Brilinta

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BRILINTA (BRILINTA®)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor (ticagrelor);

1 tabletka powlekana zawiera 60 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wapnia wodorofosforan, sodu glikolat skrobi, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu, hydroksypropylomeluloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 400, tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z grawerunkiem po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Lek przeciwpłytkowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATX B01A C24.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Lek Brilinta zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, odwracalnie wiążącym antagonistą receptorów P2Y12 działającym bezpośrednio, zapobiegającym ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez pośrednictwo adenozynodifosfatu (ADP). Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, lecz wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanym przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań trombozy w przebiegu miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak zgon, zawał mięśnia serca (ZM) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny poprzez hamowanie równoważącego nukleozydowego transportera podtypu 1 (ENT-1).

Tykagrelor nasila efekty wywołane adenozyną u osób zdrowych oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodilatację (określoną jako nasilenie przepływu krwi w tętnicach wieńcowych u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie aktywności płytek krwi (w całkowitej krwi ludzkiej in vitro) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Wpływy początkowe

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CHS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru pojawiał się szybko, o czym świadczyła średnia wartość hamowania agregacji płytek (HAP) wynosząca około 41% już po 0,5 godziny od podania dawki ładunkowej 180 mg tykagreloru. Maksymalny efekt HAP na poziomie 89% osiągany był po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów ostateczna wartość HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosiła >70%.

Końcowy efekt działania

W przypadku planowanej procedury aortokoronarnego by-pass (CABG), ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przełączani z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu antyagregacyjnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru pochodzą z dwóch badań fazy III:

• Badanie PLATO [PLATlet Inhibition and Patient Outcomes – Hamowanie płytek krwi i wyniki u pacjentów], w którym porównywano tykagrelor z klopidogrelem stosowanym w połączeniu z ASA i inną standardową terapią.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 [Pevention with Ticagrelor of Secondary Thrombotic Events in High-Risk Acute Coronary Syndrome Patients – Zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z ASA oraz leczenie wyłącznie ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ND), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZM bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZM z uniesieniem ST) w ciągu ostatnich 24 godzin, leczonych lekowo lub za pomocą percutaneous coronary intervention (PCI) lub CABG.

Skuteczność kliniczna

W warunkach codziennego przyjmowania ASA stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie okazało się bardziej skuteczne niż klopidogrel w dawce 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowej końcowej (PZPK), obejmującej śmierć sercowo-naczyniową, zawał mięśnia serca (ZM) lub udar mózgu, z różnicą w częstości występowania śmierci sercowo-naczyniowej i ZM. Pacjenci otrzymywali dawkę ładunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCI – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągany był szybko, z absolutnym zmniejszeniem ryzyka (AZR) o 0,6% po 30 dniach i względnym zmniejszeniem ryzyka (WZR) o 12%, utrzymującym się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, przy czym absolutne ryzyko zmniejszyło się o 1,9% rocznie, a względne – o 16%. Świadczy to o uzasadnieniu stosowania tykagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie przez 12 miesięcy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelem pozwala zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwala zapobiec jednej śmierci sercowo-naczyniowej (patrz rysunek 1 i tabela 4).

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała czy płci pacjenta, obecności cukrzycy, przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) lub niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani współistniejącej terapii lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Skuteczność nie zależała od wybranej metody leczenia w momencie randomizacji (inwazyjna czy lekowa), zarówno u pacjentów z ND i ZM bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZM z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PZPK świadczył na korzyść tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, która stanowiła około 10% całej populacji badawczej (p-wartość = 0,045). Analiza poszukująca sugeruje możliwą interakcję z dawką ASA, ponieważ zwiększenie dawki ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z tykagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Na rysunku 1 przedstawiono oszacowanie ryzyka pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia w złożonej punktowej końcowej skuteczności.

Rys. 1. Analiza pierwotnej klinicznej złożonej punktowej końcowej śmierci sercowo-naczyniowej, ZM i udaru mózgu (badanie PLATO)

Tykagrelor zmniejszał częstość występowania zdarzeń w pierwotnej złożonej punktowej końcowej w porównaniu z klopidogrelem zarówno w populacji ND/ZM bez uniesienia ST, jak i w populacji ZM z uniesieniem ST (tabela 1). W związku z tym lek Brilinta 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami ASA może być stosowany u pacjentów z OZW (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych standardowo lekowo oraz u tych, u których wykonano percutaneous coronary intervention (PCI) lub aortokoronarny by-pass (CABG).

