Letrozol - Vista AS

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LETROZOL-VISTA AC (LETROZOLE-VISTA AC)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de letrozol;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón de maíz pregelatinizado; almidón glicolato sódico (tipo A); estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento: OPADRY® 03F32518 Yellow (hipromelosa (E 464), talco (E 553b), macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: Tabletas amarillas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «L9ОО» en un lado y «2,5» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol.

Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación de su efecto estimulante mediado es un requisito previo para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva a la subunidad de este enzima — el hemo del citocromo P450, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en el plasma sanguíneo (en comparación con el nivel inicial) en un 75−78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre las 48−78 horas.

En mujeres con cáncer de mama avanzado en posmenopausia, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles de estradiol, estrona y sulfato de estrona en el plasma sanguíneo en un 75−95 % respecto al nivel inicial. Con la administración del medicamento en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para determinar las hormonas. Esto indica que con estas dosis del medicamento se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1−5 mg, no se observaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones en plasma de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró una reducción notable en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no hay necesidad de administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones de andrógenos (androstendiona y testosterona) en el plasma sanguíneo. En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se observaron cambios en el nivel de androstendiona en plasma. Todo esto indica que la bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de los estrógenos. En pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en plasma, ni cambios en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (el valor medio de biodisponibilidad es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora en ayunas y de 2 horas con comida; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con comida); sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva «concentración-tiempo») no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes; por lo tanto, el letrozol puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto. La unión del letrozol a las proteínas del plasma sanguíneo es aproximadamente del 60 % (principalmente a la albúmina — 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % respecto a su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa inalterada. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol experimenta en gran medida metabolismo, formando un metabolito carbinólico farmacológicamente inactivo — esta es la vía principal de eliminación. El aclaramiento metabólico del letrozol (CL_m) es de 2,1 l/h, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se ha demostrado que las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 pueden transformar el letrozol en sus metabolitos in vitro, aunque su papel individual en el aclaramiento del letrozol in vivo no está claramente establecido. Los estudios de interacción medicamentosa mostraron que la administración concomitante de letrozol y cimetidina, un inhibidor solo de la isoforma 3A4, no provocó supresión del aclaramiento del letrozol, lo que permite concluir que la isoforma 2A6 tiene un papel importante en el aclaramiento total in vivo. En este estudio se observó una ligera reducción del parámetro AUC y un aumento de la C_max.

La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan solo un papel menor en la eliminación total del letrozol. Durante las 2 semanas posteriores a la administración a voluntarios sanos posmenopáusicos de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, se detectó en orina el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad y en heces el 3,8 ± 0,9 %. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante el período hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondió a conjugados glucurónidos del metabolito carbinólico, casi el 9 % a dos otros metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

El período de semivida aparente final en plasma es aproximadamente de 2−4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del medicamento, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2−6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en equilibrio es 1,5−2 veces mayor que el valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Sin embargo, dado que la concentración en equilibrio del letrozol se mantiene durante el tratamiento durante un período prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un ligero aumento, pero más que proporcional a la dosis, del parámetro AUC. Tras la administración de dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede ser la dosis límite a partir de la cual la no proporcionalidad se hace evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más marcada. La no proporcionalidad de la dosis probablemente sea resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en equilibrio se alcanzaron entre 1−2 meses tras la administración de todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1−5,0 mg diariamente).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. En estudios realizados con voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina a 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol y la excreción urinaria de los conjugados glucurónidos de su metabolito carbinólico no cambiaron tras una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre el letrozol; se realizó un análisis de covariables basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19−187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10−180 ml/min) no mostró una asociación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o empeoramiento de la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con voluntarios con diferentes grados de función hepática, se determinó que en personas con disfunción hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), el valor medio del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) fue un 37 % mayor que en individuos sanos, pero permaneció dentro del rango de valores observados en personas sin alteraciones hepáticas. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en la AUC y del 187 % en t½ en comparación con voluntarios sanos. Debido a que en pacientes que recibieron dosis diarias de 5 mg a 10 mg/día no se observó un aumento en los índices de toxicidad, no se justifica la reducción de dosis, aunque estos pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. Además, no se observó ningún efecto de alteraciones renales (valores calculados de aclaramiento de creatinina entre 20−50 ml/min) o hepáticas sobre la concentración de letrozol en plasma en 359 pacientes con formas avanzadas de cáncer de mama. La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Para terapia adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas.
• Para terapia adyuvante ampliada del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Para terapia de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en posmenopausia.
• Para el tratamiento de formas avanzadas de cáncer de mama en mujeres en posmenopausia (natural o inducida artificialmente) que han presentado recidiva o progresión de la enfermedad tras haber recibido terapia previa con antiestrógenos.
• Para terapia neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, en quienes no es adecuada la quimioterapia y no está indicada la intervención quirúrgica inmediata.

