Brilinta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BRILINTA (BRILINTA®)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato di calcio dibasico, amido glicolato sodico, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico 400, ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato e lisce sul retro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il medicinale Brilinta contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibilmente legante del recettore P2Y12 di azione diretta, che previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica mediata dall’adenosindifosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame dell’ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, blocca la trasmissione del segnale indotto dall’ADP. Poiché le piastrine sono coinvolte nell’inizio e/o nello sviluppo delle complicanze trombotiche dell’aterosclerosi, l’inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall’adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (misurata come aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l’aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio, morbilità, mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), l’effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente, come dimostrato da un’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IAP) del circa 41% a 0,5 ore dall’assunzione della dose di carico di 180 mg. L’effetto massimo di IAP pari al 89% viene raggiunto entro 2-4 ore dall’assunzione della dose e si mantiene per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale di IAP a 2 ore dalla dose è >70%.

Fine d'azione

Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di emorragia nei pazienti in trattamento con ticagrelor è aumentato rispetto a quelli in terapia con clopidogrel, qualora la terapia venga interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sulla transizione da un medicinale all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell’IAP del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione assoluta dell’IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel a ticagrelor senza interruzione dell’effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza di ticagrelor sono state ottenute in due studi di fase III:

• Studio PLATO [PLATet Inhibition and Patient Otcomes – Inibizione delle piastrine e risultati nei pazienti], in cui ticagrelor è stato confrontato con clopidogrel in associazione con AAS e altra terapia standard.
• Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione degli eventi trombotici secondari nei pazienti ad alto rischio con SCA mediante ticagrelor], in cui ticagrelor in associazione con AAS è stato confrontato con il solo trattamento con AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati arruolati 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza STE) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI) negli ultimi 24 ore, trattati con terapia medica, intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG.

Efficacia clinica

In associazione con l’assunzione giornaliera di AAS, ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto a clopidogrel 75 mg una volta al giorno nel prevenire l’endpoint primario combinato (EPC), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, con una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L’effetto è stato rapido, con una riduzione del rischio assoluto (RRA) del 0,6% a 30 giorni e una riduzione del rischio relativo (RRR) del 12%, mantenendosi per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto del 1,9% all’anno e del rischio relativo del 16%. Ciò supporta l’utilità del trattamento con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il trattamento con ticagrelor di 54 pazienti con SCA anziché clopidogrel previene un evento aterotrombotico; il trattamento con ticagrelor di 91 pazienti previene una morte CV (vedi Figura 1 e Tabella 4).

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è dipendente dal peso corporeo o dal sesso del paziente, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT) o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparini, inibitori del GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’efficacia non dipende dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI/IM senza STE che in quelli con STEMI.

Il rapporto dei rischi (RR) per l’EPC ha mostrato un vantaggio per ticagrelor in altri paesi del mondo, esclusa l’America del Nord, che rappresentava circa il 10% dell’intera popolazione dello studio (p-valore = 0,045). Un’analisi esplorativa suggerisce un’eventuale interazione con la dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell’efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per l’assunzione giornaliera concomitante con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La Figura 1 mostra la stima del rischio di prima comparsa di un evento nell’endpoint combinato primario di efficacia.

Fig. 1. Analisi dell’endpoint clinico primario combinato di morte CV, IM e ictus (studio PLATO)

Ticagrelor riduce la frequenza degli eventi dell’endpoint primario combinato rispetto a clopidogrel sia nella popolazione con AI/IM senza elevazione del tratto ST che in quella con IM con elevazione del tratto ST (Tabella 1). Pertanto, il medicinale Brilinta 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato nei pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con elevazione del tratto ST [STEMI]), inclusi pazienti in trattamento medico standard e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o bypass aortocoronarico (CABG).

Tabella 1. Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (studio PLATO)

aRRA – riduzione del rischio assoluto; RRR – riduzione del rischio relativo = (1-rapporto dei rischi) × 100 %. Un valore RRR negativo indica un aumento del rischio relativo.

b Esclusa la forma asintomatica di IM.

c RIE – ischemia ricorrente grave; IE – ischemia ricorrente; TIA – attacco ischemico transitorio; TEA – evento trombotico arterioso. Il numero totale di casi di IM include i casi di IM asintomatici; la data dell'evento segnalato è considerata come data dell'evento.

d Livello di significatività nominale; tutti gli altri risultati statisticamente significativi in base al test gerarchico predeterminato.