Tabela 1. Analiza pierwotnej i wtórnych punktowych końcowych skuteczności (badanie PLATO)

aARR – zmniejszenie ryzyka absolutnego; RRR – zmniejszenie ryzyka względnego = (1-stosunek ryzyka) × 100 %. Ujemna wartość RRR wskazuje na zwiększenie wskaźnika ryzyka względnego.

b Z wyłączeniem postaci bezobjawowej zawału mięśnia serca (ZMS).

c SRI – poważna nawracająca ischemia; RI – nawracająca ischemia; TIA – przemijające ataki niedokrwne; ZTM – zdarzenie trombozytniczne tętniczej. Całkowita liczba przypadków ZMS obejmuje przypadki bezobjawowego ZMS; data zgłoszenia zdarzenia ustalona jako data wystąpienia zdarzenia.

d Poziom istotności nominalnej; wszystkie inne formalnie istotne statystycznie wyniki według zaplanowanego wcześniej testowania wielopoziomowego.

Dodatek genetyczny do badania PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek pomiędzy grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści ticagrelor w porównaniu do klopidogrelu w redukcji częstości poważnych zdarzeń kardiologicznych nie zależały w istotnym stopniu od genotypu CYP2C19 ani ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami ticagrelor i klopidogrel, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z CABG według definicji badania PLATO była wyższa przy stosowaniu ticagrelor w porównaniu do klopidogrelu u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa (SS śmierć, ZMS, udar mózgu lub całkowita liczba dużych krwawień według definicji badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności ticagrelor w porównaniu do klopidogrelu nie są zniesione przypadkami dużych krwawień (ARR – 1,4 %, RRR – 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po ZKS.

Bezpieczeństwo kliniczne

Dodatek Holtera do badania

W celu zbadania występowania asystolii komorowej i innych epizodów arytmii w ramach badania PLATO, badacze przeprowadzili monitorowanie Holtera w podgrupie niemal 3000 pacjentów, z których około 2000 posiadało zapisy zarówno w ostrym okresie ZKS, jak i po jednym miesiącu. Główną zmienną badaną była występowanie asystolii komorowej ≥ 3 sekundy. Według danych monitorowania Holtera, więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 sekundy obserwowano w ostrym okresie ZKS w grupie ticagrelor (6,0 %) niż w grupie klopidogrel (3,5 %), oraz odpowiednio 2,2 % i 1,6 % po 1 miesiącu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w grupie ticagrelor takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) (9,2 % vs 5,4 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie; dla pacjentów w grupie klopidogrel – odpowiednio 4,0 % vs 3,6 %), jednak różnica statystycznie istotna między grupami ticagrelor i klopidogrel po 1 miesiącu nie była obserwowana (2,0 % vs 2,1 % dla pacjentów przyjmujących ticagrelor z PNS i bez PNS odpowiednio oraz 3,8 % vs 1,4 % w grupie klopidogrel). Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym omdleń lub konieczności wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych taką rozbieżnością w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym przy zastosowaniu ticagrelor w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami ASA (75–150 mg), w porównaniu z terapią tylko ASA u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia doustnego, drugi ZMS w wywiadzie, cechy CHD z wielonaczyniowym założeniem lub przewlekła niewydolność nerek (PNN) nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonisty receptorów P2Y12, dipyrydamolu, cyklostazolu lub terapii przeciwzakrzepowej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, niedokrwienny udar mózgu lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego środkowego lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Rys. 2. Analiza pierwotnego punktu końcowego klinicznego złożonego: śmierć SS, ZMS i udar mózgu (badanie PEGASUS)

Tabela 2. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PEGASUS)

Stosunek ryzyka i wartość p obliczano oddzielnie dla tikagreloru i terapii tylko ASA przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z grupą leczenia jako jedyną zmienną objaśniającą.

Procentowy wskaźnik według metody Kaplana-Meiera obliczony po 36 miesiącach.

