Agreta®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AGRÉTA® (AGRETA)

Composición:

Principio activo: ticagrelor;

1 comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ticagrelor;

Excipientes: manitol (E 421), fosfato de calcio dibásico dihidrato, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, estearato de magnesio;

recubrimiento de película: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: comprimidos de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertos con una película de color amarillo claro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Agreta® contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de las ciclopropil-triazolo-pirimidinas (CTP) y es un antagonista oral, selectivo y reversible de los receptores P2Y12 de acción directa, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el adenosín difosfato (ADP) dependiente del receptor P2Y12. Ticagrelor no impide la unión del ADP, sino que, al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la transmisión de señales inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de eventos trombóticos ateroscleróticos, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrador de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

Se ha observado que ticagrelor potencia los efectos inducidos por la adenosina en voluntarios sanos y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica (ECI) estable que reciben ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifiesta rápidamente, como lo demuestra un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) del aproximadamente 41 % a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg, con un efecto máximo de IAP del 89 % a las 2–4 horas tras la dosis, que se mantuvo entre las 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el valor final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Transición de un fármaco a otro

La transición del tratamiento con clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin pérdida del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

La evidencia clínica de eficacia y seguridad de ticagrelor se obtuvo en dos estudios de Fase III:

• Estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se administraron en combinación con AAS y otra terapia estándar.
• Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Prevención de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo mediante ticagrelor], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento con AAS solo.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

En el estudio PLATO participaron 18624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSinST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMElevST) en las últimas 24 horas, tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica

En combinación con AAS, la administración de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 1,9 % anual y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 16 %. El tratamiento con ticagrelor en lugar de clopidogrel previno un evento aterotrombótico en 54 pacientes con SCA y una muerte CV en 91 pacientes.

La mayor eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no dependió del peso corporal, sexo, presencia de diabetes mellitus (DM), accidente isquémico transitorio (AIT), ACV no hemorrágico, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (IBP) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI e IMSinST como en pacientes con IMElevST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en América del Norte, cuyos representantes constituían aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p para interacción = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una disminución de la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con el medicamento Agreta® deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

El tratamiento con ticagrelor redujo la frecuencia del PECP en comparación con clopidogrel en todos los pacientes con SCA (AI, IMSinST, IMElevST). Por lo tanto, el medicamento Agreta® 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede utilizarse en pacientes con SCA (AI, IMSinST o IMElevST), incluyendo aquellos tratados médicamente, mediante ICP o DAC.

Estudio genético PLATO

El genotipado de 10285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO no difería entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con DAC según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ACV o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RAR — 1,4 %, RRR — 8 %, RR — 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio Holter en PLATO. Según el monitoreo Holter realizado en el estudio PLATO, hubo más pacientes con episodios de asistolía ventricular ≥ 3 s en la fase aguda de SCA en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel; tales episodios se observaron con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) en comparación con la población general; sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a los 1 mes. No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) atribuibles a esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, tipo «caso-control», que incluyó a 21162 pacientes y se realizó para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg) en comparación con el tratamiento solo con AAS en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Los criterios de inclusión en el estudio fueron: edad ≥ 50 años, antecedente de IM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, DM con necesidad de tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de ECI con enfermedad de múltiples vasos o insuficiencia renal crónica (IRC) no terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron el uso planificado de un antagonista del receptor P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, ACV isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalías de los vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

La administración de ticagrelor 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con el uso exclusivo de AAS (punto final combinado: muerte CV, IM y ACV), con un efecto terapéutico estable durante todo el período del estudio, RRR del 16 % y RAR del 1,27 % con ticagrelor 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente con ticagrelor 90 mg.

Dada la similitud en los perfiles de eficacia de las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo se recomienda ticagrelor 60 mg dos veces al día en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IM y ACV) en pacientes con antecedente de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día en combinación con AAS redujo significativamente la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV). La reducción en la frecuencia del PECP se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR de muerte CV del 17 %, RRR de IM del 16 % y RRR de ACV del 25 %).

El RRR del punto final combinado del día 1 al 360 (RRR del 17 %) y del día 361 en adelante (RRR del 16 %) fue prácticamente idéntico. Los datos sobre la eficacia y seguridad de ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se obtuvieron pruebas de beneficio [ausencia de reducción en la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV) y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores] con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura de ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) que en pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia frente al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de Fase III con grupos paralelos (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo de ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del fármaco y del 56 % a las 2 horas después de la administración en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio con ticagrelor respecto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos eximió del requisito de presentar resultados de estudios en todas las subpoblaciones pediátricas con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IM) previo (para uso pediátrico, véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente con una tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente con una tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas en voluntarios sanos, la Cmax es de 529 ng/ml y el AUC es de 3451 ng*h/ml. La relación entre el metabolito y el compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC.

