Agreta®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AGRETA® (AGRETA)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor;

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannite (E 421), fosfato bicalcico diidrato, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio;

rivestimento film: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con un film di colore dal giallo chiaro al giallo.

Gruppo farmacoterapico. Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Agreta® contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopirimidinotriazolociclopentani (CPTP) ed è un antagonista diretto, orale, selettivo e reversibile dei recettori P2Y12, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosindifosfato (ADP). Il ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, blocca la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'inizio e/o allo sviluppo degli eventi trombotici aterosclerotici, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Il ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

È stato osservato che il ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in volontari sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (misurata come aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbosità, mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione

Nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS) che ricevono acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico del ticagrelor si manifesta rapidamente, con un'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) del circa 41% a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg, raggiungendo un effetto massimo di IAP del 89% a 2–4 ore dopo la dose, mantenuto per 2–8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale di IAP a 2 ore dall'assunzione della dose era > 70%.

Termine d'azione

Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di emorragia nei pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli che assumono clopidogrel, se la terapia viene interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Passaggio da un farmaco all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel al ticagrelor senza variazione dell'effetto antitrombotico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza del ticagrelor derivano da due studi di Fase III:

• Studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Inibizione piastrinica e esiti nei pazienti], in cui è stato confrontato ticagrelor e clopidogrel in associazione con AAS e terapia standard.
• Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Prevenzione degli eventi trombotici secondari nei pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui è stato confrontato ticagrelor in associazione con AAS rispetto al solo AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Lo studio PLATO ha coinvolto 18624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (IM senST) o infarto miocardico con elevazione del segmento ST (IM conST) negli ultimi 24 ore, trattati con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG.

Efficacia clinica

In combinazione con AAS, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto al clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint primario composito (EPC), comprendente morte CV, IM o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato rapido e mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto (RRA) dell'1,9% all'anno e una riduzione del rischio relativo (RRR) del 16%. Il trattamento con ticagrelor invece che con clopidogrel ha prevenuto un evento aterotrombotico ogni 54 pazienti con SCA e una morte CV ogni 91 pazienti.

La maggiore efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non è dipendente dal peso corporeo, sesso, presenza di diabete mellito (DM), attacco ischemico transitorio (AIT), ictus non emorragico, rivascolarizzazione o terapia concomitante, inclusi eparini, inibitori del GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (IPP) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'efficacia non è dipendente dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI/IM senST sia in quelli con IM conST.

Il rapporto dei rischi (RR) per l'EPC ha mostrato un vantaggio del ticagrelor in altri paesi del mondo, esclusa l'America del Nord, che rappresentava circa il 10% della popolazione dello studio (p per interazione = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell'efficacia del ticagrelor. Le dosi di AAS per l'uso quotidiano in associazione con Agreta® devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Il trattamento con ticagrelor riduceva la frequenza dell'EPC rispetto al clopidogrel in tutti i pazienti con SCA (AI/IM senST/IM conST). Pertanto, Agreta® 90 mg due volte al giorno in combinazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato nei pazienti con SCA (AI, IM senST o IM conST), compresi quelli trattati con terapia medica, PCI o CABG.

Studio genetico PLATO

Il genotipaggio di 10285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha stabilito una relazione tra gruppi genotipici ed esiti dello studio. I vantaggi del ticagrelor rispetto al clopidogrel nella riduzione degli eventi CV gravi non erano fortemente dipendenti dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo la definizione dello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non legate al CABG secondo la definizione dello studio PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con assenza di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito di efficacia e sicurezza

Il composito di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o numero totale di emorragie maggiori secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non sono annullati dagli eventi di emorragia maggiore (RRA – 1,4%, RRR – 8%, RR – 0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dalla SCA.