La eficacia del medicamento no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Estado endocrino premenopáusico.
• Embarazo.
• Lactancia.
• Edad reproductiva de la paciente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol es parcialmente mediado por las enzimas CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a estas enzimas pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura en concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Hasta la fecha, no existe experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con estrógenos u otros agentes antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de letrozol. Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6, por ejemplo metoxaleno) podría aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que requieran inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones séricas de letrozol. Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, reducir su concentración plasmática. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum [hipérico]) podría reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que requieran inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante de letrozol 2,5 mg y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios sobre terapia de segunda línea para cáncer de mama indica que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de reacciones adversas, no aumentaron cuando el letrozol se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no es conocido.

Medicamentos cuyas concentraciones sistémicas en suero pueden alterarse por el letrozol. In vitro, el letrozol inhibe las isoformas del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente CYP2C19, aunque la relevancia clínica de este efecto es desconocida. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente letrozol con medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de CYP2C19 y que tengan un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6. Los estudios de interacción clínica con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente usado como medicamento concomitante en la población diana de letrozol) mostraron que la administración conjunta de letrozol con estos medicamentos no produce interacciones clínicamente significativas. Un análisis de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Alteraciones de la función renal.

No existen datos sobre el uso de letrozol para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo potencial frente al beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol.

Debe considerarse la conveniencia de realizar un seguimiento del nivel de colesterol en suero. En un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de los pacientes tratados con letrozol y en el 28,6 % de los pacientes tratados con tamoxifeno (según los criterios de gravedad de reacciones adversas - CTC). Se notificó hipercolesterolemia de grado 3-4 en el 0,4 % de los pacientes del grupo letrozol y en el 0,1 % del grupo tamoxifeno. Además, durante la terapia adyuvante, el incremento ≥ 1,5 × LSN (límite superior normal) del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó entre los pacientes que recibieron monoterapia y que tenían niveles iniciales de colesterol total en suero dentro del rango normal (es decir, ≤ 1,5 × LSN), en 151/1843 (8,2 %) en el grupo letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo tamoxifeno. El uso de medicamentos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de los pacientes tratados con letrozol y en el 16 % de los pacientes tratados con tamoxifeno.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y el tiempo de semivida del letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre el hueso.

Dado que Letrozol-Vista AS es un medicamento potente que reduce los niveles de estrógenos, durante la terapia adyuvante y la terapia adyuvante ampliada, en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas o en aquellas con riesgo aumentado de desarrollar osteoporosis, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y tras su finalización. En el contexto del tratamiento adyuvante, también debe considerarse la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), dependiendo del perfil de seguridad de la paciente.

Tendinitis y rotura de tendones.

Puede ocurrir (raramente) tendinitis y rotura de tendones. Es necesario realizar un examen cuidadoso de las pacientes y aplicar medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) para el tendón afectado, si fuera necesario (ver sección «Reacciones adversas»).

Estado menopáusico.

En pacientes con estado menopáusico no claro, se debe determinar los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Letrozol-Vista AS. Solo deben tomar Letrozol-Vista AS mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio.

No se observó ningún efecto dependiente de la dosis del letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observaron disminuciones moderadas en el número de linfocitos, de significado clínico no definido, en algunos pacientes que recibieron letrozol a la dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el número de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados. En dos pacientes que recibieron letrozol se desarrolló trombocitopenia; no se estableció la relación con el fármaco en estudio. La retirada de pacientes del estudio por alteraciones en los parámetros de laboratorio, relacionadas o no con el uso del medicamento, fue rara.

Otras advertencias.

Debe evitarse la administración concomitante de Letrozol-Vista AS con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias podrían anular el efecto farmacológico del letrozol.

Información importante sobre excipientes.

Dado que los comprimidos contienen lactosa, Letrozol-Vista AS no se recomienda en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil.

Letrozol-Vista AS debe administrarse únicamente a mujeres con un estado postmenopáusico claramente definido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos o anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol. Durante el tratamiento con letrozol, a pesar de tener un estado postmenopáusico claramente definido al inicio del tratamiento, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, las medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo.

Se han notificado casos aislados de defectos congénitos (fusión de los labios genitales, órganos genitales intersexuales).

Letrozol-Vista AS puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. La administración del medicamento Letrozol-Vista AS durante el embarazo está contraindicada.

Lactancia.

No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante durante la lactancia. La administración del medicamento Letrozol-Vista AS durante la lactancia está contrainicada.

Fertilidad.