La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IM fue en general similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC fue de 3801 ng*h/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC fue de 6255 ng*h/ml en estado de equilibrio.

Se calcula que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas provocó un aumento del AUC de ticagrelor del 21 % y una disminución de la Cmax del metabolito activo del 22 %, pero no afectó la Cmax de ticagrelor ni el AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de comprimidos enteros respecto al AUC y Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) de comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que la exposición inicial de comprimidos enteros, con un perfil de concentraciones generalmente similar posteriormente (a las 2–48 horas).

Reparto

El volumen de distribución en equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El metabolito principal de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente el 30–40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, el promedio de eliminación de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. La t1/2 media de ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y la del metabolito activo fue de 8,5 horas.

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron exposiciones más altas de ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y del metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal de ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio del AUC de ticagrelor varió entre 1095 ng*h/ml y 1458 ng*h/ml, y el valor medio de Cmax varió entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

En mujeres se observaron exposiciones más altas de ticagrelor y del metabolito activo que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteraciones de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo fue aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg, cuando se administró el medicamento en un día sin hemodiálisis, fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó al administrar ticagrelor justo antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13–14 % y Cmax 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal terminal y fue similar a la observada en pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto de IAP de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y no hay información sobre la farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con aumento moderado o marcado de uno o varios parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pertenencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes de raza caucásica; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % más alta (un 20 % más alta después de corregir por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al fármaco en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la observada en pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Agra® junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA);
• infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragia patológica activa.

Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que su uso simultáneo puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. El ticagrelor también es un sustrato de la P-gp y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo se redujeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una reducción de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar y, por tanto, pueden administrarse simultáneamente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en un 200 %. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una reducción de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC se redujo en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una reducción de la exposición al ticagrelor.

La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una reducción de la exposición y eficacia del ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso simultáneo con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 % y la Cmáx se redujo en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otros principios activos que también sean inhibidores potentes de la P-gp e inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de farmacología clínica sobre interacciones mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética del ticagrelor o de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan a la hemostasia deben usarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción de la exposición a los inhibidores orales P2Y12, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto del ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible reducción de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben morfina y ticagrelor simultáneamente. En pacientes con SCA para quienes no se puede posponer la administración de morfina y en los que una inhibición rápida de P2Y12 es vital, debe considerarse la posibilidad de usar un inhibidor P2Y12 con administración parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en algunos casos se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día podría intensificar los efectos adversos de la simvastatina, lo cual debe sopesarse frente a la posible utilidad. No se observó ningún efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. El ticagrelor podría tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg/día.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar del AUC y la Cmáx se observó para todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se observaron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.

El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que el ticagrelor podría aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC del ticagrelor y de su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, junto con ticagrelor, se recomienda un adecuado monitoreo clínico y/o de laboratorio.

No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de estos medicamentos, lo que indica que el ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, por lo que es poco probable que afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de medicamentos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina

El ticagrelor puede afectar a la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de esta última. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó un deterioro de la función renal, un aumento del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas clínicamente relevantes tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes simultáneamente, el 33 % bloqueadores de los canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

En el estudio PLATO, el ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, IBP, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores de la GPIIb/IIIa, administrados por vía intravenosa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinámica»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente relevantes con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar a la hemostasia.

Dado que existen informes de hemorragias cutáneas patológicas durante el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

Se debe administrar ticagrelor con precaución a los pacientes con riesgo aumentado de hemorragia, evaluando el beneficio del fármaco en la prevención de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). En presencia de indicaciones clínicas, ticagrelor debe usarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con tendencia a la hemorragia (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente). El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia gastrointestinal grave (HIG) y pacientes con disfunción hepática de grado moderado a severo (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos), dentro de las 24 horas de la administración de ticagrelor.

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Debido a que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado en el modelo de corte, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar la hemorragia clínica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. El tratamiento con ticagrelor puede reanudarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de tomar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), hubo más casos de hemorragia en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se interrumpió un día antes de la cirugía, pero las hemorragias mayores se observaron con la misma frecuencia que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se interrumpió dos días o más antes de la intervención quirúrgica (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, el uso de ticagrelor debe interrumpirse cinco días antes de la cirugía (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) en anamnesis que habían sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda usar el medicamento con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG reveló un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomáticos durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo aumentado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope inducido por bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de interacciones clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueadores, el 33 % bloqueadores del canal de calcio diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el subestudio Holter del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de tres segundos o más fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel durante la fase aguda del SCA. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB) / enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor aumenta. Se debe usar ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Si un paciente informa aparición, mayor duración o empeoramiento de la disnea, se debe realizar un examen completo y, si hay intolerancia al medicamento, se debe interrumpir el tratamiento con ticagrelor. Véase detalladamente la sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, en pacientes que toman ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe realizar una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, se recomienda evaluar la función renal (determinar el nivel de creatinina) un mes después del inicio del tratamiento, prestando especial atención a los pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal de grado moderado/severo y aquellos que toman simultáneamente ARA.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Se debe tener precaución al tratar a pacientes con hiperuricemia o artritis gotosa en anamnesis. Como medida preventiva, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Muy rara vez se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) durante el uso de ticagrelor. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, según los hallazgos del examen neurológico, alteración de la función renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente fatal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero sanguíneo del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han observado resultados falsos negativos en los análisis de función plaquetaria (específicamente la prueba PAIH) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados del análisis de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria la información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes en los que se desarrolla TIH, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante de anticoagulantes y ticagrelor.