Studio genetico supplementare PLATO

Il genotipaggio di 10285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha confermato un'associazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio PLATO. I vantaggi di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi CV gravi non erano in larga misura dipendenti dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di emorragie maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non legate a CAG era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito di efficacia e sicurezza

Il composito di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o emorragie maggiori totali secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non sono annullati dagli episodi di emorragia maggiore (ARR – 1,4 %, RRR – 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) durante i 12 mesi successivi all'ACS.

Sicurezza clinica

Studio supplementare Holter

Per valutare l'insorgenza di asistolia ventricolare ed altri episodi di aritmia nello studio PLATO, è stato effettuato un monitoraggio Holter in un sottogruppo di circa 3000 pazienti, di cui circa 2000 avevano registrazioni sia nella fase acuta dell'ACS sia a un mese. La variabile principale valutata era l'insorgenza di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi. Secondo i dati del monitoraggio Holter, il numero di pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi nella fase acuta dell'ACS era maggiore nel gruppo ticagrelor (6,0 %) rispetto al gruppo clopidogrel (3,5 %), e rispettivamente del 2,2 % e 1,6 % a un mese (vedi sezione «Avvertenze speciali»); nel gruppo ticagrelor tali episodi si verificavano più frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) (9,2 % vs 5,4 % nei pazienti senza ICC anamnestica; per i pazienti nel gruppo clopidogrel: 4,0 % vs 3,6 % rispettivamente), tuttavia non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a un mese (2,0 % vs 2,1 % per i pazienti che assumevano ticagrelor con e senza ICC rispettivamente, e 3,8 % vs 1,4 % nel gruppo clopidogrel). Non sono stati osservati effetti clinici avversi (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, condotto su 21162 pazienti, volto a valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor, somministrato in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di ASA (75–150 mg), rispetto alla terapia con ASA sola in pazienti con IM anamnestico e presenza di ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.

Criteri di inclusione nello studio: età ≥ 50 anni, IM anamnestico (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di trattamento farmacologico, secondo episodio di IM anamnestico, segni di CAD con coinvolgimento multi-vessello o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano l'intenzione di utilizzare un antagonista del recettore P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracranica (ICH) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

Fig. 2. Analisi del punto finale clinico primario composito di morte CV, IM e ictus (studio PEGASUS)

Tabella 2. Analisi dei punti finali primari e secondari di efficacia (studio PEGASUS)

Il rapporto di rischio e il valore p sono stati calcolati separatamente per ticagrelor e per la terapia con solo ASA mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

Percentuale stimata con il metodo Kaplan-Meier calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di eventi primi per i componenti morte CV, IM e ictus corrisponde effettivamente al numero di eventi primi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.

(z) Indica significatività statistica.

IC – intervallo di confidenza; CV – cardiovascolare; RR – rapporto di rischio; KM – metodo Kaplan-Meier; IM – infarto miocardico; N – numero di pazienti.

L’uso di ticagrelor alle dosi di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con ASA si è dimostrato più efficace rispetto all’uso di solo ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (punto finale combinato: morte CV, IM e ictus), con un effetto di trattamento stabile durante l’intero periodo dello studio, una RRR del 16 % e una RAR dell’1,27 % con ticagrelor alla dose di 60 mg e una RRR del 15 % e una RAR dell’1,19 % rispettivamente con ticagrelor alla dose di 90 mg.

Nonostante la simile efficacia delle dosi di 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo il medicinale Brilinta alla dose di 60 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) nei pazienti con anamnesi di IM e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con ASA, ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno ha ridotto in modo significativo la frequenza degli eventi CV primari (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza degli eventi CV primari è stata determinata dalla riduzione della frequenza di ciascun componente (RRR della morte CV del 17 %, RRR dell’IM del 16 % e RRR dell’ictus del 25 %).