Uwaga: liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia serca i udaru mózgu to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się do liczby zdarzeń w punkcie końcowym złożonym.

(z) Wskazuje na istotność statystyczną.

CI – przedział ufności; CV – sercowo-naczyniowy; HR – stosunek ryzyka; KM – metoda Kaplana-Meiera; MI – zawał mięśnia serca; N – liczba pacjentów.

Zastosowanie tikagreloru w dawkach 60 mg dwa razy dziennie i 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom zatorowym w porównaniu z monoterapią ASA (złożony punkt końcowy: zgon CV, MI i udar mózgu) ze stabilnym efektem leczenia przez cały okres badania, RRR wynoszącym 16 % i ARR wynoszącym 1,27 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz odpowiednio 15 % i 1,19 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko lek Brilinta w dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom zatorowym (zgonom CV, MI i udarom mózgu) u pacjentów z wywiadem zawału mięśnia serca i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń zatorowych.

W porównaniu z monoterapią ASA tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PKKT (zgon CV, MI i udar mózgu). Zmniejszenie częstości PKKT wynikało ze zmniejszenia częstości każdej ze składowych (RRR zgonu CV o 17 %, RRR MI o 16 % i RRR udaru mózgu o 25 %).

RRR złożonego punktu końcowego od 1. do 360. dnia (RRR 16 %) oraz od 361. dnia dalej (RRR 16 %) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak zmniejszenia częstości PKKT (zgon CV, MI i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień) z zastosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym MI lub ponad 1 rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kliniczna bezpieczeństwo

Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tikagreloru w dawce 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42 %) w porównaniu z młodszych pacjentów (zakres: 23–31 %), z różnicą w porównaniu do placebo przekraczającą 10 % (42 % vs. 29 %) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu fazy III z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 dzieci (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało zrandomizowanych do grupy placebo lub tikagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tikagreloru mediana inhibicji płytek wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % dwie godziny po podaniu leku w stanie równowagi.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tikagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania zatorowych kryzów naczyniowych.

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Brilinta we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) i zawałem mięśnia serca (MI) w wywiadzie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, aby uzyskać informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tikagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja tikagreloru i jego aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tikagrelor jest szybko wchłaniany, z medianą tmax około 1,5 godziny. Tworzenie głównego krążącego metabolitu tikagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) odbywa się szybko, mediana tmax to około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wyniosła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*godziny/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z wywiadem MI była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z ACS. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej badania PEGASUS mediana Cmax tikagreloru wyniosła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*godziny/ml w stanie równowagi przy dawce 60 mg. Dla tikagreloru w dawce 90 mg Cmax wyniosła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*godziny/ml w stanie równowagi.

Średnią absolutną biodostępność tikagreloru oszacowano na 36 %. Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tikagreloru o 21 % i spadku Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tikagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tikagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, po doustnym podaniu lub wprowadzeniu przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, ma biodostępność porównywalną z biodostępnością tikagreloru w postaci całych tabletek pod względem AUC i Cmax tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja (0,5 i 1 godzinę po podaniu dawki) po przyjęciu rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagreloru była wyższa niż początkowa ekspozycja po przyjęciu całych tabletek, z zazwyczaj podobnym profilem stężenia później (2–48 godzin).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tikagreloru wynosi 87,5 l. Tikagrelor i jego aktywny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagreloru jest AR-C124910XX, również aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa aktywnego metabolitu wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej tikagreloru.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tikagreloru znakowanego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej aktywności radioaktywnej wynosił około 84 % (57,8 % w kale i 26,5 % w moczu). Zawartość tikagreloru i aktywnego metabolitu w moczu stanowiła mniej niż 1 % dawki. Główną drogą wydalania aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni t1/2 tikagreloru wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Według danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej u pacjentów starszych (≥ 75 lat) z ACS obserwowano wyższe wartości ekspozycji tikagreloru (około o 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu w porównaniu z młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg oraz > 48 kg otrzymywali tikagrelor w postaci dziecięcych tabletek do rozsycenia 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tikagreloru wahała się od 1095 ng*godziny/ml do 1458 ng*godziny/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie równowagi.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższe ekspozycje tikagreloru i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja tikagreloru była o około 20 % niższa, a ekspozycja aktywnego metabolitu – o około 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w końcowym stadium choroby nerek (ESRD) poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagreloru 90 mg po podaniu leku w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano po podaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą (49 % i 61 % odpowiednio), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14 % i Cmax 17–36 %). Inhibicja agregacji płytek (IPA) przez tikagrelor nie zależała od dializy u pacjentów z nerek w końcowym stadium choroby nerek i była podobna do tej u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt farmakologiczny tikagreloru był podobny w obu grupach. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia nie było badane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmatyczne tikagreloru były średnio podobne lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy negroidalnej biodostępność tikagreloru była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w badaniu klinicznej farmakologii ekspozycja (Cmax i AUC) tikagreloru u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu o masę ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zastosowanie leku Brilinta w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) jest wskazane w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZMS) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Aktywne krwawienie patologiczne.
• Wywiad udaru mózgu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją P-glikoproteinową (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje P-gp.