Otros

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (véase la sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Agra® contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluido el medicamento Agra®, aumenta el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de ticagrelor durante el embarazo.

Lactancia

Los datos disponibles de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos y hembras en estudios en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Ticagrelor no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o al trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Areta®, también se les debe administrar diariamente AAS en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Areta® debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg), seguida de una dosis de 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Areta® 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada de ticagrelor en pacientes con infarto de miocardio previo (hace al menos un año) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60* mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). El tratamiento de pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras un año de tratamiento previo con Areta® 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosindifosfato (ADP). Asimismo, el tratamiento puede iniciarse durante el período comprendido entre 1 y 2 años tras un infarto de miocardio previo o dentro del año siguiente al final del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento continuado son limitados.

En caso de cambio de otro medicamento al medicamento Areta®, la primera dosis de Areta® debe administrarse 24 horas después de la última dosis del otro fármaco antitrombótico.

Olvido de la dosis

Se debe evitar el olvido de las dosis. Si el paciente olvida tomar una dosis de Areta®, debe tomar solo una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con disfunción hepática grave; por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada. No se recomienda ajuste de dosis, pero debe usarse ticagrelor con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para uso oral.

El medicamento Areta® puede administrarse independientemente de las comidas.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, la tableta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con media taza de agua y beberse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con otra media taza de agua, que también debe beberse.

La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (SN8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

* Usar ticagrelor en la dosificación adecuada.

Pediátricos

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosificación.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otras reacciones adversas clínicamente significativas en caso de sobredosificación incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosificación, pueden presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente, por lo que se debe considerar la posibilidad de monitoreo mediante ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosificación debe realizarse según las normas locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosificación de ticagrelor es un aumento en la duración del riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar la hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de hemorragia, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor fue evaluado en dos estudios clínicos de Fase III a gran escala, diseñados para investigar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), con participación de más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámia»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas también fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor 60 mg más AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o fueron notificadas durante la utilización poscomercialización de ticagrelor (véase la Tabla 1).

Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos según el Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA). La frecuencia de las reacciones adversas se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles).

Tabla 1

a Por ejemplo: hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago, intestino grueso.

b Por ejemplo: tendencia aumentada a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado durante el período poscomercialización.

d La frecuencia se estableció basándose en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico por encima del límite superior normal respecto al nivel basal, que era inferior al rango normal o correspondía con él; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación del evento adverso.

e Por ejemplo: hemorragia conjuntival, retiniana, hemorragia intraocular.

f Por ejemplo: epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo: sangrado de encías, sangrado rectal, hemorragia por úlcera gástrica.

h Por ejemplo: equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo: hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo: hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo: sangrado vaginal, hematospermia, sangrado posmenopáusico.

l Por ejemplo: contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Análisis del número total de casos de hemorragia: evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Definición de los tipos de sangrado:

Sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos; o fatales; o intracraneales; o intracardíacos con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requieran el uso de fármacos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Sangrados mayores: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos; o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Sangrados menores: que requieran intervención médica para detener o tratar el sangrado.

Sangrados mayores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o ECI.

Sangrados menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l.

*p-valor calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida según los criterios PLATO, en el número total de sangrados mayores, ni en la frecuencia de sangrados mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de sangrados combinados mayores y menores según los criterios PLATO fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Un número reducido de pacientes en el estudio PLATO presentaron sangrados fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus o AIT previos, no fueron factores pronósticos para la frecuencia total de sangrados ni para la frecuencia de sangrados mayores en el estudio PLATO no relacionados con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de riesgo elevado de sangrado de algún tipo.

Sangrados relacionados con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG). En el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG) presentaron un sangrado mayor fatal/peligroso para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticas significativas entre los grupos terapéuticos. En 6 pacientes de cada grupo de tratamiento ocurrió un sangrado fatal relacionado con la CABG (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sangrados no relacionados con CABG y sangrados no relacionados con procedimientos. El ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida no relacionados con CABG según los criterios PLATO, pero la frecuencia total de sangrados mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de sangrados mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de sangrados mayores + menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma similar, al excluir todos los sangrados relacionados con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a sangrados no relacionados con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC). Con el uso de ticagrelor se observaron más casos de HIC no relacionados con procedimientos (n = 27 sangrados en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 27 sangrados, 0,2 %), de los cuales 11 sangrados en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de sangrados fatales.