Sicurezza clinica

Studio Holter in PLATO. I dati di monitoraggio Holter nello studio PLATO hanno mostrato un numero maggiore di pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel nella fase acuta di SCA; tali episodi erano più frequenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale; tuttavia, non vi era differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel dopo 1 mese. Non sono stati osservati eventi avversi clinici (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) correlati a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21162 pazienti, condotto per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di AAS (75–150 mg), rispetto al solo AAS, in pazienti con IM anamnestico e presenza di ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.

I criteri di inclusione nello studio erano: età ≥ 50 anni, IM anamnestico (1–3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, DM con necessità di terapia farmacologica, secondo IM anamnestico, segni di malattia coronarica multivasale o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione includevano l'uso programmato di antagonisti dei recettori P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante lo studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracerebrale (EIC) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracerebrali; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

L'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con AAS si è dimostrato più efficace nel prevenire eventi aterotrombotici rispetto al solo AAS (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto terapeutico stabile per tutto il periodo dello studio, RRR del 16% e RRA dell'1,27% con ticagrelor 60 mg e del 15% e 1,19% rispettivamente con ticagrelor 90 mg.

Data la similitudine dei profili di efficacia tra le dosi 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo ticagrelor 60 mg due volte al giorno in combinazione con AAS è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno in combinazione con AAS riduceva significativamente la frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza dell'EPC era dovuta alla riduzione di ciascun componente (RRR morte CV del 17%, RRR IM del 16% e RRR ictus del 25%).

Il RRR dell'endpoint composito dal giorno 1 al giorno 360 (RRR 17%) e dal giorno 361 in poi (RRR 16%) era praticamente identico. I dati sull'efficacia e sicurezza di ticagrelor con trattamento prolungato oltre i 3 anni sono limitati.

Non è stata dimostrata un'efficacia aggiuntiva [assenza di riduzione della frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori] con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre 2 anni dopo un IM o oltre 1 anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitore dei recettori dell'ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura del ticagrelor 60 mg per emorragia e dispnea era più alta nei pazienti di età >75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età >75 anni.

Bambini

In uno studio di Fase III randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (da 2 a 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione e del 56% a 2 ore dopo la somministrazione a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio del ticagrelor sull'incidenza di crisi vasocclusive.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto miocardico (IM) anamnestico (per l'uso in bambini, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del ticagrelor è lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Il ticagrelor viene rapidamente assorbito con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante del ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la Cmax è di 529 ng/ml e l'AUC è di 3451 ng*h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC.

La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM anamnestico è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng*h/ml a stato stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagrelor 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l'AUC di 6255 ng*h/ml a stato stazionario.

Si stima che la biodisponibilità assoluta media di ticagrelor sia del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi aumenta l'AUC di ticagrelor del 21% e riduce la Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influisce sulla Cmax di ticagrelor o sull'AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto, ticagrelor può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della glicoproteina-P (P-gp).

Ticagrelor in forma di compresse frantumate, mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o attraverso un sondino nasogastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella delle compresse intere riguardo all'AUC e alla Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) delle compresse frantumate e mescolate con acqua era più alta rispetto all'esposizione iniziale delle compresse intere, con un profilo di concentrazione generalmente simile successivamente (a 2–48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione a stato stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biocinetica

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati di CYP3A vanno dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30–40% dell'esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di escrezione della radioattività è di circa l'84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e metabolita attivo nelle urine è inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagrelor è di circa 7 ore e del metabolita attivo di 8,5 ore.

Pazienti anziani

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti anziani (≥ 75 anni) con SCA si osservavano esposizioni più elevate di ticagrelor (circa il 25% in più sia per Cmax che per AUC) e del metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagrelor in forma di compresse pediatriche orodispersibili da 15 mg alle dosi rispettive di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno. Secondo l'analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio di AUC di ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng*h/ml e il valore medio di Cmax da 143 a 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso

Nelle donne si osservavano esposizioni più elevate di ticagrelor e del metabolita attivo rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

