Летрозол - виста ас

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕТРОЗОЛ-ВИСТА АС (LETROZOLE-VISTA AC)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный;

покрытие: OPADRY® 03F32518 Yelow (гипромеллоза (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол 8000, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «L9ОО» с одной стороны и «2,5» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы при постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстронсульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и эстронсульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью указанных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов поддерживалось в течение всего периода лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции адренокортикотропного гормона через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови выявлено не было. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечалось. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке по площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболиты in vitro, однако их отдельная роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение летрозола и циметидина, являющегося ингибитором только изофермента 3А4, не приводило к подавлению клиренса летрозола, что позволяет сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivo изофермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение Сmax.

Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных, метаболитов, а также выведение неизмененного лекарственного средства с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг лекарственного средства равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают то значение равновесной концентрации, которое можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы лекарственного средства. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Несоответствие дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не изменялись после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариат был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Кроме того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) было на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставалось в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для адъювантной терапии гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Для расширенной адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Для терапии первой линии гормонозависимого метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Для лечения метастатических форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственной), у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после предыдущей терапии антиэстрогенами.
• Для неоадъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и у которых отсутствует показание к неотложному хирургическому вмешательству.

Эффективность препарата у пациенток с гормоннегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций.
• Пре- или перименопаузальный эндокринный статус.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.
• Репродуктивный возраст пациентки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, воздействующие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные лекарственные средства или содержащие эстрогены препараты могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенами или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (сильные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например, метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола 2,5 мг и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола. In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен. Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующее лекарственное средство для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола с этими лекарственными средствами не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия. Обзор базы этих клинических исследований не выявил доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения.

Нарушение функции почек.

Отсутствуют данные по применению летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от лечения.

Холестерин.

Следует рассмотреть целесообразность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии о гиперхолестеринемии сообщалось у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций — СТС). О гиперхолестеринемии 3–4 степени сообщалось у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. ≤ 1,5 × ВГН), в 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических лекарственных средств потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое выше, чем у здорового человека. Таким больным требуется более тщательное наблюдение.

Влияние на кости.

Поскольку Летрозол-Віста АС является мощным лекарственным средством, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или в анамнезе переломами или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Тендинит и разрыв сухожилия.

Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. При необходимости требуется тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус.

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом применения препарата Летрозол-Віста АС необходимо определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Препарат Летрозол-Віста АС должны принимать только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей.

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов, клиническая значимость которого не установлена, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, у которых оно отмечалось. У двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациентов из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных с применением препарата или нет, был редким явлением.

Другие предупреждения.

Следует избегать одновременного применения Летрозола-Віста АС и тамоксифена, других антиэстрогенов или содержащих эстрогены лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Поскольку таблетки содержат лактозу, Летрозол-Віста АС не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста.

Летрозол-Віста АС следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются пострегистрационные сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Во время лечения летрозолом, несмотря на четко установленный постменопаузальный статус в начале лечения, врачу при необходимости следует обсудить с пациенткой соответствующие меры контрацепции.

Беременность.

Известны единичные случаи врожденных дефектов (слияние половых губ, промежуточные половые органы).

Летрозол-Віста АС может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение препарата Летрозол-Віста АС во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев при грудном вскармливании. Применение препарата Летрозол-Віста АС во время грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность.

Фармакологическое действие летрозола связано со снижением продукции эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к обратной реакции — повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышение уровня ФСГ стимулирует рост фолликулов и может вызвать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Летрозол-Віста АС оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поскольку при применении летрозола наблюдались утомляемость и головокружение, а также в редких случаях сообщалось о сонливости, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в том числе пожилые пациенты.

Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше.

Пациентам с метастазами терапию лекарственным средством Летрозол-Віста АС следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания.

При адъювантной терапии также следует рассмотреть возможность последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать от 4 до 8 месяцев с целью достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение является недостаточным, лечение летрозолом следует прекратить и запланировать хирургическое вмешательство и/или другие варианты лечения, которые необходимо обсудить с пациентом. Пожилым пациентам коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек.

Коррекция дозы лекарственного средства Летрозол-Віста АС у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не требуется. Данные по применению у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин ограничены.

Коррекция дозы лекарственного средства Летрозол-Віста АС у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) не требуется. Данные по применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) ограничены. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения.

Летрозол-Віста АС следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции лекарственного средства.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу принимать не следует, а необходимо принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения у детей. Безопасность и эффективность лечения летрозолом у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозолом. Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли в основном на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Побочные реакции наблюдались почти у 1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы получали и летрозол, и тамоксифен; медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо; медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев). В целом побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные реакции приведены по частоте возникновения: очень часто: > 10 %; часто: от > 1 % до < 10 %; нечасто: от > 0,1 % до < 1 %; редко: от > 0,01 % до < 0,1 %; очень редко: < 0,01 %; неизвестно: частоту невозможно оценить по имеющимся данным. Наиболее частые реакции приведены первыми.

Таблица 1

1 Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось только при метастатическом раке.

О некоторых побочных реакциях сообщалось с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимых различиях при терапии летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном и последовательной схемой лечения летрозолом и тамоксифеном.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном:

побочные эффекты с существенно различной частотой

Примечание. В период лечения — включая 30 дней после применения последней дозы. В любой момент — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Различия основаны на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная схема лечения по сравнению с монотерапией летрозолом: побочные эффекты с существенно различающейся частотой

* Значительно ниже, чем при монотерапии летрозолом.

** Значительно выше, чем при монотерапии летрозолом.

Примечание. Отчётный период включает период лечения или период в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Нежелательные реакции со стороны сердца.

Во время адъювантной терапии наблюдались следующие побочные эффекты летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % по сравнению с 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % по сравнению с 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % по сравнению с 5,7 %); осложнения со стороны сосудов головного мозга/транзиторная ишемическая атака (2,1 % по сравнению с 1,9 %).

Во время расширенной адъювантной терапии с применением летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) соответственно наблюдались следующие побочные эффекты: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % по сравнению с 0,6 %); возникновение или обострение стенокардии (1,4 % по сравнению с 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % по сравнению с 0,7 %); тромбоэмболическое осложнение* (0,9 % по сравнению с 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % по сравнению с 0,8 %). Явления, обозначенные *, имели статистически значимое различие в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата.

Данные о безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные во время адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

Во время расширенной адъювантной терапии у значительно большего числа пациентов, получавших лечение летрозолом, возникали переломы костей или остеопороз (переломы костей 10,4 % и остеопороз 12,2 %), по сравнению с пациентами из группы, получавшей плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Средняя продолжительность лечения с применением летрозола составляла 5 лет, с применением плацебо — 3 года.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через государственную систему фармаконадзора.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастельо, №1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.