Agreta®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO AGRETA® (AGRETA)

Skład:

substancja czynna: tykagrelor;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 90 mg tykagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wodorofosforan wapnia dwuwodny, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarbokselulozy, stearyna magnezu;

powłoka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol, żółty tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powleczone powłoką filmową, od jasnożółtej do żółtej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwcewnotrombotyczne. Inhibitory agregacji płytek krwi inne niż heparyna. Kod ATC B01A C24.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Agreta® zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, bezpośrednio działającym antagonistą receptora P2Y12 działającym odwracalnie, zapobiegającym ADP (adenozynodwufosforan)-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju zdarzeń trombozy w przebiegu miażdżycy, hamowanie funkcji płytek krwi, jak wykazano, zmniejsza ryzyko takich zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), jak śmierć, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny, hamując transporter nukleozydowy typu 1 (ENT-1).

Zarejestrowano, że tykagrelor nasila efekty indukowane adenozyną u zdrowych ochotników i u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): rozszerzanie naczyń (określone jako zwiększenie przepływu krwi w tętnicach wieńcowych u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (we krwi pełnej in vitro) i duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (kwas ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru pojawia się szybko, co potwierdza średnia wartość hamowania agregacji płytek krwi (HAP) tykagreloru 41 % po 0,5 godz. od podania dawki załadunkowej 180 mg, z maksymalnym efektem HAP wynoszącym 89 % po 2–4 godz. od podania dawki, który utrzymywał się przez 2–8 godz. U 90 % pacjentów końcowy wskaźnik HAP po 2 godz. od podania dawki wynosił > 70 %.

Końcowy efekt działania

W przypadku planowanej procedury aortokoronarnej (AKS), ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami otrzymującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godz. przed zabiegiem.

Zmiana z jednego leku na inny

Zmiana z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4 %, natomiast zmiana z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5 %. Pacjenci mogą być przekwalifikowani z klopidogrelu na tykagrelor bez zmiany efektu przeciwpłytkowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru pochodzą z dwóch badań III fazy:

• Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel w połączeniu z kwasem ASA i inną standardową terapią.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z wysokim ryzykiem za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z kwasem ASA oraz leczenie wyłącznie kwasem ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST) w ciągu ostatnich 24 godz., leczonych lekami lub za pomocą inwazyjnego zabiegu wieńcowego (IZW) lub AKS.

Skuteczność kliniczna

W połączeniu z kwasem ASA stosowanie tykagreloru 90 mg dwa razy dziennie było bardziej skuteczne niż klopidogrelu 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktacji końcowej (PPK), obejmującej śmierć SN, ZMS lub udar mózgu, dzięki różnicom w częstości śmierci SN i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku IZW — możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągany był szybko i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, z redukcją ryzyka absolutnego (RA) o 1,9 % rocznie i redukcją ryzyka względnego (RW) o 16 %. Leczenie tykagrelorem zamiast klopidogrelem u 54 pacjentów z OZW zapobiegało jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; a u 91 pacjentów — jednej śmierci SN.

Wyższa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała, płci, obecności cukrzycy (CUD), przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani terapii towarzyszącej lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (IPP) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Skuteczność nie zależała od sposobu leczenia wybranego w momencie randomizacji (inwazyjnego czy lekowego), zarówno u pacjentów z NDP, ZMS bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PPK świadczył na korzyść tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, której przedstawiciele stanowili około 10 % całej populacji badania (p dla interakcji = 0,045). Analiza poszukiwawcza sugeruje możliwą interakcję z dawką kwasu ASA, ponieważ zwiększenie dawki kwasu ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki kwasu ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z lekiem Agreta® powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Leczenie tykagrelorem zmniejszało częstość PPK w porównaniu z klopidogrelem u wszystkich pacjentów z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST). Zatem lek Agreta® 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA może być stosowany pacjentom z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST lub ZMS z uniesieniem ST), w tym pacjentom leczonym lekami, za pomocą IZW lub AKS.

