Агрета: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АГРЕТА® (AGRETA)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат дигидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Анти-тромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТС B01A C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Агрета® содержит тикагрелор, относящийся к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), и представляет собой пероральный, селективный и обратимо связывающийся прямой антагонист рецепторов P2Y12, который предотвращает опосредованную аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, будучи связанным с рецептором P2Y12, мешает АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических событий при атеросклерозе, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск таких сердечно-сосудистых (СС) событий, как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Было установлено, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по увеличению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость, смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро: средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг составляет около 41 %, а максимальный эффект ПАТ достигает 89 % через 2–4 ч после приема дозы и сохраняется в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 ч после приема дозы составлял > 70 %.

Окончание действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с пациентами, получающими клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Переход с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные об эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и монотерапию АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO приняли участие 18624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в течение последних 24 ч, которые лечились медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

В комбинации с АСК применение тикагрелора 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет различий в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (при ЧКВ — возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения с абсолютным снижением риска (АСР) на 1,9 % в год и относительным снижением риска (ОСР) на 16 %. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля у 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботическое событие; а у 91 пациента — 1 СС смерть.

Более высокая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного в момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, за исключением Северной Америки, представители которой составляли около 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ указывает на возможное взаимодействие с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Агрета® должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение тикагрелором снижало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС/ИМбпST/ИМпST). Таким образом, лекарственное средство Агрета® 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может применяться пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), включая пациентов, получающих медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ.

Генетическое исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений по определению исследования PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сопоставимой с такой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексный показатель эффективности и безопасности

Комплексный показатель эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (АСР — 1,4 %, ОСР — 8 %, ОР — 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское исследование в PLATO. По данным холтеровского мониторирования в рамках исследования PLATO, у пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимых различий между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось. Неблагоприятных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в данной популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелора в двух дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующими: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из нижеперечисленных факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОСР 16 % и АСР 1,27 % при применении тикагрелора 60 мг и 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора 90 мг.

При схожести профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности по риску кровотечений и одышки. Поэтому только тикагрелор 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК значительно снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ОСР СС смерти — 17 %, ОСР ИМ — 16 % и ОСР инсульта — 25 %).

ОСР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОСР 17 %) и с 361-го дня и далее (ОСР 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества [отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений] применения тикагрелора 60 мг дважды в сутки клинически стабильным пациентам более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг из-за кровотечения и одышки была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42 %), чем у пациентов моложе (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более чем на 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте >75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг дважды в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до приема препарата и 56 % через 2 часа после приема препарата в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо преимущество тикагрелора в отношении влияния на частоту развития васоклюзивных кризов не было выявлено.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно применения детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро всасывается с медианой tmax около 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax около 2,5 ч. После перорального применения однократной дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляет 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Прием жирной пищи приводил к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влиял на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с таковой при целых таблетках, по AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций далее (через 2–48 ч).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, и их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьируется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет около 84 % (57,8 % с калом и 26,5 % с мочой). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял около 7 ч, активного метаболита — 8,5 ч.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов моложе. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании «HESTIA 3» пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг дважды в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение Cmax — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — примерно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ПН, проходивших гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора 90 мг при применении препарата в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14 % и Cmax 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был подобным в обеих группах. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, информация о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени отсутствует. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность была на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства Агрета® одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

острым коронарным синдромом (ОКС);
инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Анамнез внутричерепного кровоизлияния (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их совместное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, и поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором.
При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора.

Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с верапамилом, хинидином) и могут приводить к увеличению экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинацию избежать невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и может распространяться на другие опиоидные средства. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым применение морфина отложить нельзя, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, следует рассмотреть возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

Симвастатин: одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может усиливать побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставлять с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax отмечалось для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.
Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 % и AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней этих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, усиливая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и развитию рабдомиолиза.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной желудочковой асистолии и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, вводимыми внутривенно, в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повышать риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Пациентам с повышенным риском кровотечения тикагрелор следует назначать взвешенно, оценивая пользу препарата для профилактики атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

Пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свёртывания крови, активного или недавно перенесённого желудочно-кишечного кровотечения). Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с анамнезом ВЧК и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), в течение 24 часов до или после применения тикагрелора.

Переливание тромбоцитарной массы не устраняло антиагрегантный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не снижало время кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективен для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может усилить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после установления и контроля причины кровотечения.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо рекомендовать сообщать врачам и стоматологам о приёме тикагрелора до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любых новых лекарственных средств.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора наблюдалось больше случаев кровотечения, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, однако частота крупных кровотечений была сопоставимой с группой клопидогрела при прекращении терапии за 2 или более суток до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОАС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, в связи с отсутствием данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничен, поэтому рекомендуется применять препарат с осторожностью у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, при лечении тикагрелором по сравнению с клопидогрелом отмечалось увеличение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленной брадикардией) не были включены в основные исследования, в которых оценивались безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций при одновременном применении одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью от 3 секунд в острой фазе ОАС наблюдались чаще при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОАС, однако через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелом этой разницы уже не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с этим расхождением (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), у этой группы пациентов не отмечалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдалась одышка. Как правило, одышка была лёгкой или умеренной степени и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора повышается. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с анамнезом БА и/или ХОБЛ. Механизм развития этого явления не установлен. Если у пациента появляется, усиливается или удлиняется одышка, следует провести полное обследование, а при непереносимости препарата — прекратить лечение тикагрелором. Подробнее см. раздел «Побочные реакции».