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3 raza. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7 raza, a także do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie miało znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawała niezmieniona, natomiast AUC zmniejszyła się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8 raza. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32 %, natomiast Cmax zmniejszała się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamidem, chinidyną), które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania kliniczne dotyczące farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z samym tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW otrzymujących morfinę zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (PP) i może dotyczyć innych środków opioidowych. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest kluczowe, można rozważyć możliwość stosowania inhibitora P2Y12 podawanego dożylnie.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatoniną zwiększało Cmax symwatyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu symwatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatoniną w dawkach powyżej 40 mg dziennie może powodować działania niepożądane symwatyny, co należy porównać z oczekiwaną korzyścią. Nie zaobserwowano wpływu symwatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastynę. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatoniną lub lowastyną w dawkach powyżej 40 mg nie jest zalecane.
• Atorwastatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Takie zwiększenie nie jest uważane za klinicznie istotne.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem stosowania statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami będącymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydem lub alkaloidami sporyszu) nie jest zalecane, ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 %, a AUC – o 28 %. Średnie minimalne stężenia digoksyny zwiększały się o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru oraz jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna i tikagrelor, zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężenia obu leków w osoczu, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne, że wpływa na metabolizm CYP2C9 pośredniczony przez takie leki jak warfaryna i tolbutamid.

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, nasilając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynilostradiolem zwiększało ekspozycję na etynilostradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynilostradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogących powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów otrzymywało jednocześnie beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamid oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia wspomocnicza

W trakcie badań klinicznych tikagrelor był często stosowany razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej (IPP), statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i blokerami receptora angiotensyny (ARB) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami towarzyszących stanów pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej cząsteczkowej masie i dożylnym podawaniem inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (aPTT), czas krzepnięcia aktywowanego (ACT) ani wyniki oznaczania ilościowego czynnika Xa. Jednak ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogącymi wpływać na hemostazę.

Z uwagi na doniesienia o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i citalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z ostrożnością z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększonego ryzyka krwawienia należy rozważyć pod kątem korzyści płynących z leku w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (patrz działy „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z tendencją do krwawienia (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawnego krwawienia przewodu pokarmowego) lub z zwiększonego ryzyka urazu. Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia z przewodu pokarmowego (WPK) oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (patrz dział „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększyć ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwkrzepne i/lub leki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z ZSK, którzy przeszli zabieg PTCA z implantacją stentu pokrytego lekiem, wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach podwójnej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA oraz kontynuowanie stosowania tikagreloru jako monoterapii przez kolejne 9 i 12 miesięcy prowadzi do zmniejszenia ryzyka krwawienia bez obserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z ryzykiem przy kontynuowaniu podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Decyzja o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuowaniu monoterapii przeciwpłytkowej tikagrelorem przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonego ryzyka krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem powikłań trombotycznych (patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”).

