Gregorel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GREGOREL (GREGOREL)

Composizione:

sostanza attiva: ticagrelor;

1 compressa contiene 90 mg di ticagrelor;

sostanze ausiliarie: mannitolo; cellulosa microcristallina 101; sodio carbossimetilamido di amido; idrossipropilmetilcellulosa, tipo 2910, 5 cp; magnesio stearato;

rivestimento filmogeno «Opadry® 03F38056 yellow»: idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), macrogol 8000, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, senza incisioni.

Gruppo farmacoterapeutico. Sangue ed organi ematopoietici. Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Ticagrelor.

Codice ATC B01AC24.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Ticagrelor appartiene alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CPTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibile diretto dei recettori P2Y12. Impedisce l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosina difosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, ostacola la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine sono coinvolte nell'iniziazione e/o nello sviluppo delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

In volontari sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), ticagrelor ha potenziato effetti indotti dall'adenosina come vasodilatazione (definita dall'aumento del flusso ematico coronarico), cefalea, inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio morbosità, mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione. In pazienti con cardiopatia ischemica (CI) stabile che ricevono acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente, come indicato da un valore medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) del 41% circa 0,5 ore dopo la dose di carico di 180 mg, con un effetto massimo di IAP del 89% raggiunto 2–4 ore dopo la dose, mantenuto per 2–8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale di IAP a 2 ore dalla dose era > 70%.

Termine d'azione. Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (BAC), il rischio di emorragia in pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli che assumono clopidogrel, se la terapia viene interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Passaggio da un farmaco all'altro. Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati da clopidogrel a ticagrelor senza modificare l'effetto antipiastrinico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Evidenze cliniche di efficacia e sicurezza di ticagrelor sono state ottenute in due studi di fase III:

Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Inibizione piastrinica e risultati nei pazienti], in cui ticagrelor è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in combinazione con AAS e terapia standard.

Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti ad alto rischio con SCA mediante ticagrelor], in cui ticagrelor in combinazione con AAS è stato confrontato con trattamento con solo AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati inclusi 18624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del segmento ST (IM con ST) negli ultimi 24 ore, trattati farmacologicamente o con intervento coronarico percutaneo (ICP) o BAC.

Efficacia clinica. In combinazione con AAS, ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto a clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint primario combinato (EPC), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di ICP, possibile 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato raggiunto rapidamente e mantenuto per l'intero periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto (RRA) dell'1,9% all'anno e una riduzione del rischio relativo (RRR) del 16%. Il trattamento con ticagrelor invece che con clopidogrel ha prevenuto 1 evento aterotrombotico in 54 pazienti con SCA e 1 morte CV in 91 pazienti.

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo, sesso, presenza di diabete mellito (DM), attacco ischemico transitorio (AIT), ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparini, inibitori di GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (IPP) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o farmacologico), sia nei pazienti con AI/IM senza ST che in quelli con IM con ST.

Il rapporto dei rischi (RR) per gli eventi EPC è stato favorevole a ticagrelor in diversi paesi del mondo, eccetto in Nord America, la cui popolazione rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p per interazione = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con AAS, poiché l'aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per uso quotidiano continuativo in associazione con ticagrelor devono essere comprese tra 75–150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

Il trattamento con ticagrelor riduceva la frequenza dell'EPC rispetto a clopidogrel in tutti i pazienti con SCA (AI/IM senza ST/IM con ST). Pertanto, ticagrelor 90 mg due volte al giorno in combinazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato in pazienti con SCA (AI, IM senza ST o IM con ST), inclusi quelli trattati farmacologicamente, con ICP o BAC.

Studio genetico PLATO. Il genotipaggio di 10285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha stabilito una relazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio. I vantaggi di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi CV gravi non dipendevano in modo significativo dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di emorragie maggiori, come definita nello studio PLATO, non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non correlate al BAC, come definita nello studio PLATO, era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito integrato di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o numero totale di emorragie maggiori come definito nello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non sono annullati dagli eventi di emorragia maggiore (RRA –1,4%, RRR –8%, RR –0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dalla SCA.

Sicurezza clinica. Studio Holter nello studio PLATO. Secondo il monitoraggio Holter nello studio PLATO, i pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 s nella fase acuta di SCA erano più numerosi nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel; tali episodi erano più frequenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale; tuttavia, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a 1 mese. Non sono stati osservati eventi avversi clinici (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21162 pazienti, condotto per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di AAS (75–150 mg) rispetto al trattamento con solo AAS in pazienti con IM anamnestico e presenza di ulteriori fattori di rischio di aterotrombosi.