Badanie genetyczne PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod względem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO potwierdziło związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści tykagreloru nad klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń SN nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 ani ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tykagreloru i klopidogrelu niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z AKS zdefiniowanych w badaniu PLATO była zwiększona przy stosowaniu tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale była podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa (śmierć SN, ZMS, udar mózgu lub całkowita liczba dużych krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (RA — 1,4 %, RW — 8 %, SR — 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne

Badanie Holtera w badaniu PLATO. Dane z monitorowania Holtera w ramach badania PLATO wykazały, że więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 s w ostrym okresie OZW było w grupie tykagreloru niż w grupie klopidogrelu; takie epizody częściej obserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w porównaniu z populacją ogólną; jednak różnica statystycznie istotna między grupami tykagreloru i klopidogrelu nie była obserwowana po 1 miesiącu. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym omdleń lub potrzeby wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych taką rozbieżnością w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 — randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym za pomocą tykagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA (75–150 mg) w porównaniu z terapią wyłącznie kwasem ASA u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania to: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z poniższych czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, CUD wymagająca leczenia lekami, drugi ZMS w wywiadzie, cechy CNS z wieloma uszkodzeniami naczyń lub przewlekła niewydolność nerek (NN) nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonisty receptora P2Y12, dipyrydamolu, cyklostazolu lub terapii przeciwzakrzepowej w trakcie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwotoczny wewnątrzczaszkowy (KWC) w wywiadzie, guz ośrodkowego układu nerwowego lub wewnątrzczaszkowa wada naczyń; krwawienie żołądkowo-jelitowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie i 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z samym kwasem ASA (złożona punktacja końcowa: śmierć SN, ZMS i udar mózgu) z trwałym efektem leczenia przez cały okres badania, RW 16 % i RA 1,27 % przy stosowaniu tykagreloru 60 mg oraz 15 % i 1,19 % odpowiednio przy stosowaniu tykagreloru 90 mg.

Przy podobnym profilu skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko tykagrelor 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (śmierć SN, ZMS i udar mózgu) u pacjentów z ZMS w wywiadzie i wysokim ryzykiem rozwoju zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z monoterapią kwasem ASA, tykagrelor 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA istotnie zmniejszał częstość PPK (śmierć SN, ZMS i udar mózgu). Zmniejszenie częstości PPK wynikało ze zmniejszenia częstości każdego z komponentów (RW śmierci SN o 17 %, RW ZMS o 16 % i RW udaru mózgu o 25 %).

RW złożonej punktacji końcowej od 1. do 360. dnia (RW 17 %) i od 361. dnia dalej (RW 16 %) było praktycznie takie samo. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści [brak redukcji częstości PPK (śmierć SN, ZMS i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień] z zastosowania tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po przerwaniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tykagreloru 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku >75 lat (42 %) niż u młodszych pacjentów (zakres: 23–31 %), z różnicą w porównaniu z placebo przekraczającą 10 % (42 % vs 29 %) u pacjentów w wieku >75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu III fazy z grupami równoległymi (HESTIA 3) 193 dzieci (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało zrandomizowanych do grupy placebo lub tykagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie tykagreloru mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % po 2 godz. po podaniu leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści tykagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania krwotoków wazokluzyjnych.

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i zawałem mięśnia serca (ZMS) w wywiadzie (w odniesieniu do stosowania u dzieci patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tykagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja tykagreloru i jego aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tykagrelor jest szybko wchłaniany, z medianą tmax około 1,5 godz. Tworzenie głównego krążącego metabolitu tykagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, z medianą tmax około 2,5 godz. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tykagreloru na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wynosi 529 ng/ml, a AUC — 3451 ng*godz/ml. Stosunek metabolitu do substancji wyjściowej wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.

Farmakokinetyka tykagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki badania PEGASUS, mediana Cmax tykagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC — 3801 ng*godz/ml w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg. Dla tykagreloru 90 mg Cmax wynosiła 627 ng/ml, a AUC — 6255 ng*godz/ml w stanie stacjonarnym.

Średnią absolutną biodostępność tykagreloru oszacowano na 36 %. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tykagreloru o 21 % i spadku Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tykagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tykagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tykagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tykagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, przy doustnym podaniu lub podaniu przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, ma biodostępność porównywalną z tabletkami całymi pod względem AUC i Cmax tykagreloru i jego aktywnego metabolitu. Wczesna ekspozycja (0,5 i 1 godz. po podaniu dawki) rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tykagreloru była wyższa niż wczesna ekspozycja tabletek całych, z zazwyczaj podobnym profilem stężeń dalej (2–48 godz.).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tykagreloru wynosi 87,5 l. Tykagrelor i jego aktywny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tykagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tykagreloru jest AR-C124910XX, również aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa aktywnego metabolitu wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej tykagreloru.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tykagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tykagreloru znaczonego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej aktywności radioaktywnej wynosi około 84 % (57,8 % w kale i 26,5 % w moczu). Zawartość tykagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1 % dawki. Główną drogą wydalania aktywnego metabolitu najprawdopodobniej jest sekrecja z żółcią. Średni t1/2 tykagreloru wynosił około 7 godz., aktywnego metabolitu — 8,5 godz.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe ekspozycje tykagreloru (około 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu niż u młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tykagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu „HESTIA 3” pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg otrzymywali tykagrelor w postaci dziecięcych tabletek do rozsycenia 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tykagreloru wahała się od 1095 ng*godz/ml do 1458 ng*godz/ml, a średnia wartość Cmax — od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