Центральное апноэ во сне

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях центрального апноэ во сне, включая дыхание Чейна–Стокса, у пациентов, принимающих тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует провести дополнительную клиническую оценку.

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелором рекомендуется также проверить функцию почек (определить уровень креатинина) через месяц после начала терапии, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжёлой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве профилактической меры применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

При применении тикагрелора очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими нарушениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально фатальным состоянием, требующим неотложного лечения с применением плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу антитромбиновый фактор 4 / гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдались ложноотрицательные результаты анализов функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ) при диагностике ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация о совместном лечении тикагрелором.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения тикагрелором, учитывая как промоторбозное состояние при ГИТ, так и повышенный риск кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелором.

Другое

С учётом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство Агрета® содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антиагрегантного средства, включая лекарственное средство Агрета®, повышает риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременного прекращения лечения следует избегать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные по применению тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью

Имеющиеся данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённого/грудного ребёнка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения тикагрелором должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациентам, которые принимают лекарственное средство Агрета®, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Применение лекарственного средства Агрета® следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), далее принимать по 90 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность применения лекарственного средства Агрета® 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза тикагрелолора для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60* мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первоначального применения лекарственного средства Агрета® 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелолора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Агрета® первую дозу лекарственного средства Агрета® следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Пропуск дозы

Следует избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил прием дозы лекарственного средства Агрета®, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелолора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому применение таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация об использовании препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако применять тикагрелолор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Агрета® можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо ополоснуть, используя еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана.

Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

* Применять тикагрелолор в соответствующей дозировке.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелолора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Нет достоверных данных об использовании тикагрелолора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Тикагрелолор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Токсичность желудочно-кишечного тракта была дозоограничивающей в исследовании с повышающимися однократными дозами. Другими клинически значимыми НР при передозировке являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелолора неизвестен; тикагрелолор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием избыточной дозировки тикагрелолора является удлинение продолжительности риска кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует применить другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелола оценивали в ходе двух масштабных клинических исследований фазы 3, направленных на изучение исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), с участием более чем 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только ацетилсалициловую кислоту (АСК) (16,1 % при применении тикагрелора 60 мг в комбинации с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР, наблюдавшимися у пациентов, получавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечислены ПР, выявленные в ходе клинических исследований или о которых сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (см. таблицу 1).

Побочные реакции приведены по органам и системам в соответствии с Медицинским словарём для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций определена по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (включая кисты и полипы)			Кровотечение из опухолиa
Со стороны крови и лимфатической системы	Кровотечения на фоне нарушения свёртывания кровиb			Тромботическая тромбоцитопеническая пурпураc
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность, включая ангионевротический отёкc
Метаболические и пищевые нарушения	Гиперурикемияd	Подагра / подагрический артрит
Психические расстройства			Спутанность сознания
Со стороны нервной системы		Головокружение, обморок, головная боль	Внутричерепное кровоизлияниеm
Со стороны органов зрения			Кровоизлияние в глаз
Со стороны органов слуха и равновесия		Системное головокружение (вертиго)	Кровотечение из уха
Со стороны сердца				Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокадаc
Со стороны сосудов		Гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Одышка	Кровотечения из органов дыханияf
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Желудочно-кишечное кровотечениеg, тошнота, диарея, диспепсия, запор	Ретроперитонеальное кровотечение
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожуh, сыпь, зуд
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани			Кровоизлияния в мышцыi
Со стороны почек и мочевыводящей системы		Кровотечения из мочевыводящих путейj
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз			Кровотечения в репродуктивной системеk
Расстройства, выявленные по результатам обследования		Повышенный уровень креатинина в кровиd
Травмы, отравления, осложнения процедур		Кровотечение после проведения процедуры, травматическое кровотечениеl

a Например: кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

b Например: повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

c Выявлено в пострегистрационный период.

d Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы по сравнению с исходным уровнем, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина > 50 % по сравнению с исходным уровнем) и не отражает частоту сообщений о нежелательных явлениях.

e Например: кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутрисосудистое кровоизлияние.

f Например: носовое кровотечение, кровохарканье.

g Например: кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

h Например: экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

i Например: гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

j Например: гематурия, геморрагический цистит.