I criteri di inclusione nello studio erano: età ≥ 50 anni, IM anamnestico (1–3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio di aterotrombosi: età ≥ 65 anni, DM con necessità di trattamento farmacologico, secondo IM anamnestico, segni di CI con coinvolgimento multi-vessello o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione includevano previsto trattamento con antagonista del recettore P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracerebrale (EIC) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracerebrali; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica. L'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con AAS è stato più efficace nel prevenire eventi aterotrombotici rispetto all'uso di solo AAS (endpoint combinato: morte CV, IM e ictus) con un effetto di trattamento stabile per tutta la durata dello studio, RRR del 16% e RRA dell'1,27% con ticagrelor 60 mg e del 15% e 1,19% rispettivamente con ticagrelor 90 mg.

Data la similitudine dei profili di efficacia delle dosi 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo ticagrelor 60 mg due volte al giorno in combinazione con AAS è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno in combinazione con AAS riduceva in modo significativo la frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza dell'EPC era dovuta alla riduzione della frequenza di ciascun componente (RRR morte CV del 17%, RRR IM del 16% e RRR ictus del 25%).

Il RRR dell'endpoint combinato dal giorno 1 al giorno 360 (RRR del 17%) e dal giorno 361 in poi (RRR del 16%) era praticamente identico. I dati sull'efficacia e sicurezza di ticagrelor in caso di trattamento prolungato oltre 3 anni sono limitati.

Non sono state ottenute evidenze di vantaggio (assenza di riduzione della frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori) con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre 2 anni dopo un IM o oltre 1 anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitore del recettore ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica. La frequenza di interruzione prematura di ticagrelor 60 mg per emorragia e dispnea era più alta nei pazienti di età >75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età >75 anni.

Pediatria

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III con gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (da 2 a 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana dell'inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione del farmaco e del 56% due ore dopo la somministrazione del farmaco in stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato vantaggio di ticagrelor sull'incidenza di crisi vaso-occlusive.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi su ticagrelor in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto miocardico (IM) anamnestico (per l'uso in pediatria, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagrelor è lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagrelor viene rapidamente assorbito con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale a digiuno di una dose singola di 90 mg di ticagrelor in volontari sani, la Cmax è di 529 ng/ml e l'AUC è di 3451 ng⁎ora/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC.

La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM anamnestico è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng⁎ora/ml in stato stazionario con la dose di 60 mg. La Cmax di ticagrelor 90 mg era di 627 ng/ml e l'AUC di 6255 ng⁎ora/ml in stato stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi ha portato a un aumento dell'AUC di ticagrelor del 21% e a una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non ha influenzato la Cmax di ticagrelor o l'AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto, ticagrelor può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor in forma di compresse frantumate, mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o introdotto nel tratto gastrico tramite sonda nasogastrica, ha una biodisponibilità paragonabile a quella delle compresse intere, in base ai parametri AUC e Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. La concentrazione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) di compresse frantumate e mescolate con acqua di ticagrelor era più alta rispetto a quella delle compresse intere, mentre successivamente (2–48 ore) il profilo delle concentrazioni era prevalentemente sovrapponibile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in larga misura alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e la sua interazione con altri substrati di CYP3A varia dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30–40% dell'esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è di circa l'84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagrelor è di circa 7 ore, quello del metabolita attivo di 8,5 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA si osservavano esposizioni più elevate di ticagrelor (circa il 25% in più sia per Cmax che per AUC) e del metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagrelor in forma di compresse masticabili pediatriche da 15 mg alle dosi rispettive di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno. Secondo l'analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio di AUC di ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng⁎ora/ml e il valore medio di Cmax da 143 a 206 ng/ml in stato stazionario.