<Płeć

U kobiet obserwowano wyższe ekspozycje tykagreloru i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

<Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja tykagreloru była około 20 % niższa, a ekspozycja aktywnego metabolitu — około 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów ze stadium terminalnym NN poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tykagreloru 90 mg, przy podaniu leku w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano przy podawaniu tykagreloru bezpośrednio przed dializą (49 % i 61 % odpowiednio), co sugeruje, że tykagrelor nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu zwiększała się w mniejszym stopniu (AUC 13–14 % i Cmax 17–36 %). Hamowanie agregacji płytek krwi (HAP) przez tykagrelor nie zależało od dializy u pacjentów ze stadium terminalnym choroby nerek i było podobne do takiego u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

<Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tykagreloru były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt HAP tykagreloru był podobny w obu grupach. Korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia nie jest wymagana. Stosowanie tykagreloru u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym wzrostem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmowe tykagreloru były średnio takie same lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania dla pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

<Etniczna przynależność

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnoskórej biodostępność tykagreloru była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w trakcie badania farmakologii klinicznej ekspozycja (Cmax i AUC) tykagreloru u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu o masę ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Stosowanie leku Agreta® w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW);
• przebytym zawałem mięśnia sercowego (ZM) i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z nośników (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Aktywna patologiczna krwawica.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie tikagrelor z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z klotrimazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją oddziaływującą na CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją oddziaływującą na P-gp oraz słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać ekspozycję na substancje oddziaływujące na P-gp.

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7-krotnie, a także do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, apropitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że taki wzrost ekspozycji będzie miał istotne znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało niezmienione, natomiast AUC zmniejszyło się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenylobarbital) również będą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrosła o 32 %, natomiast Cmax zmniejszyła się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. z werapamilem, chinidyną) i mogą powodować wzrost ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania kliniczne dotyczące farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z samym tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego (PPK) i może dotyczyć innych opioidów. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest kluczowe, należy rozważyć możliwość stosowania inhibitora P2Y12 z podaniem dożylnym.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwastatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększało Cmax symwastatyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu symwastatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie może nasilać działania niepożądane symwastatyny, co należy porównać z możliwą korzyścią. Nie zaobserwowano wpływu symwastatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lawastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lawastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie.
• Atorwastatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotnego.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie wystąpiły żadne problemy z bezpieczeństwem statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu lub alkaloidów szczypczyku) ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 % i AUC o 28 %. Średnie minimalne stężenia digoksyny zwiększały się o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie został zbadany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężenia tych leków w osoczu, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że będzie wpływać na metabolizm leków zależny od CYP2C9, takich jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, nasilając ryzyko jej gromadzenia się. Choć dokładny mechanizm jest nieznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Antykoncepcja doustna

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etyniloestradiolem zwiększało ekspozycję na etyniloestradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnej antykoncepcji przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etyniloestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ze względu na przypadki bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii należy stosować tikagrelor z ostrożnością w połączeniu z lekami mogącymi powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów jednocześnie otrzymywało blokery β, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia towarzysząca

W badaniu PLATO tikagrelor często stosowano razem z ASA, IPP, statynami, blokerami β, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokerami receptora angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanów towarzyszących pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i inhibitorami GpIIb/IIIa podawanymi dożylnie przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego (aPTT), czas krzepnięcia (ACT) ani na wyniki ilościowego oznaczania czynnika Xa. Jednak ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami wpływającymi na hemostazę.

Z uwagi na doniesienia o patologicznych krwotokach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się ostrożne stosowanie SSRI z tikagrelorem, ponieważ zwiększa to ryzyko krwotoków.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko krwawienia

Tikagrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia, po wcześniejszej ocenie korzyści wynikającej z zastosowania leku w zapobieganiu zdarzeniom zatrujnym (patrz działy „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku występowania wskazań klinicznych, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów skłonnych do krwawień (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnej lub niedawno przebytej krwawicy żołądkowo-jelitowej). Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawicy żołądkowo-jelitowej (WZJ) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego i ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów stosujących jednocześnie leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwkrzepliwe i/lub leki fibrynolityczne) w ciągu 24 godzin przed lub po podaniu tikagreloru.