Casos de sangrado en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de sangrados en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Análisis del número total de eventos de sangrado: estimación según el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Definición de tipos de sangrado:

Sangrados mayores según los criterios de TIMI: sangrados fatales o cualquier tipo de EICH, o hemorragias acompañadas de manifestaciones clínicas relacionadas con una caída del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si no se dispone de niveles de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Sangrados fatales: episodios de sangrado que condujeron directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

EICH: hemorragia intracraneal.

Otros sangrados mayores según los criterios de TIMI: sangrados mayores no fatales no relacionados con EICH según los criterios de TIMI.

Sangrados menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 30–50 g/l.

Aquellos que requieren atención médica según los criterios de TIMI: requieren intervención o hospitalización, o evaluación médica.

Sangrados mayores fatales o amenazantes para la vida según los criterios de PLATO: sangrados fatales o cualquier tipo de EICH, o hemorragias cardíacas con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requieran el uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otros sangrados mayores según los criterios de PLATO: que conducen a una pérdida persistente de capacidad funcional o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 30–50 g/l, o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Sangrados menores según los criterios de PLATO: requieren intervención médica para detener o tratar el sangrado.

En el estudio PEGASUS, la frecuencia de sangrados mayores según los criterios de TIMI en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg dos veces al día fue mayor que en el grupo tratado únicamente con AAS. En comparación con la terapia solo con AAS, no se observó un aumento del riesgo de sangrados fatales y solo se observó un ligero incremento del riesgo de EICH. Durante el estudio ocurrieron pocos sangrados fatales: 11 (0,3 %) en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg y 12 (0,3 %) en el grupo tratado solo con AAS. El aumento del riesgo de sangrados mayores según los criterios de TIMI observado en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otros sangrados mayores según los criterios de TIMI, entre los cuales predominaron los casos relacionados con trastornos gastrointestinales.

Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de sangrado similar a la de los sangrados mayores según los criterios de TIMI para los siguientes tipos de sangrado: sangrados mayores o menores según los criterios de TIMI, sangrados mayores según los criterios de PLATO, sangrados mayores o menores según los criterios de PLATO (véase la tabla 3). La interrupción del tratamiento debido a sangrado fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg que en el grupo tratado solo con AAS (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estos sangrados fueron de menor gravedad (clasificados como aquellos que requieren atención médica según los criterios de TIMI), por ejemplo, epistaxis, equimosis y hematomas.

El perfil de sangrado con ticagrelor 60 mg fue consistente en múltiples subgrupos predefinidos (es decir, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes y antecedentes médicos) para los casos de sangrados mayores según los criterios de TIMI, sangrados mayores o menores según los criterios de TIMI, así como sangrados mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal. Los EICH espontáneos se notificaron con frecuencia similar tanto en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg como en el grupo tratado solo con AAS (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). La frecuencia de EICH secundarios a trauma o procedimiento fue ligeramente mayor en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg (n = 15, 0,2 %) en comparación con el grupo tratado solo con AAS (n = 10, 0,1 %). Durante el estudio ocurrieron 6 EICH fatales en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg y 5 EICH fatales en el grupo tratado solo con AAS. La frecuencia de EICH fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando el gran número de enfermedades concomitantes y factores de riesgo cardiovascular en la población del estudio.

Disnea

Los pacientes tratados con ticagrelor informaron disnea, sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel informaron sobre esta RAM, incluyendo disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna). En el estudio PLATO, la disnea fue considerada por los investigadores como relacionada con el tratamiento en el 2,2 % de los pacientes del grupo ticagrelor y en el 0,6 % de los pacientes del grupo clopidogrel; algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo ticagrelor; 0,02 % en el grupo clopidogrel) (véase la sección «Instrucciones de uso»). La mayoría de los síntomas de disnea fueron leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó de un episodio aislado que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con el uso de clopidogrel, los pacientes con EPOC/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma que reciben ticagrelor tienen un mayor riesgo de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Debe tenerse precaución al administrar ticagrelor a pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el fármaco investigado debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no estuvo relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (véase la sección «Instrucciones de uso»). AGRÉTA® no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior del rango normal en el 22 % de los pacientes del grupo ticagrelor, en comparación con el 13 % del grupo clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor en comparación con aproximadamente un 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % se observó en los grupos de ticagrelor 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % en el grupo ticagrelor y del 0,1 % en el grupo clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Duración. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. JSC «Farmaс».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.