Sesso. Nelle donne si osservavano esposizioni più elevate di ticagrelor e del metabolita attivo rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione renale. L'esposizione a ticagrelor era circa il 20% più bassa, e l'esposizione al metabolita attivo circa il 17% più alta, in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto a pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con IRC allo stadio terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg, quando somministrato nel giorno in cui l'emodialisi non veniva effettuata, erano rispettivamente del 38% e 51% più alti rispetto a pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato con ticagrelor somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13–14% e Cmax 17–36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi in pazienti con IRC allo stadio terminale ed era simile a quella in pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione epatica. Cmax e AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alte in pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto di IAP di ticagrelor era simile in entrambi i gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica in pazienti con insufficienza epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non è stato studiato, non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media uguali o leggermente più alte rispetto a quelle in pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica in pazienti con compromissione epatica moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

Appartenenza etnica. In pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% più alta rispetto a pazienti di razza caucasica. In pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor è dell'18% più bassa rispetto a pazienti di razza caucasica; nello studio di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor in giapponesi era circa del 40% (20% dopo correzione per peso corporeo) più alta rispetto a caucasici. L'esposizione al farmaco in pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella in pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. L'uso del medicinale Gregorel in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione delle complicanze aterotrombotiche negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) anamnestico e alto rischio di sviluppare complicanze aterotrombotiche (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Emorragia patologica in atto.

Emorragia intracranica anamnestica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Compromissione epatica di grado grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

L’associazione di ticagrelor con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché può portare ad un aumento significativo dell’esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp), un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp. Il ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Effetto di medicinali e altre sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Potenti inibitori del CYP3A4: l’associazione di chetocanazolo con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte, mentre la Cmax e l’AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell’89% e del 56%. Si prevede che altri potenti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) esercitino un effetto analogo; pertanto, l’associazione di potenti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: l’associazione di diltiazem con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69% e dell’AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) esercitino un effetto analogo e possono quindi essere utilizzati in associazione con ticagrelor.
• Il consumo giornaliero di grandi quantità di succo di pompelmo (3 × 200 ml) ha determinato un raddoppio dell’esposizione al ticagrelor. Si ritiene che tale aumento dell’esposizione non abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

L’associazione di rifampicina con ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l’AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano anch’essi l’esposizione al ticagrelor. L’associazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può determinare una riduzione dell’esposizione e dell’efficacia del ticagrelor; pertanto, tale associazione non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

L’associazione di ciclosporina (600 mg) con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati sull’associazione di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina), che potrebbero determinare un aumento dell’esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, l’uso concomitante di questi medicinali deve essere effettuato con cautela.

Altri

Gli studi di farmacologia clinica delle interazioni hanno dimostrato che l’associazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influisce sulla farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo né sull’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP, rispetto all’uso del solo ticagrelor. In caso di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA trattati con morfina, è stata osservata un ritardo e una riduzione dell’esposizione agli inibitori orali del recettore P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell’effetto del ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità del tratto gastrointestinale (TGI) e potrebbe verificarsi anche con altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell’efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui non è possibile rinviare l’uso della morfina e in cui un’inibizione rapida del P2Y12 è considerata vitale, si dovrebbe considerare la possibilità di somministrare un inibitore del P2Y12 per via parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: l’associazione di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, nonché la Cmax dell’acido simvastatinico del 64% e l’AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). L’associazione di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina; pertanto, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Il ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. L’associazione di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina: l’associazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’acido atorvastatinico del 23% e l’AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell’acido atorvastatinico. Tuttavia, tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Altre statine: non si può escludere un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor, sono state utilizzate diverse statine e nel 93% di questi pazienti non sono stati segnalati problemi di sicurezza legati alle statine.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. L’associazione di ticagrelor con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi della segale cornuta) non è raccomandata, poiché ticagrelor potrebbe aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (ad esempio digossina e ciclosporina)

L’associazione di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l’AUC del 28%. I livelli plasmatici minimi medi della digossina sono aumentati di circa il 30% con l’associazione di ticagrelor, e in alcuni casi si è osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l’AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di associazione di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come la digossina, con ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L’effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9

L’associazione di ticagrelor con tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e che è quindi improbabile che influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di farmaci come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato BCRP)

È stato dimostrato che l’uso concomitante di ticagrelor aumenta la concentrazione plasmatica di rosuvastatina, il che potrebbe aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Nella prescrizione di tale combinazione, si deve valutare attentamente il beneficio della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi con rosuvastatina rispetto ai potenziali rischi legati all’aumento della sua concentrazione plasmatica.