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwzakrzepowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie skróciło czasu krwawienia w teście szablonowym, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Leczenie tikagrelorem można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjentów należy poinstruować, aby informowali lekarzy i dentystów o stosowaniu tikagreloru przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego oraz przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG, w grupie tikagreloru zaobserwowano więcej przypadków krwawień niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed zabiegiem, natomiast ciężkie krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga zaplanowanego zabiegu chirurgicznego, a działanie przeciwzakrzepowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z OZW, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału serca, którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ciężkiego stopnia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego stopnia jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wynikach monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z wysokim ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub ze synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych interakcji po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów przyjmowało leki beta-adrenolityczne, 33% – blokery kanałów wapniowych: diltyazem i werapamil oraz 4% – cyfrostynę) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W podbadaniu Holtera w ramach badania PLATO częściej obserwowano epizody asystolii komorowej trwające 3 sekundy lub dłużej w fazie ostrej OZW przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej podczas stosowania tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca niż w ogólnej populacji badania w fazie ostrej OZW, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych związanych z tą różnicą (w tym synkop, potrzeby wszczepienia stymulatora serca) w tej populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Świszczący oddech

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerywania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO) / przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) absolutne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru wzrasta. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie trwania lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie kliniczne, a w przypadku nietolerancji leku należy przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegóły patrz w sekcji „Działania niepożądane”.

Centralne bezdechowe drgawki sennych

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki centralnego bezdechu sennego, w tym oddechów typu Cheyne’a-Stokesa, u pacjentów przyjmujących tikagrelor. W przypadku podejrzenia centralnego bezdechu sennego należy przeprowadzić dodatkową ocenę kliniczną.

Zwiększony poziom kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem zaleca się sprawdzenie czynności nerek (określenie stężenia kreatyniny) miesiąc po rozpoczęciu leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek umiarkowanego/ciężkiego stopnia oraz tych, którzy jednocześnie przyjmują leki blokujące receptory angiotensyny II (BRA).

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z hiperurikemią lub z wywiadem artretyzmu dny. Jako środek zapobiegawczy nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z kwasomoczowym zapaleniem nerek.

Zwyrodniałe zakrzepowe zapalenie płytek krwi (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwyrodniałego zakrzepowego zapalenia płytek krwi (TTP). Charakteryzuje się ono trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, zaburzeniami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia z zastosowaniem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki badań funkcji płytek krwi w diagnostyce zakrzepicy indukowanej heparyną (ZIH)

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HIAA), stosowanym w diagnostyce ZIH, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytek krwi 4 / heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano wyniki fałszywie ujemne badań funkcji płytek krwi (w tym test HIAA) w diagnostyce ZIH. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników badań funkcji płytek krwi w diagnostyce ZIH konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się ZIH, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prozakrzepowy ZIH, jak i zwiększony ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepliwymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Preparat Agreta® zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Przedwczesne przerywanie leczenia

Przedwczesne przerywanie stosowania dowolnego leku przeciwzakrzepowego, w tym preparatu Agreta®, zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia serca lub udaru mózgu z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak danych lub dane są ograniczone co do stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dostępne dane z badań farmakodynamiki/toxycologii na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu/odrzuceniu leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. W czasie leczenia tikagrelorem zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjentom, u których występują te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom stosującym lek Agreta® należy również codziennie przyjmować ASA w dawce utrzymującej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Stosowanie leku Agreta® należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie kontynuować podawanie 90 mg 2 razy dziennie. Zalecana długość stosowania leku Agreta® w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego zakończenia leczenia (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Przebyty zawał mięśnia sercowego

Zalecaną dawką tikagreloru u pacjentów z przebytym ZM w wywiadzie (nie wcześniej niż rok temu) i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń zatorowo-zakrzepowych, wymagających długotrwałego leczenia, jest 60* mg 2 razy dziennie (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Leczenie pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń zatorowo-zakrzepowych można rozpocząć bez przerwy jako kontynuację terapii po pierwotnym stosowaniu leku Agreta® 90 mg lub innego inhibitora receptorów ADP, które trwało rok. Leczenie można również rozpocząć w okresie do 2 lat po przebytym ZM lub w ciągu jednego roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru w leczeniu dłuższym niż 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Agreta®, pierwszą dawkę leku Agreta® należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominął przyjmowanie dawki leku Agreta®, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie należy stosować (patz rozdział „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego jest ono przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Nie zaleca się korekty dawki, jednak tikagrelor należy stosować ostrożnie (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy stosować (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Agreta® można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Należy przepłukać szklankę, używając kolejnej połowy szklanki wody, i wypić zawartość szklanki.