Przetaczanie masy płytek nie znosiło efektu przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia metodą szablonu, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków przeciwwłókniennych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabieg chirurgiczny

Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy i dentystów o przyjmowaniu tikagreloru przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed podaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG częściej występowały krwawienia w grupie tikagreloru niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed operacją, natomiast duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz dział „Efekty niepożądane”). Jeżeli pacjent wymaga zaplanowanego zabiegu chirurgicznego i efekt przeciwpłytkowy jest niepożądany, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz dział „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z ZSK, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału serca (ZS), którzy przebyli udar niedokrwienny. Z powodu braku danych nie zaleca się leczenia dłuższego niż rok u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie stosowania tikagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wyniku monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonego ryzyka bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości zatokowego, blokada przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz dział „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi wywołać bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących wywołać bradykardię (np. 96% pacjentów przyjmowało leki beta-blokujące, 33% – blokery kanałów wapniowych diltiazem i werapamil oraz 4% – doustny digoksynę) (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas dodatkowego badania Holtera w ramach badania PLATO częściej obserwowano epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w ostrym okresie ZSK przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrywanych metodą Holtera przy stosowaniu tikagreloru było bardziej wyraźne u pacjentów z niewydolnością serca (NZT) niż w ogólnej populacji badania w ostrym okresie ZSK, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych związanych z tą różnicą (w tym synkop, konieczności wszczepienia stymulatora serca) u tej grupy pacjentów (patrz dział „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz dział „Efekty niepożądane”), głównie u pacjentów z ZSK, u których niedokrwienie serca oraz przyjmowanie leków współistniejących obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca stanowiły potencjalne czynniki komplikujące przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i leki współistniejące jako potencjalne przyczyny.

Duszność

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerwania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) absolutne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru może być zwiększone. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest znany. Jeżeli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie trwania lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku należy przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegółowe informacje patrz w dziale „Efekty niepożądane”.

Śródbłonkowe bezdechy senny

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bezdechów śródbłonkowych, w tym oddechy Cheyne’a-Stoksa. W przypadku podejrzenia bezdechów śródbłonkowych należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększenie poziomu kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Należy kontrolować funkcję nerek zgodnie z zasadami praktyki medycznej. U pacjentów z ZSK zaleca się również kontrolę funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz tych, którzy jednocześnie stosują leki BBR.

Zwiększenie poziomu kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurikemia (patrz dział „Efekty niepożądane”). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z hiperurikemią lub z wywiadem artretyzmu dny. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z niefropatią kwasu moczowego nie jest zalecane.

Zapalenie zakrzepowe małopłytkowe (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia małopłytkowego (TTP), charakteryzującego się małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związanej z wynikami badań neurologicznych, zaburzeniem funkcji nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia z zastosowaniem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HIAA), stosowanym do diagnostyki HIT, przeciwciała do kompleksu czynnik przeciwkrzepny 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano wyniki fałszywie ujemne testów funkcji płytek krwi (w tym test HIAA i inne) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prokoagulacyjny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz dział „Farmakodynamika”).

Lek Brilinta zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie stosowania każdego leku przeciwpłytkowego, w tym leku Brilinta, może prowadzić do zwiększenia ryzyka śmierci sercowo-naczyniowej (SS), zawału mięśnia serca (ZS) lub udaru mózgu z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego odstawiania leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmiącego się piersią. Decyzję o zakończeniu karmienia piersią lub o zakończeniu/odrzuceniu leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Podczas leczenia tikagrelorem zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjenci, u których występują te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom stosującym lek Brilinta należy również codziennie przyjmować ASA w dawce utrzymującej 75–150 mg, o ile nie ma na to szczególnych przeciwwskazań.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Brilinta należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Brilinta w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego zakończenia terapii (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przestanie stosowania ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, którzy przeszli inwazyjne wieńcowe leczenie (PCI) i mają zwiększony ryzyko wystąpienia krwawienia. W takim przypadku monoterapię przeciwcewkową tikagrelonem należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przebyty zawał mięśnia sercowy

Zalecaną dawką leku Brilinta u pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego (ZMS) ponad rok wcześniej i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych leczenie można kontynuować bez przerwy – jako kontynuację terapii po wstępnym leczeniu lekiem Brilinta 90 mg lub innym inhibitorem receptorów adenozynodifosforanu (ADP), które trwało rok. Leczenie można również rozpocząć w okresie do 2 lat po przebytym ZMS lub w ciągu roku po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagrelonu po dłuższym niż 3 lata leczeniu są ograniczone.