< u>Alterazioni della funzione renale

L'esposizione a ticagrelor era circa il 20% inferiore e l'esposizione al metabolita attivo circa il 17% superiore nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Nei pazienti con IRC in stadio terminale sottoposti a emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg, quando somministrato nel giorno senza emodialisi, erano rispettivamente del 38% e 51% superiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato con la somministrazione di ticagrelor immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13–14% e Cmax 17–36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con IRC in stadio terminale ed era simile a quella nei pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica

Cmax e AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% superiori nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto di IAP di ticagrelor era simile in entrambi i gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non è stato studiato; non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente superiori rispetto ai pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media era del 39% superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor era del 18% inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica; in uno studio di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% superiore (20% dopo aggiustamento per peso corporeo) rispetto ai caucasici. L'esposizione al farmaco nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Agreta® in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA);
• infarto miocardico (IM) anamnestico e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Emorragia patologica attiva.

Emorragia intracranica anamnestica (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

L’associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché tale associazione può determinare un aumento significativo dell’esposizione al ticagrelor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della P-gp e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di medicinali e altre sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4: l’associazione di chetocanazolo con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l’AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell’89 % e del 56 %. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) esercitino un effetto analogo; pertanto l’associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: l’associazione di diltiazem con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69 % e dell’AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38 %, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) esercitino un effetto analogo e pertanto possono essere utilizzati in associazione con ticagrelor.
• Dopo un consumo giornaliero elevato di succo di pompelmo (3 × 200 ml) è stata osservata una raddoppiata esposizione al ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell’esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

L’associazione di rifampicina con ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente del 73 % e dell’86 %. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l’AUC è diminuita del 46 %. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch’essi una riduzione dell’esposizione al ticagrelor.

L’associazione di ticagrelor con induttori potenti del CYP3A può determinare una riduzione dell’esposizione e dell’efficacia del ticagrelor; pertanto tale associazione non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

L’associazione di ciclosporina (600 mg) con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32 %, mentre la Cmax è diminuita del 15 %.

Non sono disponibili dati sull’associazione di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) e che potrebbero determinare un aumento dell’esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’associazione di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di farmacologia clinica sull’interazione hanno mostrato che l’associazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo né l’aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto al solo ticagrelor. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina è stata osservata una riduzione e un ritardo nell’esposizione degli inibitori orali del P2Y12, compreso il ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell’effetto del ticagrelor del 35 %). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità gastrointestinale (GI) e potrebbe estendersi ad altri farmaci oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell’efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA per i quali non è possibile rinviare l’uso della morfina e in cui un rapido inibizione del P2Y12 è considerata vitale, si deve considerare l’uso di un inibitore del P2Y12 con somministrazione parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: l’associazione di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81 % e l’AUC del 56 %, nonché la Cmax dell’acido simvastatinico del 64 % e l’AUC del 52 % (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). L’associazione di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe potenziare gli effetti indesiderati della simvastatina, da valutare in rapporto al possibile beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Il ticagrelor potrebbe avere un effetto analogo sulla lovastatina. L’associazione di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina: l’associazione di atorvastatina con ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’acido atorvastatinico del 23 % e l’AUC del 36 %. Un aumento analogo di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell’acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non può essere escluso un effetto analogo su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor sono stati utilizzati diversi statini e nel 93 % di questi pazienti non si sono verificati problemi di sicurezza legati agli statini.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. L’associazione di ticagrelor con substrati del CYP3A4 a indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata poiché il ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

L’associazione di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75 % e l’AUC del 28 %. I livelli plasmatici minimi medi della digossina sono aumentati di circa il 30 % con l’associazione di ticagrelor e in alcuni casi è stato osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l’AUC del ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di associazione di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come la digossina, con ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica della ciclosporina. L’effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

L’associazione di ticagrelor con tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di questi medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina

Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest’ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’associazione di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato un peggioramento della funzionalità renale, un aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

L’associazione di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20 %, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull’efficacia del contraccettivo orale in caso di associazione di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di indurre bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali in grado di indurre bradicardia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo l’associazione di uno o più medicinali in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96 % dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33 % bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4 % digossina).