Mieszankę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Należy pamiętać o przepłukaniu sondy nosowo-żołądkowej wodą po podaniu mieszaniny.

* Stosować tikagrelor w odpowiedniej dawce.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi reakcjami niepożądanymi w przypadku przedawkowania są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz rozdział „Reakcje niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne reakcje niepożądane, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Obecnie nie znano antidotum na tikagrelor; tikagrelor nie jest usuwany metodą dializy (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagreloru jest przedłużenie czasu ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek krwi. Przeciwdziałanie krwawieniu przez przetaczanie masy bogatej w płytki jest mało prawdopodobne, by było skuteczne (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspierające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w ramach dwóch dużych badań klinicznych fazy III, przeprowadzonych w celu oceny wyników leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych reakcji (NR) była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4 % vs. 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu NR była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko ASA (16,1 % przy stosowaniu tikagreloru 60 mg z ASA vs. 8,5 % przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstszymi NR obserwowanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Poniżej wymienione NR zostały zidentyfikowane podczas badań klinicznych lub zgłoszone podczas użytkowania tikagreloru po wprowadzeniu na rynek (patrz tabela 1).

Niepożądane reakcje zostały wymienione według układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem do Celów Regulacyjnych (MedDRA). Częstość niepożądanych reakcji określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

a Na przykład: krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy.

b Na przykład: zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwiaki, cechowanie krwotoczne.

c Wykryto w okresie pogromadzeniowym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy w porównaniu do wartości wyjściowej, która była niższa lub odpowiadała zakresowi normy; wzrost stężenia kreatyniny o > 50% w porównaniu do wartości wyjściowej) i nie odzwierciedla rzeczywistej częstości występowania niepożądanych zdarzeń.

e Na przykład: krwawienie do spojówki, siatkówki, krwotok wewnątrzgałkowy.

f Na przykład: krwawienie z nosa, krwawienie z dróg oddechowych.

g Na przykład: krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład: siniaki, krwawienie do skóry, plamica.

i Na przykład: krwawienie do stawu, krwawienie do mięśnia.

j Na przykład: krwiomocz, krwotoczny zapalenie pęcherza moczowego.

k Na przykład: krwawienie z pochwy, krwiomaz, krwawienie pourazowe.

l Na przykład: uderzenie, urazowy krwiak, urazowe krwawienie.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub urazem krwawienia wewnątrzbrzuszne.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień: ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określenie rodzaju krwawień:

Duże krwawienia śmiertelne / zagrożone życiem: klinicznie wyrażone z obniżeniem poziomu hemoglobiny > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej; lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie wyrażone z obniżeniem poziomu hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone z obniżeniem poziomu hemoglobiny > 50 g/l lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC).

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone z obniżeniem poziomu hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, z grupą leczenia jako jedynym czynnikiem badawczym.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych / zagrożonych życiem krwawień według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień ani częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość skumulowanych dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO wystąpiło kilka śmiertelnych krwawień: 20 (0,2 %) w grupie tikagreloru i 23 (0,3 %) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe, region geograficzny, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień w badaniu PLATO niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawienia określonego rodzaju.

Krwawienia związane z AKSz. W badaniu PLATO u 42 % spośród 1584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego sztucznego przeszczepienia (AKSz), wystąpiło duże śmiertelne / zagrożone życiem krwawienie według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. W każdej grupie leczenia u 6 pacjentów wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z AKSz (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z AKSz oraz krwawienia niezwiązane z procedurami. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych / zagrożonych życiem krwawień niezwiązanych z AKSz według kryteriów PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych + małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, częstość krwawień była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 2). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczonej tikagrelorem (2,9 %) niż w grupie klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC). Podczas stosowania tikagreloru wystąpiło więcej WCC niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %) niż podczas stosowania klopidogrelu (n = 27 krwawień, 0,2 %), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu były śmiertelne. Różnicy w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie stwierdzono.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień: ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawień:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj krwawienia wewnątrzczaszkowego (ICH), lub krwawienia towarzyszące objawom klinicznym związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub, jeśli wartości Hb nie są dostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15%.