La RRR del punto finale combinato dal giorno 1 al giorno 360 (RRR del 17 %) e dal giorno 361 in poi (RRR del 16 %) è stata praticamente identica. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Non sono emerse evidenze di vantaggio (assenza di riduzione della frequenza degli eventi CV primari (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori) nell’uso di ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre 2 anni dopo un IM pregresso o oltre 1 anno dopo l’interruzione di un precedente trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP (vedere anche la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura di ticagrelor alla dose di 60 mg a causa di emorragia e dispnea è risultata più elevata nei pazienti di età > 75 anni (42 %) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31 %), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10 % (42 % contro 29 %) nei pazienti di età > 75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di Fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (dai 2 agli 18 anni) con anemia a cellule falciformi sono stati randomizzati al gruppo placebo o a ticagrelor alle dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo trattato con ticagrelor, la mediana dell’inibizione piastrinica era del 35 % prima della somministrazione del farmaco e del 56 % due ore dopo la somministrazione del farmaco a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagrelor sull’incidenza delle crisi vaso-occlusive.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Brilinta in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e anamnesi di infarto miocardico (IM) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» per informazioni sull’uso in pediatria).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di ticagrelor è lineare e l’esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagrelor viene rapidamente assorbito con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagrelor, AR-C124910XX (anch’esso attivo), avviene rapidamente, con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l’AUC di 3451 ng*ore/ml. Il rapporto metabolita/composto originale è 0,28 per la Cmax e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di AR-C124910XX nei pazienti con anamnesi di IM è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagrelor era di 391 ng/ml e l’AUC di 3801 ng*ore/ml a stato stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagrelor alla dose di 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l’AUC di 6255 ng*ore/ml a stato stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è del 36 %. L’assunzione di un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dell’AUC di ticagrelor del 21 % e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22 %, ma non ha influenzato la Cmax di ticagrelor o l’AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un’importanza clinica minima; pertanto, ticagrelor può essere assunto indipendentemente dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor sotto forma di compresse frantumate e mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella di ticagrelor sotto forma di compresse intere riguardo all’AUC e alla Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L’esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione della dose) con compresse frantumate e mescolate con acqua era più elevata rispetto all’esposizione iniziale con compresse intere, con un profilo di concentrazione successivo (da 2 a 48 ore) generalmente simile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione a stato stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono legati in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (> 99,0 %).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e le loro interazioni con altri substrati di CYP3A variano dall’attivazione all’inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, anch’esso attivo, come dimostrato dall’in vitro legame ai recettori piastrinici P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30–40 % dell’esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata era di circa l’84 % (57,8 % nelle feci e 26,5 % nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine era inferiore all’1 % della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagrelor era di circa 7 ore e di 8,5 ore per il metabolita attivo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Dai dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA si è osservata un’esposizione a ticagrelor (circa il 25 % in più sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo più elevata rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Popolazione pediatrica

I dati sull’uso di ticagrelor in bambini con anemia a cellule falciformi sono limitati (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagrelor sotto forma di compresse orodispersibili pediatriche da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno rispettivamente. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio dell’AUC di ticagrelor variava da 1095 ng*ore/ml a 1458 ng*ore/ml e il valore medio della Cmax da 143 ng/ml a 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso

Nelle donne si è osservata un’esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo più elevata rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione renale

L’esposizione a ticagrelor era circa il 20 % più bassa e l’esposizione al metabolita attivo circa il 17 % più alta nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg, dopo somministrazione del medicinale in un giorno senza emodialisi, erano rispettivamente del 38 % e 51 % più elevati rispetto a quelli nei pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato dopo somministrazione di ticagrelor immediatamente prima della dialisi (49 % e 61 % rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L’esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13–14 % e Cmax 17–36 %). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed era simile a quella nei pazienti con funzione renale normale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Compromissione epatica