W razie potrzeby przejścia z innego leku na lek Brilinta, pierwszą dawkę leku Brilinta należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie dawkę leku Brilinta, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagrelonu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów ze średnim zaburzeniem funkcji wątroby są ograniczone. Korekta dawki nie jest zalecana, jednak tikagrelon należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Brilinta można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki całą, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z pół szklanki wody i od razu wypić. Naczynie należy przepłukać, używając kolejnych pół szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszaninę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagrelonu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tikagrelonu u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelon jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z zwiększającymi się dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi niepożdanymi reakcjami, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne niepożądane reakcje, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Dotychczas nie znano antidotum na tikagrelon; tikagrelon nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagrelonu jest przedłużenie okresu ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek. Przeciwdziałanie krwawieniu przez przetaczanie masy płytkowej jest mało prawdopodobne, że będzie skuteczne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie środki wspomagające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III, przeprowadzonych w celu badania skutków leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu NE była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących klopidogrel (7,4% kontra 5,4%). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu NE była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie ASA (16,1% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA kontra 8,5% przy stosowaniu samego ASA). Najczęstszymi NE u pacjentów otrzymujących leczenie tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej wymienione NE zostały wykryte w trakcie badań klinicznych lub o ich wystąpieniu zgłoszono podczas stosowania tikagreloru po wprowadzeniu na rynek (tabela 3).

Efekty uboczne są wymienione według klas układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem działalności regulacyjnej (MedDRA). W ramach każdej klasy układu narządów NE są sklasyfikowane według częstości. Grupy częstości określone są według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Efekty uboczne według częstości i klas układów narządów

a Na przykład krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistna hematoma, diateza krwotoczna.

c Oznaczone w okresie pogwarancyjnym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego > górnej granicy normy w porównaniu z wartością wyjściową, która była niższa lub odpowiadała zakresowi normy; wzrost stężenia kreatyniny > 50 % w porównaniu z wartością wyjściową) i nie odzwierciedla częstości zgłaszania działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawienie z płuc.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład siniaki, krwawienie do skóry, plamica.

i Na przykład hemartroza, krwawienie do mięśni.

j Na przykład hematuria, cewnik krwotoczny.

k Na przykład krwawienie z dróg rodnych, hematospermia, krwawienie pomenopauzalne.

l Na przykład siniaki, urazowa hematoma, krwawienie pourazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub urazem krwawienia do mózgu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera w ciągu 12 miesięcy (PLATO)

Określenie rodzaju krwawień:

Duże krwawienia zagrażające życiu lub śmiertelne: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej lub śmiertelne, lub wewnątrzczaszkowe, lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca, lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub ICH.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

* wartość p, obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, dla grupy leczenia jako wyłączny wskaźnik badawczy.

Tycagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień zagrażających życiu lub śmiertelnych według kryteriów PLATO, całkowitą liczbą dużych krwawień według kryteriów PLATO, ani częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość skumulowanych krwawień dużych i małych według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tycagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO u kilku pacjentów wystąpiły krwawienia śmiertelne: 20 (0,2 %) w grupie tycagreloru i 23 (0,3 %) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, rasa pacjenta, region geograficzny zamieszkania, choroby współistniejące, leczenie współbieżne i wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień w badaniu PLATO, niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawień jakiegokolwiek rodzaju.

Krwawienia związane z CABG: w badaniu PLATO 42 % spośród 1584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego by-passu (CABG), doświadczyło dużego krwawienia zagrażającego życiu lub śmiertelnego według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. U 6 pacjentów w każdej grupie leczenia wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z CABG (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z CABG oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: tycagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień zagrażających życiu lub śmiertelnych niezwiązanych z CABG według kryteriów badania PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tycagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, częstość krwawień była wyższa w grupie tycagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 5). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczonej tycagrelorem (2,9 %) niż klopidogrelem (1,2 %; p < 0,001).

Ichor krwi wewnątrzczaszkowy (ICH): przy stosowaniu tycagreloru wystąpiło więcej ICH niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2 %), z których 11 krwawień w grupie tycagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu miało charakter śmiertelny. Różnica w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie była istotna.