Altra terapia concomitante

Nello studio PLATO il ticagrelor è stato spesso utilizzato in associazione con AAS, IPP, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA) per periodi prolungati, in base alle condizioni cliniche associate dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori della GPIIb/IIIa somministrati per via endovenosa per periodi brevi (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

L’associazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, il ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche con l’uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia

Ticagrelor deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di emorragia, valutando attentamente il beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Nei seguenti gruppi di pazienti, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela quando clinicamente indicato:

• Ai pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, in seguito a recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente). L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici), entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor.

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’associazione di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento nel test del cerotto, è improbabile che desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

I pazienti devono essere informati di comunicare al medico e al dentista che stanno assumendo ticagrelor, prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere un nuovo medicinale.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il gruppo trattato con ticagrelor ha mostrato un maggior numero di emorragie rispetto al gruppo trattato con clopidogrel, quando la terapia è stata interrotta un giorno prima dell’intervento; tuttavia, le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nei due gruppi quando la terapia è stata sospesa almeno due giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Lo studio PEGASUS non ha incluso pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato un trattamento superiore a un anno per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda di utilizzare il farmaco con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio ECG Holter ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatici durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza stimolatore cardiaco con sindrome del seno, blocco atrioventricolare di II o III grado o svenimenti dovuti a bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con medicinali in grado di causare bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate manifestazioni cliniche significative dopo l’uso concomitante di uno o più medicinali che possono causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante lo studio Holter incluso nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di almeno 3 secondi sono stati osservati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel nella fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca (IC) rispetto alla popolazione generale durante la fase acuta della SCA, ma questa differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati effetti avversi clinici correlati a questa differenza (inclusi svenimenti o necessità di impianto di stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente di intensità lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB) e/o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor aumenta. Ticagrelor deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. Se un paziente riferisce comparsa, maggiore durata o peggioramento della dispnea, deve essere sottoposto a un’accurata valutazione clinica e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, è necessaria un’ulteriore valutazione clinica.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, si raccomanda di controllare la funzionalità renale (misurazione della creatinina) un mese dopo l’inizio della terapia, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale di grado moderato/grave e a coloro che assumono contemporaneamente inibitori del sistema renina-angiotensina (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Si raccomanda cautela nel trattare pazienti con iperuricemia o artrite gotta in anamnesi. Come misura precauzionale, l’uso di ticagrelor non è raccomandato nei pazienti con nefropatia da acido urico.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l’uso di ticagrelor sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT). La PTT si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, con esami neurologici alterati, compromissione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (TIE), utilizzato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi diretti contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati osservati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare, il test TIE) per la diagnosi della TIE. Questo è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 sulle piastrine dei donatori sani nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica nella diagnosi della TIE è necessaria l’informazione relativa al trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, è necessario valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

A causa della dipendenza osservata tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel nello studio PLATO, non è raccomandato l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Agreta® contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antiaggregante, incluso il medicinale Agreta®, aumenta il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus dovuti alla patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati disponibili sugli studi di farmacodinamica/tossicologia negli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli animali.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Ticagrelor non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di vertigini e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere cauti quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Agreta®, si raccomanda di assumere contemporaneamente ogni giorno acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento da 75 a 150 mg, salvo specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

L’assunzione del medicinale Agreta® deve iniziare con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg), seguita da una dose di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Agreta® 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta è di 12 mesi, in assenza di indicazioni cliniche per l’interruzione anticipata della terapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Infarto miocardico pregresso

La dose raccomandata di ticagrelor per i pazienti con infarto miocardico pregresso (occorso almeno un anno prima), ad alto rischio di eventi aterotrombotici e che necessitano di un trattamento a lungo termine, è di 60* mg due volte al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). Il trattamento di pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio di eventi aterotrombotici può essere iniziato senza interruzione come prosecuzione della terapia dopo un precedente trattamento con Agreta® 90 mg o con un altro inibitore dei recettori dell’adenosindifosfato (ADP) della durata di un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico subito o entro un anno dalla fine di un precedente trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Se necessario, nel passaggio da un altro medicinale al medicinale Agreta®, la prima dose di Agreta® deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del precedente farmaco antitrombotico.

