonaczyniowe i zjawiska tromboemboliczne). Wiele działań niepożądanych może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. napoty cieplne, alopecia lub krwawienie pochwowe). Większość działań niepożądanych pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia.

Działania niepożądane podano według częstości występowania: bardzo często: > 10 %; często: od > 1 % do < 10 %; rzadko: od > 0,1 % do < 1 %; bardzo rzadko: od > 0,01 % do < 0,1 %; bardzo rzadko: < 0,01 %; nieznana: nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych. Najczęstsze reakcje podano jako pierwsze.

Tabela 1

1 Efekty uboczne leku, o których raportowano wyłącznie w przypadku raka przerzutowego.

O niektórych efektach ubocznych raportowano z istotnie odmienną częstością w warunkach terapii uzupełniającej. W poniższych tabelach przedstawiono informacje dotyczące istotnych różnic w terapii letrazolem w porównaniu do monoterapii tamoksyfenem oraz sekwencyjnego schematu leczenia letrazolem-tamoksyfen.

Tabela 2

Terapia uzupełniająca letrazolem w porównaniu do monoterapii tamoksyfenem:

efekty uboczne z istotnie odmienną częstością

Uwaga. W trakcie leczenia — obejmuje 30 dni po zastosowaniu ostatniej dawki. W dowolnym czasie — obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu badanego leczenia.

Różnica oparta jest na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Schemat sekwencyjny w porównaniu z monoterapią letrozolem: działania niepożądane występujące w istotnie różnej częstości

* Znacznie niższe niż przy monoterapii letrozolem.

** Znacznie wyższe niż przy monoterapii letrozolem.

Uwaga. Okres raportowania obejmuje okres leczenia lub okres 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane ze strony serca.

Podczas terapii adiuwantnej obserwowano następujące działania niepożądane letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (przy średnim czasie trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej (1,0 % w porównaniu z 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % w porównaniu z 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % w porównaniu z 5,7 %); powikłania naczyniowe mózgu/przejściowy zespół niedokrwienny (2,1 % w porównaniu z 1,9 %).

Podczas rozszerzonej terapii adiuwantnej z zastosowaniem letrozolu (średni czas trwania leczenia 5 lat) i placebo (średni czas trwania leczenia 3 lata) obserwowano następujące działania niepożądane odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej (0,8 % w porównaniu z 0,6 %); wystąpienie lub nasilenie dławicy piersiowej (1,4 % w porównaniu z 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % w porównaniu z 0,7 %); powikłanie zakrzepowo-embolyczne* (0,9 % w porównaniu z 0,3 %); udar mózgu/przejściowy zespół niedokrwienny* (1,5 % w porównaniu z 0,8 %). Zjawiska oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice w dwóch grupach leczenia.

Działania niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane podczas terapii adiuwantnej przedstawiono w tabeli 2.

Podczas rozszerzonej terapii adiuwantnej u znacznie większej liczby pacjentów otrzymujących leczenie letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4 % i osteoporoza 12,2 %) w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Średni czas trwania leczenia z zastosowaniem letrozolu wynosił 5 lat, z zastosowaniem placebo – 3 lata.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym elementem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka danego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu farmakologii.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w folii aluminiowej, 3 folie w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sínter Hispania, S.L.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

C/ Castelló, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelone, 08830, Hiszpania.