Contraccettivi orali

L’associazione di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20%, senza modificare la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull’efficacia del contraccettivo orale in caso di associazione di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Farmaci in grado di indurre bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e di bradicardia, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali in grado di indurre bradicardia (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative dopo l’associazione di uno o più medicinali in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Nello studio PLATO, ticagrelor è stato spesso utilizzato in associazione con AAS, IPP, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), per periodi prolungati, come richiesto dalle condizioni cliniche concomitanti dei pazienti, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori della GPIIb/IIIa, somministrati per via endovenosa, per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

L’associazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche in seguito all’uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego

Rischio di emorragia

L’uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere attentamente valutato alla luce del beneficio del farmaco nella prevenzione delle complicanze aterotrombotiche (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, in seguito a recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente) o con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con emorragia patologica attiva, emorragia cerebrale (EC) in anamnesi e in pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) medicinali in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con SCA sottoposti ad angioplastica coronarica con stent farmaco-ricoperto, è stato dimostrato che l’interruzione dell’ASA dopo 3 mesi dall’inizio della terapia antitrombotica doppia (TAD) con ticagrelor e ASA, seguita dal proseguimento del ticagrelor in monoterapia per 9 o 12 mesi rispettivamente, riduce il rischio di emorragia senza aumentare il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al proseguimento della TAD. La decisione di interrompere l’ASA dopo 3 mesi dall’inizio della TAD e proseguire con ticagrelor in monoterapia per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve basarsi su una valutazione clinica che consideri il rischio di emorragia rispetto al rischio di complicanze trombotiche (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha ridotto l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’associazione contemporanea di ticagrelor e desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento standardizzato, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare medici e dentisti che stanno assumendo ticagrelor, prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima dell’assunzione di qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a by-pass aortocoronarico (BAC), il numero di emorragie è stato maggiore con ticagrelor rispetto a clopidogrel quando la terapia è stata interrotta 1 giorno prima dell’intervento; tuttavia, quando la terapia è stata sospesa almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico, la frequenza di emorragie maggiori è risultata simile nei gruppi trattati con ticagrelor e clopidogrel (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato il trattamento oltre l’anno in questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»). L’esperienza nell’uso di ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda di usare il farmaco con cautela in questi pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell’ECG ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza stimolatore cardiaco con sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di II o III grado o svenimenti dovuti a bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali volti a valutare la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con medicinali in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative dopo l’uso concomitante di uno o più medicinali in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil, e il 4% digossina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nello studio Holter sottostudio dello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata >3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma tale differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati eventi avversi clinici correlati a questa differenza (in particolare svenimenti o impianto di stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti in trattamento con ticagrelor sono stati riportati casi di aritmie bradiaritmiche e blocco atrioventricolare (vedi sezioni «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA in cui l’ischemia miocardica e l’assunzione di farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, si deve valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente di grado lieve o moderato e spesso si risolveva senza interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB) / malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor è aumentato. Ticagrelor deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce comparsa, maggiore durata o peggioramento della dispnea, si deve effettuare un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, si deve interrompere il trattamento con ticagrelor. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, in particolare respiro di Cheyne-Stokes, in pazienti in trattamento con ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di un ulteriore accertamento clinico.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi un aumento dei livelli di creatinina. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale secondo la pratica clinica abituale. Nei pazienti con SCA si raccomanda inoltre di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥75 anni, ai pazienti con compromissione renale di grado moderato/grave e a quelli in trattamento concomitante con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) o antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARA-II).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nei pazienti con iperuricemia o artrite gotta in anamnesi. Come misura precauzionale, l’uso di ticagrelor non è raccomandato in pazienti con nefropatia da acido urico.

Purpura trombotica trombocitopenica

Molto raramente sono stati riportati casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in seguito all’uso di ticagrelor. La PTT si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, ed è accompagnata da alterazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede trattamento immediato, compreso il plasmaferesi.

Effetto sui risultati dell’analisi della funzione piastrinica per la diagnosi di trombocitopenia indotta dall’eparina

Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (HIT), utilizzato per diagnosticare la trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT), gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti che assumevano ticagrelor, sono stati ottenuti risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare nel test HIT) per la diagnosi di HIT. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 delle piastrine del donatore sano nel test siero/plasma del paziente. Nell’interpretazione dei risultati dei test di funzionalità piastrinica per la diagnosi di HIT, si deve tenere conto del trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa HIT, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico di HIT sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante di anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