Compensazione di una dose

Si raccomanda di evitare il salto delle dosi. Se un paziente dovesse dimenticare di assumere una dose di Agreta®, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non si raccomanda alcuna modifica del dosaggio, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedi sezioni «Precauzioni d’impiego» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Il medicinale Agreta® può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Per i pazienti che non riescono a deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e bevuta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto.

La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di diametro ≥ CH8). È importante risciacquare il sondino con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

* Usare ticagrelor nella dose appropriata.

Pediatria

Sicurezza ed efficacia di ticagrelor nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati rilevanti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente in uno studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti collaterali sopra indicati; pertanto, si raccomanda di considerare il monitoraggio ECG.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per ticagrelor; ticagrelor non è eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le linee guida locali della pratica medica. L’effetto atteso di un sovradosaggio di ticagrelor è un prolungamento del rischio di emorragia dovuto all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia efficace nel trattamento di pazienti con emorragia (vedi sezione «Precauzioni d’impiego»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due ampi studi clinici di Fase III mirati alla valutazione dell'esito del trattamento (studio PLATO e studio PEGASUS), che hanno coinvolto oltre 39.000 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse nei pazienti trattati con ticagrelor è risultata superiore rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata maggiore nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate durante studi clinici o segnalate durante l'uso post-marketing di ticagrelor (vedi tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi secondo il Dizionario Medico per l'attività regolatoria (MedDRA). La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza sconosciuta (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

a Ad esempio: emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, del colon.

b Ad esempio: tendenza aumentata alla formazione di lividi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-registrazione.

d Frequenza stabilita in base a dati di laboratorio (aumento dell'acido urico superiore al limite superiore della norma rispetto al valore basale, inferiore o pari al normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di eventi avversi.

e Ad esempio: emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio: epistassi, emottisi.

g Ad esempio: emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio: ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio: emartrosi, emorragia muscolare.

j Ad esempio: ematuria, cistite emorragica.

k Ad esempio: emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

l Ad esempio: contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

m Ovvero emorragie intratoraciche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di reazioni avverse singole

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Analisi del numero totale di casi di emorragia: valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione dei tipi di emorragia:

Emorragie maggiori fatali / minacciose per la vita: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate; oppure fatali; oppure intracraniche; oppure intracardiache con tamponamento cardiaco; oppure con shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiedono l'uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate; oppure che portano a una perdita permanente di capacità lavorativa.

Emorragie minori: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina > 50 g/l oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina di 30–50 g/l.

*p-valore calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore sperimentale.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori fatali / minacciose per la vita secondo i criteri PLATO, nella frequenza totale di emorragie maggiori, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza combinata di emorragie maggiori e minori secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Alcuni pazienti nello studio PLATO hanno avuto emorragie fatali: 20 (0,2 %) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3 %) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), non sono risultati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come a rischio elevato di emorragia di un certo tipo.

Emorragie correlate all'ACVB. Nello studio PLATO, il 42 % dei 1584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti ad angioplastica coronarica (ACVB) ha avuto un’emorragia maggiore fatale / minacciosa per la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statistica tra i gruppi terapeutici. In ciascun gruppo di trattamento si sono verificate 6 emorragie letali correlate all'ACVB (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Emorragie non correlate all'ACVB ed emorragie non correlate a procedure. Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori fatali / minacciose per la vita non correlate all'ACVB secondo i criteri PLATO, ma la frequenza totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza totale di emorragie maggiori + minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9 %) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH). Con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracraniche non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (n = 27 emorragie, 0,2 %), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel risultate fatali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie fatali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati generali relativi alla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3. Analisi del numero totale di eventi emorragici: stima mediante metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie fatali oppure qualsiasi tipo di EIC, oppure emorragie associate a manifestazioni cliniche correlate a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, oppure, in assenza di valori di Hb, a una riduzione dell'ematocrito (Ht) del 15%.