Krwawienia śmiertelne: przypadki krwawień bezpośrednio prowadzące do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: nieprzywodzące do ICH nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Krwawienia wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji lub hospitalizacji, lub badania.

Krwawienia duże śmiertelne/life-threatening według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z hipowolemicznym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą wymagające stosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności lub klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagają interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS częstość występowania krwawień dużych według kryteriów TIMI w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg dwa razy dziennie była wyższa niż w grupie leczonej tylko ASA. W porównaniu z terapią tylko ASA nie zaobserwowano podwyższenia ryzyka krwawień śmiertelnych, a zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost ryzyka ICH. W trakcie badania wystąpiło niewiele krwawień śmiertelnych: 11 (0,3%) w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg i 12 (0,3%) w grupie leczonej tylko ASA. Zwiększone ryzyko krwawień dużych według kryteriów TIMI, które zaobserwowano w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg, było przede wszystkim spowodowane wyższą częstością występowania innych krwawień dużych według kryteriów TIMI, wśród których dominowały przypadki zaliczane do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, zaobserwowano dla następujących typów krwawień: krwawienia duże lub małe według kryteriów TIMI, krwawienia duże według kryteriów PLATO, krwawienia duże lub małe według kryteriów PLATO (patrz tabela 3). Przypadki przerwania leczenia z powodu krwawień występowały częściej w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg niż w grupie leczonej tylko ASA (6,2% i 1,5% odpowiednio). Większość tych krwawień była mniejszej ciężkości (zaklasyfikowane jako wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI), np. krwawienie z nosa, siniaki i krwotoki.

Profil krwawień tikagreloru 60 mg był spójny w wielu wcześniej określonych podgrupach (tzn. według wieku, płci, wagi, rasy, regionu geograficznego, chorób współistniejących i wywiadu medycznego) dla przypadków krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI, a także krwawień dużych według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe. Samorzutne ICH zgłaszano z podobną częstością zarówno w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg, jak i w grupie leczonej tylko ASA (n = 13, 0,2% w obu grupach leczenia). Nieco wyższa była częstość przypadków ICH spowodowanych urazem lub procedurą w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg (n = 15, 0,2%) w porównaniu z grupą leczoną tylko ASA (n = 10, 0,1%). W trakcie badania wystąpiło 6 śmiertelnych ICH w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg i 5 śmiertelnych ICH w grupie leczonej tylko ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną liczbę chorób współistniejących i czynników ryzyka kardiologicznego w populacji badawczej.

Świszczący oddech

Pacjenci leczeni tikagrelorą zgłaszali duszność, uczucie niedotlenienia. W badaniu PLATO o taką reakcję niepożądaną, jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy wysiłku, paroksystalna nocna duszność i nocna duszność), zgłosiło ogółem 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorą oraz 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2% pacjentów w grupie tikagreloru i u 0,6% pacjentów w grupie klopidogrelu duszność była według badaczy związana z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14% w grupie tikagreloru; 0,02% w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Najczęściej objawy duszności były łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy epizod, który występował niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z klopidogrelem pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorą mają zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29% przy stosowaniu tikagreloru i 0,53% przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38% przy leczeniu tikagrelorem i 0,00% przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w populacji ogólnej badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Około 30% epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami wyjściowymi, jak przewlekła niewydolność serca, POChP lub astma; ci pacjenci, a także pacjenci starsi mieli większą skłonność do rozwoju duszności. 0,9% pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor, przedwcześnie przerwało leczenie badanym lekiem z powodu pojawienia się duszności w porównaniu z 0,1% pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu tikagreloru nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Agreta® nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowej płuc.

Dane badań laboratoryjnych

Podwyższenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22% pacjentów w grupie tikagreloru, w porównaniu z 13% pacjentów w grupie klopidogrelu. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% przy stosowaniu tikagreloru 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z około 7,5% przy stosowaniu klopidogrelu, a po przerwaniu leczenia spadło o około 7% przy stosowaniu tikagreloru, ale nie spadło przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalne podwyższenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% zaobserwowano odpowiednio w grupie tikagreloru 90 mg i 60 mg w porównaniu ze spadkiem o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu podagrycznego wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru i 0,1% w grupie klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla podagry/artretyzmu podagrycznego w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% w grupie tikagreloru 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 6 blisterów w opakowaniu.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.