Alla luce della dipendenza tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (>300 mg) non è raccomandato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antiaggregante, incluso ticagrelor, aumenta il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Il medicinale Gregorel contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Uso durante la gravidanza e l’allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati disponibili sugli studi di farmacodinamica/tossicologia negli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non può essere escluso il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di influenzare l’abilità di guidare veicoli o manovrare macchinari

Ticagrelor non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o manovrare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere cauti durante la guida o l’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Gregorel si raccomanda di assumere contemporaneamente acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento giornaliera di 75–150 mg, salvo controindicazioni specifiche.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico singola di Gregorel da 180 mg (due compresse da 90 mg) seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Gregorel 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta è di 12 mesi, salvo motivi clinici che ne richiedano l’interruzione anticipata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e con aumentato rischio di sanguinamento, si può considerare l’interruzione dell’ASA dopo 3 mesi dall’inizio della terapia. In tal caso, il trattamento con ticagrelor come monoterapia deve proseguire per ulteriori 9 mesi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Infarto miocardico pregresso

La dose raccomandata di Gregorel nei pazienti con infarto miocardico pregresso (occorso almeno un anno prima) e con alto rischio di complicanze aterotrombotiche, quando è indicato un trattamento prolungato, è di 60 mg due volte al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). Il trattamento di pazienti con sindrome coronarica acuta e alto rischio di complicanze aterotrombotiche può essere iniziato senza interruzione come prosecuzione della terapia dopo l’uso iniziale di Gregorel 90 mg o di un altro inibitore del recettore dell’ADP, protratto per un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico oppure entro un anno dalla fine di un precedente trattamento con un inibitore del recettore dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Se si deve passare da un altro farmaco a Gregorel, la prima dose di Gregorel deve essere assunta 24 ore dopo l’ultima dose del precedente agente antitrombotico.

Se si salta una dose

È importante evitare di saltare le dosi del medicinale. Se un paziente dovesse dimenticare di assumere una dose di Gregorel, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’effetto di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso in questi pazienti è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non si raccomanda alcuna modifica della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Gregorel è destinato alla somministrazione orale. Può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non riescono a deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezzo bicchiere d’acqua e assunta immediatamente. Successivamente, il bicchiere va risciacquato con altra mezza tazza d’acqua che deve essere anch’essa bevuta. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di calibro C8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Bambini

L’efficacia e la sicurezza di ticagrelor nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Ticagrelor non deve essere somministrato ai bambini con anemia falciforme (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il fattore limitante nel dosaggio nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti clinicamente rilevanti da sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sovradosaggio, si deve considerare il monitoraggio ECG.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per ticagrelor; ticagrelor non è dializzabile (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve seguire le linee guida della pratica medica corrente. L’effetto atteso di un sovradosaggio di ticagrelor è un prolungato rischio di sanguinamento dovuto all’inibizione delle piastrine. È poco probabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In caso di sanguinamento, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e PEGASUS) su oltre 39000 pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata più alta rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento per effetti indesiderati è risultata più alta nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto a quelli trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati emorragia e dispnea (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici oppure segnalati durante l’impiego post-marketing della ticagrelor (vedere tabella 1).

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

a Ad esempio, emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio, tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-registrazione.

d Frequenza stabilita sulla base di dati di laboratorio (aumento dell'acido urico superiore al limite superiore della norma rispetto al valore basale, inferiore al range normale o corrispondente ad esso; aumento della creatinina >50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di eventi avversi.

e Ad esempio, emorragia congiuntivale, retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio, epistassi, emottisi.

g Ad esempio, emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio, ecchimosi, ematoma cutaneo, petecchie.

i Ad esempio, emartrosi, ematoma muscolare.

j Ad esempio, ematuria, cistite emorragica.

k Ad esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

l Ad esempio, contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

m Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di reazioni avverse singole

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I dati generali sulla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Analisi del numero totale di casi di emorragia: stima mediante metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione del tipo di emorragia

Emorragie maggiori letali / minacciose per la vita: clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate; oppure letali; oppure intracerebrali; oppure intracardiche con tamponamento cardiaco; oppure con shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiedono l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate; oppure che determinano una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: richiedono un intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina >50 g/l o emorragia intracerebrale (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l.