La Cmax e l’AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12 % e 23 % più elevate nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l’effetto farmacologico di ticagrelor era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve. L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con un aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor sono state in media simili o leggermente più elevate rispetto a quelle nei pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39 % più elevata rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor è del 18 % inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica; in uno studio di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40 % (20 % dopo correzione per peso corporeo) superiore rispetto ai caucasici. L’esposizione al farmaco nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Brilinta in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) pregresso e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Emorragia patologica attiva.
• Emorragia intracranica pregressa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).
• L’associazione di ticagrelor con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché può portare a un aumento significativo dell’esposizione a ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di altri medicinali e sostanze su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori forti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di ketoconazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l’AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell’89 % e del 56 %. Si prevede che altri inibitori forti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano un effetto simile; pertanto, l’associazione di inibitori forti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax di ticagrelor del 69 % e dell’AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38 %, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile e pertanto possono essere utilizzati in associazione con ticagrelor.
• L’assunzione giornaliera di succo di pompelmo in grandi quantità (3×200 ml) ha determinato un raddoppio dell’esposizione a ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell’esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina con ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC di ticagrelor rispettivamente del 73 % e dell’86 %. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l’AUC è diminuita del 46 %. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch’essi una riduzione dell’esposizione a ticagrelor. L’associazione di ticagrelor con induttori forti del CYP3A può portare a una riduzione dell’esposizione e dell’efficacia di ticagrelor e pertanto non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32 %, mentre la Cmax è diminuita del 15 %.

Non sono disponibili dati riguardo all’associazione di ticagrelor con altre sostanze attive che sono inibitori forti della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina), che potrebbero determinare un aumento dell’esposizione a ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica di ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l’aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevono morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell’esposizione degli inibitori orali del P2Y12, compresi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell’effetto di ticagrelor del 35 %). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità gastrointestinale (GI) e potrebbe estendersi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati suggeriscono una possibile riduzione dell’efficacia di ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui non è possibile rinviare la somministrazione di morfina e un rapido inibizione del P2Y12 è considerata vitale, si potrebbe prendere in considerazione l’uso di un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: la somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81 % e l’AUC del 56 %, nonché la Cmax dell’acido simvastatinico del 64 % e l’AUC del 52 % (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). L’associazione di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare rispetto al beneficio atteso. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. L’associazione di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’acido atorvastatinico del 23 % e l’AUC del 36 %. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell’acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto simile su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor, sono stati utilizzati diversi statini e nel 93 % di questi pazienti non sono stati osservati problemi di sicurezza legati agli statini.

Ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi dell’ergot), poiché ticagrelor potrebbe aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75 % e l’AUC del 28 %. I livelli plasmatici minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30 % con la somministrazione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi si è osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l’AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come digossina e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L’effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e che è quindi improbabile che il medicinale influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina

Ticagrelor può influenzare l’eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest’ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un peggioramento della funzionalità renale, un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione a etinilestradiolo di circa il 20 %, ma non ha modificato la farmacocinetica di levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull’efficacia del contraccettivo orale in caso di somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96 % dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33 % bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4 % digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, ticagrelor è stato spesso somministrato in associazione con AAS, inibitori della pompa protonica (IPP), statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e bloccanti dei recettori dell’angiotensina (BRA) per periodi prolungati, in base alle condizioni cliniche concomitanti dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori GpIIb/IIIa per via endovenosa per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate manifestazioni di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche durante l’uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di emorragia