k Например: вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

l Например: ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

m То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутрибрюшные кровоизлияния.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Случаи кровотечений	Тикагрелор 90 мг, дважды в сутки N = 9235	Клопидогрел N = 9186	p-значение*
Большие кровотечения по критериям PLATO	11,6	11,2	0,4336
Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO	5,8	5,8	0,6988
Большие кровотечения, не связанные с АКШ, по критериям PLATO	4,5	3,8	0,0264
Большие кровотечения, не связанные с процедурами, по критериям PLATO	3,1	2,3	0,0058
Большие + малые кровотечения по критериям PLATO	16,1	14,6	0,0084
Большие + малые кровотечения, не связанные с процедурами, по критериям PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Большие кровотечения по критериям TIMI	7,9	7,7	0,5669
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	11,4	10,9	0,3272

Определение типа кровотечений:

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически значимые с понижением уровня гемоглобина > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутримозговые; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессоров или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически значимые с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически значимые с понижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически значимые с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательского показателя.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, одновременная терапия и медицинский анамнез, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечений какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена аортокоронарное шунтирование (АКШ), перенесли большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям исследования PLATO, при этом статистической разницы между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших + малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, при исключении всех кровотечений, связанных с процедурами, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе тикагрелора (2,9 %), чем в группе клопидогрела (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние (ВЧК). При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 27 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS представлены в таблице 3.

Таблица 3. Анализ общей частоты случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Конечные точки безопасности	Тикагрелор, 60 мг, дважды в сутки + АСК N = 6958		Только АСК N = 6996	p-значение
Конечные точки безопасности	% КМ	Отношение рисков (95 % ДИ)	% КМ	p-значение
Типы кровотечений по критериям TIMI
Большие кровотечения по критериям TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	< 0,0001
Фатальные кровотечения	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Другие большие кровотечения по критериям TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	< 0,0001
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	< 0,0001
Большие или малые кровотечения по критериям TIMI или требующие медицинской помощи	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	< 0,0001
Типы кровотечений по критериям PLATO
Большие кровотечения	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	< 0,0001
Фатальные / угрожающие жизни кровотечения	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	< 0,0001
Другие большие кровотечения	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	< 0,0001
Большие + малые кровотечения	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	< 0,0001

Определение типа кровотечений:

Большие кровотечения по критериям TIMI: фатальные кровотечения или любые виды ВЧК, или кровоизлияния, сопровождающиеся клиническими проявлениями, связанные со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Фатальные кровотечения: случаи кровотечений, которые непосредственно привели к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутримозговое кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК не фатальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Незначительные кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинского вмешательства по критериям TIMI: требуют вмешательства или госпитализации, или обследования.

Большие фатальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: фатальные кровотечения или любые виды ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или острым артериальным гипотензионным состоянием, требующие применения вазопрессорных/инотропных препаратов или хирургического вмешательства, или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или трансфузией ≥ 4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой утрате трудоспособности или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, или трансфузией 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Незначительные кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS частота возникновения больших кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг дважды в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК, увеличение риска фатальных кровотечений не наблюдалось, и отмечалось лишь незначительное увеличение риска ВЧК. В ходе исследования произошло небольшое количество фатальных кровотечений: 11 (0,3 %) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3 %) в группе лечения только АСК. Увеличение риска больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдавшееся в группе лечения тикагрелором 60 мг, было в основном обусловлено более высокой частотой возникновения других больших кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, отмечалась для таких типов кровотечений: большие или незначительные кровотечения по критериям TIMI, большие кровотечения по критериям PLATO, большие или незначительные кровотечения по критериям PLATO (см. таблицу 3). Случаи прекращения лечения из-за кровотечений происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг, чем в группе лечения только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений имели меньшую тяжесть (классифицированы как требующие медицинской помощи по критериям TIMI), например, носовое кровотечение, синяки и гематомы.

Профиль кровотечений тикагрелора 60 мг был стабильным во многих заранее определённых подгруппах (то есть по возрасту, полу, весу, расе, географическому региону, сопутствующим заболеваниям и анамнезу) для случаев больших кровотечений по критериям TIMI, больших или незначительных кровотечений по критериям TIMI, а также больших кровотечений по критериям PLATO.

Внутримозговое кровоизлияние. О спонтанных ВЧК сообщалось с одинаковой частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Частота случаев ВЧК вследствие травмы или процедуры несколько повысилась в группе лечения тикагрелором 60 мг (n = 15, 0,2 %) по сравнению с группой лечения только АСК (n = 10, 0,1 %). В ходе исследования произошло 6 фатальных ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 фатальных ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учётом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов сердечно-сосудистого риска в популяции исследования.

Одышка

Пациенты, получавшие тикагрелор, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO о такой НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом сообщали 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов группы тикагрелора и у 0,6 % пациентов группы клопидогрела одышка, по мнению исследователей, была связана с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о единичном приступе, который происходил вскоре после начала лечения.

По сравнению с применением клопидогрела, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом БА и/или ХОБЛ (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения существующей болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Агрета® не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

Лабораторные данные

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов группы тикагрелора по сравнению с 13 % пациентов группы клопидогрела. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось в группе тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % в группе тикагрелора и 0,1 % в группе клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.