*p-valore, calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, riportato per il gruppo di trattamento esclusivamente come indicatore sperimentale.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali / minacciose per la vita secondo i criteri PLATO, nel numero totale di emorragie maggiori, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO è risultata più alta nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Alcuni pazienti nello studio PLATO hanno avuto emorragie letali: 20 (0,2%) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, patologie concomitanti, terapie contemporanee e anamnesi medica, inclusi ictus o attacchi ischemici transitori (TIA) pregressi, non si sono dimostrati fattori predittivi per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO, indipendentemente dalle procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio elevato di emorragia di qualsiasi tipo.

Emorragie correlate all’intervento di bypass aortocoronarico (CABG). Nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti a CABG ha avuto un’emorragia maggiore letale / minacciosa per la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statisticamente significativa tra i gruppi terapeutici. In 6 pazienti di ciascun gruppo di trattamento si è verificata un’emorragia letale correlata al CABG (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Emorragie non correlate al CABG e emorragie non correlate a procedure. Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali / minacciose per la vita non correlate al CABG secondo i criteri PLATO, ma la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori + minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più alta nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9%) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Emorragia intracerebrale (ICH). Con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracerebrali non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n = 27 emorragie, 0,2%), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel sono state letali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I dati generali sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3. Analisi del numero totale di episodi emorragici: valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier (KM) a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie letali o qualsiasi tipo di emorragia intracranica (ICH), o emorragie associate a manifestazioni cliniche legate a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, a una riduzione dell'ematocrito (Ht) del 15%.

Emorragie letali: casi di emorragia che hanno direttamente portato alla morte entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracranica.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: emorragie che richiedono intervento o ospedalizzazione, o esame diagnostico.

Emorragie maggiori letali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie letali o qualsiasi tipo di ICH, o emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco, o con shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, o emorragie clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente di capacità funzionale o clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l, o con trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, l'incidenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg due volte al giorno è risultata più alta rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Rispetto alla terapia con ASA soltanto, non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie letali, e si è verificato solo un lieve aumento del rischio di ICH. Durante lo studio si sono verificate poche emorragie letali: 11 (0,3%) nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) nel gruppo trattato solo con ASA. L'aumento del rischio di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI osservato nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg è stato principalmente dovuto a una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, tra cui predominavano i casi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata per i seguenti tipi di emorragie: emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 3). I casi di interruzione del trattamento a causa di emorragie si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg rispetto al gruppo trattato solo con ASA (6,2% e 1,5% rispettivamente). La maggior parte di queste emorragie era di gravità minore (classificate come emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI), ad esempio: epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg è risultato coerente in molte sottopopolazioni precedentemente definite (cioè per età, sesso, peso, razza, area geografica, malattie concomitanti e anamnesi) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, nonché emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracranica

Sono state riportate emorragie ICH spontanee con frequenza simile sia nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg che nel gruppo trattato solo con ASA (n=13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). È stata osservata una leggera maggiore frequenza di emorragie ICH conseguenti a trauma o procedura nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) rispetto al gruppo trattato solo con ASA (n=10, 0,1%). Durante lo studio si sono verificati 6 casi letali di ICH nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg e 5 nel gruppo trattato solo con ASA. L'incidenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando il numero elevato di comorbidità e fattori di rischio cardiovascolare presenti nella popolazione dello studio.

Dissnea

Nei pazienti che assumevano ticagrelor è stata osservata dispnea, sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% di quelli trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nei ricercatori è stata considerata correlata al trattamento la dispnea nel 2,2% dei pazienti del gruppo ticagrelor e nell'0,6% dei pazienti del gruppo clopidogrel; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; si trattava prevalentemente di episodi singoli, insorti poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto all'uso di clopidogrel, i pazienti con asma/BPCO in trattamento con ticagrelor presentano un rischio aumentato di sviluppare episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e gravi (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è risultato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Nello studio PLATO erano inclusi pazienti con patologie alla baseline come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti che assumevano ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti che assumevano clopidogrel. L'aumentata frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Dati di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti del gruppo ticagrelor rispetto al 13% del gruppo clopidogrel. I corrispondenti valori nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel, e dopo l'interruzione del trattamento si è ridotto di circa il 7% con ticagrelor, ma non si è ridotto con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato rispettivamente nel gruppo ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, l'incidenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% nel gruppo ticagrelor e dello 0,1% nel gruppo clopidogrel. I corrispondenti valori per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% rispettivamente nei gruppi ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Atlantic Pharma Produtos Farmacêuticos S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Rua Tapada Grande 2, Abrunheira, Sintra, 2710-228, Portogallo.