L'uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere valutato attentamente in relazione al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In caso di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, in seguito a traumi recenti o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente); oppure con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrovascolare (ECV) e nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi clinici randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI) con impianto di stent a rilascio di farmaco, è stato dimostrato che la sospensione dell’acido acetilsalicilico (AAS) dopo 3 mesi di terapia antipiastrinica doppia con ticagrelor e AAS, seguita dal proseguimento del ticagrelor in monoterapia per ulteriori 9 o 12 mesi, determina una riduzione del rischio di emorragia senza un aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi, rispetto al proseguimento della terapia antipiastrinica doppia. La decisione di interrompere l’AAS dopo 3 mesi e continuare la monoterapia antipiastrinica con ticagrelor per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere basata su una valutazione clinica che consideri il rischio di emorragia rispetto al rischio di complicanze trombotiche (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La trasfusione di concentrato di piastrine non ha annullato l’effetto antipiastrinico di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’associazione contemporanea di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento secondo il metodo del cerotto, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo ticagrelor, prima di pianificare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG), il gruppo trattato con ticagrelor ha mostrato un maggior numero di emorragie rispetto al gruppo trattato con clopidogrel quando la terapia è stata interrotta un giorno prima dell’intervento; tuttavia, il numero di emorragie maggiori è risultato simile a quello del gruppo clopidogrel quando la terapia è stata sospesa almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antipiastrinico è indesiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Lo studio PEGASUS non ha incluso pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, il trattamento oltre l’anno non è raccomandato per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda di usare il farmaco con cautela in questi pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio ECG Holter ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagrelor rispetto al clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza stimolatore cardiaco con sindrome da bradycardia sinusale, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope da bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con farmaci in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono stati osservati segni di effetti indesiderati clinicamente rilevanti (EI) dopo l’uso concomitante di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% i calcioantagonisti diltiazem e verapamil e il 4% digossina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante un’analisi Holter supplementare nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel nella fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con il monitoraggio Holter durante il trattamento con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma tale differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto al clopidogrel. Non sono stati osservati eventi avversi clinici correlati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impianto di stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti che assumevano ticagrelor, sono stati riportati casi di bradiaritmia e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA, in cui l’ischemia miocardica e l’assunzione concomitante di farmaci che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente di grado lieve o moderato e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito. Se un paziente riferisce insorgenza, maggiore durata o peggioramento della dispnea, deve essere effettuato un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per informazioni dettagliate, vedere sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori accertamenti clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere valutata secondo le pratiche cliniche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, a quelli con compromissione renale di grado moderato/grave e a coloro che assumono contemporaneamente inibitori del sistema renina-angiotensina (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nel trattare pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottaica. L’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l’uso di ticagrelor sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta dall’eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (HIA), utilizzato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare, il test HIA e altri) per la diagnosi della TIE. Questo fenomeno è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 sulle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica nella diagnosi della TIE è necessario disporre dell’informazione relativa al trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l’aumentato rischio di emorragia dovuto al trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

A causa della dipendenza osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento di AAS e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di AAS (> 300 mg) non è raccomandato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Brilinta contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi farmaco antipiastrinico, incluso il medicinale Brilinta, può aumentare il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati per evitare una gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/toxicologici sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ticagrelor non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano tali sintomi devono prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Brilinta dovrebbe essere somministrato anche acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento giornaliera di 75–150 mg, salvo controindicazioni specifiche.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Brilinta deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg) seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Brilinta alla dose di 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere anticipatamente la terapia (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

L’interruzione del trattamento con ASA può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI) e con elevato rischio di emorragia. In tal caso, la monoterapia antitrombotica con ticagrelor deve essere continuata per ulteriori 9 mesi (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Infarto miocardico pregresso

La dose raccomandata di Brilinta nei pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso, verificatosi almeno un anno prima, e con alto rischio di eventi aterotrombotici, qualora sia indicato un trattamento a lungo termine, è di 60 mg due volte al giorno (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Nei pazienti con SCA e alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere avviato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo un anno di trattamento iniziale con Brilinta 90 mg o con un altro inibitore del recettore dell’adenosindifosfato (ADP). Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’IM pregresso o entro un anno dal termine del precedente trattamento con un inibitore del recettore ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale a Brilinta, la prima dose di Brilinta deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose dell’altro farmaco antiaggregante.

Salto della dose

È importante evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse dimenticare una dose di Brilinta, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo «Farmacocinetia»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»). I dati sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati. Non è raccomandata alcuna modifica del dosaggio, ma il ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Il medicinale Brilinta può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (CH8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di ticagrelor nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati pertinenti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è stato ben tollerato a dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra indicati; pertanto, si deve prendere in considerazione il monitoraggio ECG.

Attualmente non è noto alcun antidoto per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le pratiche mediche locali standard. L’effetto atteso di un’eccessiva somministrazione di ticagrelor è un prolungato rischio di emorragia dovuto all’inibizione piastrinica. È poco probabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia un metodo efficace per il trattamento dei pazienti con emorragia (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati era più alta rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati era più elevata nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati emorragia e dispnea (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici o segnalati durante l’impiego post-marketing della ticagrelor (Tabella 3).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All’interno di ogni classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili).

Tabella 3. Effetti indesiderati per frequenza e classi di sistemi e organi

a Ad esempio emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio aumentata tendenza alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d La frequenza è stabilita in base ai dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, inferiore o pari al range normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di reazioni avverse.

e Ad esempio emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio epistassi, emottisi.

g Ad esempio emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio emartrosi, emorragia muscolare.

l Ad esempio ematuria, cistite emorragica.

m Ad esempio emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Ad esempio contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

o Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza di emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione dei tipi di emorragia:

Emorragie maggiori letali/minaccianti la vita: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate o emorragie letali, oppure emorragie intracraniche, emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco, o ipovolemico shock o grave ipotensione arteriosa che richiede l'uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate o che portano a una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: che richiedono un intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l.