Zdarzenia krwawienne w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określanie rodzaju krwawienia:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: śmiertelne krwawienie lub dowolny rodzaj ICH, lub krwotok towarzyszący objawom klinicznym, związany ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub jeśli wartości Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Hk) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwotok do wnętrza czaszki.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z ICH, nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone, ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji lub prowadzące do hospitalizacji, lub wymagające badań.

Krwawienia duże, śmiertelne/life-threatening według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca lub z hipowolemijnym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą, które wymagają zastosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie wyrażone, ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności, lub klinicznie wyrażone, ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże (TIMI) występowały częściej w grupie leczonej tikagrelorą w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej jedynie ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, ponadto zaobserwowano jedynie niewielki wzrost częstości ICH w porównaniu z leczeniem jedynie ASA. W badaniu wystąpiło kilka przypadków krwawień śmiertelnych: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg oraz 12 (0,3 %) przy stosowaniu jedynie ASA. Obserwowane zwiększenie ryzyka krwawień dużych (TIMI) przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg było przede wszystkim spowodowane wyższą częstością innych krwawień dużych (TIMI), wśród których dominowały przypadki z zakresu zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, obserwowano również dla krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz dla krwawień dużych według kryteriów PLATO, a także dla krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO (patrz tabela 5). Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień obserwowano częściej przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg niż przy stosowaniu jedynie ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zaklasyfikowana według TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwawych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg był podobny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach (np. według wieku, płci, masy ciała, przynależności rasowej pacjenta, regionu geograficznego zamieszkania, stanów współistniejących, leczenia współbieżnymi lekami oraz wywiadu medycznego) w odniesieniu do krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO.

Krwotok do wnętrza czaszki (ICH): samoistne ICH przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu jedynie ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). ICH związane z urazem i procedurami występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %), niż przy leczeniu jedynie ASA (n = 10, 0,1 %). Zaobserwowano 6 śmiertelnych ICH przy stosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych ICH przy leczeniu jedynie ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną chorobowość współistniejącą oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Utrudnione oddychanie

Pacjenci leczeni lekiem Brilinta donosili o uczuciu duszności, niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka reakcja niepożądana jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy obciążeniu fizycznym, paroksystyczna duszność nocna oraz duszność nocna), występowała ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelorą oraz u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor, oraz u 0,6 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel, badacze uznali duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagrelor; 0,02 % w grupie klopidogrel) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Najczęściej objawy duszności były łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków dotyczyły pojedynczego napadu, który pojawił się niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami, którym stosuje się klopidogrel, pacjenci z MA/POChP, którzy otrzymują tikagrelor, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29 % przy stosowaniu tikagrelor oraz 0,53 % przy stosowaniu klopidogrel) oraz poważnych przypadków duszności (0,38 % przy leczeniu tikagrelor oraz 0,00 % przy leczeniu klopidogrel). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w populacji ogólnej badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy oskrzelowej i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Około 30 % epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z chorobami w chwili rozpoczęcia badania, takimi jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, a także pacjenci starsi, mieli większą skłonność do rozwoju duszności. 0,9 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor, przedwcześnie zakończyło leczenie badanym lekiem z powodu pojawienia się duszności w porównaniu z 0,1 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu tikagrelor nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowej płuc.

W badaniu PEGASUS duszność występowała u 14,2 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie, oraz u 5,5 % pacjentów, którzy otrzymywali jedynie ASA. Jak w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Pacjenci, u których występowała duszność, byli zazwyczaj starsi i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową w chwili rozpoczęcia badania.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor, w porównaniu z 13 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagrelor w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15 % przy stosowaniu tikagrelor w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrel, a po zakończeniu leczenia spadło o około 7 % przy stosowaniu tikagrelor, ale nie spadło przy stosowaniu klopidogrel. W badaniu PEGASUS odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano przy stosowaniu tikagrelor w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio, w porównaniu ze spadkiem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu dżawirowego wynosiła 0,2 % przy stosowaniu tikagrelor oraz 0,1 % przy stosowaniu klopidogrel. Odpowiednie wartości dla dżawiry/dżawiry dżawirowej w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie stosowania tikagrelor w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze, 4 blistery w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.