La acción farmacológica del letrozol está relacionada con la reducción de la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres en período premenopáusico, la inhibición de la síntesis de estrógenos provoca una respuesta de retroalimentación que eleva los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). A su vez, el aumento de los niveles de FSH estimula el crecimiento de folículos y puede inducir la ovulación.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Letrozol-Vista AS tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante el uso de letrozol se han observado fatiga y mareo, y en casos raros se ha notificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día. En el contexto del tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado, el tratamiento con letrozol debe continuar durante 5 años o hasta la reaparición del tumor, lo que ocurra primero.

En pacientes con metástasis, el tratamiento con el medicamento Letrozol-Vista AS debe continuar hasta que se evidencien signos de progresión de la enfermedad.

En el contexto del tratamiento adyuvante, también debe considerarse un esquema de tratamiento secuencial (letrozol durante 2 años, seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el contexto del tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con letrozol debe continuar entre 4 y 8 meses con el fin de lograr la reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento no es suficiente, el tratamiento con letrozol debe interrumpirse y planificarse una intervención quirúrgica y/u otras opciones terapéuticas, las cuales deben discutirse con la paciente. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Letrozol-Vista AS en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina ≥10 ml/min. Los datos disponibles en casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min son limitados.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Letrozol-Vista AS en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Los datos disponibles en casos de insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) requieren una vigilancia estrecha.

Vía de administración.

Letrozol-Vista AS debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan el grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2-3 horas), no debe tomarse la dosis olvidada y debe administrarse la siguiente dosis según el horario establecido. No debe administrarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica desproporcionadamente mayor.

Niños.

El medicamento no está indicado para uso en niños. La seguridad y eficacia del tratamiento con letrozol en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol. No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas con letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

El letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios como terapia de primera y segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, como terapia adyuvante en el cáncer de mama en estadios iniciales y como terapia adyuvante ampliada en mujeres que previamente habían recibido terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con letrozol en situaciones metastásicas y neoadyuvantes, aproximadamente en el 75 % de los pacientes en el régimen adyuvante (ambos grupos recibieron tanto letrozol como tamoxifeno; la mediana del período de tratamiento fue de 60 meses) y casi en el 80 % de los pacientes durante la terapia adyuvante ampliada (tanto letrozol como placebo; la mediana del período de tratamiento fue de 60 meses) se observaron reacciones adversas. En general, las reacciones adversas observadas fueron principalmente de intensidad leve o moderada y en la mayoría de los casos estuvieron relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los informes de estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes adicionales que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen alteraciones del aparato osteoarticular, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales de la deficiencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia: muy frecuentes: > 10 %; frecuentes: > 1 % a < 10 %; poco frecuentes: > 0,1 % a < 1 %; raras: > 0,01 % a < 0,1 %; muy raras: < 0,01 %; desconocido: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Las reacciones más frecuentes se indican primero.

Tabla 1

1 Reacciones adversas al medicamento de las que solo se ha informado en el cáncer metastásico.

De algunas reacciones adversas se ha informado con frecuencias significativamente diferentes en el contexto del tratamiento adyuvante. En las tablas siguientes se presenta información sobre diferencias relevantes en la terapia con letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno y con el esquema secuencial de letrozol-tamoxifeno.

Tabla 2

Terapia adyuvante con letrozol en comparación con la monoterapia con tamoxifeno:

efectos adversos con frecuencia significativamente diferente

Nota. Durante el tratamiento — incluye 30 días después de la administración de la última dosis. En cualquier momento — incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en la razón de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Esquema secuencial de tratamiento en comparación con monoterapia con letrozol: efectos adversos con frecuencia significativamente diferente

* Significativamente menor que con letrozol en monoterapia.

** Significativamente mayor que con letrozol en monoterapia.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o el período de hasta 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones adversas cardiovasculares.

Durante la terapia adyuvante, se observaron los siguientes efectos adversos con letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una duración media del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere intervención quirúrgica (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); complicaciones vasculares cerebrales/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

Durante la terapia adyuvante prolongada con letrozol (duración media del tratamiento de 5 años) y placebo (duración media del tratamiento de 3 años), respectivamente, se observaron los siguientes efectos adversos: angina de pecho que requiere intervención quirúrgica (0,8 % frente a 0,6 %); aparición o empeoramiento de angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); complicación tromboembólica* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %). Los eventos marcados con * mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético.

Los datos de seguridad sobre el sistema músculo-esquelético obtenidos durante el tratamiento adyuvante se presentan en la Tabla 2.

Durante la terapia adyuvante prolongada, un número significativamente mayor de pacientes tratados con letrozol presentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas 10,4 % y osteoporosis 12,2 %) en comparación con los pacientes del grupo que recibieron placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La duración media del tratamiento fue de 5 años con letrozol y de 3 años con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original para protegerlo de la humedad y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Sintón Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.