* Valore p calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, per il gruppo di trattamento considerato come unico indicatore sperimentale.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti la vita secondo i criteri PLATO, nel numero totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Un numero limitato di pazienti nello studio PLATO ha presentato emorragie letali: 20 (0,2 %) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3 %) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi pregressi ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO, indipendentemente dalle procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio elevato di emorragia di qualsiasi tipo.

Emorragie associate a bypass aortocoronarico (CABG): nello studio PLATO, il 42 % dei 1584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti a intervento di bypass aortocoronarico (CABG) ha presentato un’emorragia maggiore letale/minacciante la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statistica significativa tra i gruppi terapeutici. In 6 pazienti per ciascun gruppo di trattamento si è verificata un’emorragia letale associata al CABG (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Emorragie non associate a CABG ed emorragie non associate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti la vita non associate a CABG secondo i criteri dello studio PLATO; tuttavia, la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie associate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 5). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non associate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9 %) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracerebrale (ICH): con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracerebrali (ICH) non associate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2 %), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel sono state letali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati complessivi relativi alla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5. Analisi del numero totale di episodi emorragici, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragia fatale o qualsiasi tipo di emorragia intracranica (ICH) o ematoma associato a manifestazioni cliniche, correlato a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, a una riduzione dell'emocrito (Ht) del 15%.

Emorragie fatali: caso di emorragia direttamente responsabile della morte entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracranica.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate all'ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente significative, con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono un intervento medico secondo i criteri TIMI: richiedono un intervento, portano all'ospedalizzazione o richiedono un esame diagnostico.

Emorragie maggiori o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie fatali o qualsiasi tipo di ICH, o emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco o shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o un intervento chirurgico, oppure clinicamente significative con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente della capacità lavorativa, o clinicamente significative con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l, o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: richiedono un intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagreloro 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali; inoltre, si è osservato solo un lieve aumento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con ASA soltanto. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie fatali nello studio: 11 (0,3%) con ticagreloro 60 mg e 12 (0,3%) con ASA soltanto. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagreloro 60 mg è stato principalmente dovuto alla maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi classificati come disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori secondo i criteri PLATO e per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 5). L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagreloro 60 mg rispetto all'ASA soltanto (6,2% vs 1,5%). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come emorragie che richiedono un intervento medico), ad esempio: epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico con ticagreloro 60 mg è stato simile in tutti i sottogruppi predefiniti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, regione geografica di residenza, condizioni concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracranica (ICH): le ICH spontanee si sono verificate con frequenza simile con ticagreloro 60 mg e con ASA soltanto (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più spesso con ticagreloro 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con ASA soltanto (n = 10, 0,1%). Sono state osservate 6 ICH fatali con ticagreloro 60 mg e 5 ICH fatali con ASA soltanto. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con il medicinale Brilinta hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (RA), definita come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagreloro e nel 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, il 2,2% dei pazienti che assumevano ticagreloro e lo 0,6% di quelli che assumevano clopidogrel hanno avuto episodi di dispnea considerati dal ricercatore correlati al trattamento; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagreloro; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi singoli insorti poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma possono avere un rischio aumentato di sviluppare episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagreloro e 0,53% con clopidogrel) e gravi (0,38% con ticagreloro e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagreloro deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di BPCO e/o asma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con condizioni preesistenti come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti trattati con ticagreloro ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. L'aumento della frequenza di dispnea con ticagreloro non è correlato allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare né al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ticagreloro non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagreloro 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con ASA soltanto. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti che hanno manifestato dispnea erano generalmente anziani e avevano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagreloro, rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagreloro 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagreloro rispetto a un aumento di circa il 7,5% con clopidogrel; dopo l'interruzione del trattamento, si è osservata una riduzione media di circa il 7% con ticagreloro, ma non con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagreloro 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gotta è stata dello 0,2% con ticagreloro e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti dati per gotta/artrite gotta nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagreloro 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Svezia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.