Emorragie fatali: episodi emorragici direttamente responsabili del decesso entro 7 giorni.

EIC: emorragia intracerebrale.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non fatali non correlate a EIC secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: manifestazioni cliniche con riduzione dell'Hb compresa tra 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono un intervento medico secondo i criteri TIMI: richiedono intervento oppure ospedalizzazione, oppure esame diagnostico.

Emorragie maggiori fatali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie fatali oppure qualsiasi tipo di EIC, oppure emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco; oppure ipovolemia o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, oppure manifestazioni cliniche con riduzione dell'Hb di 50 g/l oppure trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente della capacità funzionale oppure manifestazioni cliniche con riduzione dell'Hb compresa tra 30–50 g/l, oppure trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, l'incidenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg due volte al giorno è risultata più alta rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Rispetto alla terapia con ASA soltanto, non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali, e si è verificato solo un lieve incremento del rischio di EIC. Durante lo studio si sono verificate poche emorragie fatali: 11 (0,3%) nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) nel gruppo trattato con ASA soltanto. L'aumento del rischio di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI osservato nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg è stato principalmente determinato da una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, tra cui predominavano gli eventi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza simile di aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata riscontrata per i seguenti tipi di emorragia: emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 3). Gli episodi di interruzione del trattamento a causa di emorragie si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg rispetto al gruppo trattato con ASA soltanto (6,2% e 1,5% rispettivamente). La maggior parte di queste emorragie era di gravità minore (classificate come emorragie che richiedono un intervento medico secondo i criteri TIMI), ad esempio epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico di ticagrelor 60 mg è risultato coerente in numerose sottopopolazioni predefinite (ad esempio per età, sesso, peso, razza, regione geografica, patologie concomitanti e anamnesi) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, nonché emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale. Emorragie intracerebrali spontanee sono state riportate con frequenza simile sia nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg che nel gruppo trattato con ASA soltanto (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi). È stata osservata una leggera aumento della frequenza di EIC dovute a trauma o procedure nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al gruppo trattato con ASA soltanto (n = 10, 0,1%). Durante lo studio si sono verificati 6 EIC fatali nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg e 5 EIC fatali nel gruppo trattato con ASA soltanto. La frequenza di EIC è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando il numero elevato di patologie concomitanti e fattori di rischio cardiovascolare presenti nella popolazione dello studio.

Dispnea

I pazienti trattati con ticagrelor hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, il 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e il 7,8% di quelli trattati con clopidogrel hanno riportato questa reazione avversa (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna). Nello studio PLATO, la dispnea è stata considerata correlata al trattamento nel 2,2% dei pazienti del gruppo ticagrelor e nell'0,6% di quelli del gruppo clopidogrel; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi singoli che si sono verificati poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto all'uso di clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor hanno un rischio aumentato di sviluppare episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e gravi (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è risultato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si sono risolti entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con patologie di base come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma; tali pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti trattati con ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. L'aumentata frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare né al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Agreta® non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Dati degli esami di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti del gruppo ticagrelor, rispetto al 13% del gruppo clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a un aumento di circa il 7,5% con clopidogrel; dopo l'interruzione del trattamento, si è osservata una riduzione di circa il 7% con ticagrelor, ma nessuna riduzione con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e 5,6% è stato osservato rispettivamente nei gruppi ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, l'incidenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% nel gruppo ticagrelor e dello 0,1% nel gruppo clopidogrel. I corrispondenti dati per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% rispettivamente nei gruppi ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 6 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.