Brilinta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRILINTA (BRILINTA®)

Composición:

Principio activo: ticagrelor (ticagrelor);

Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg de ticagrelor;

Excipientes: manitol (E 421), fosfato cálcico, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 400, óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, de color rosa, con una inscripción grabada en un lado y lisos en el reverso.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01AC24.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El medicamento Brilinta contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de las ciclopropiltriazolopirimidinas (CPTP) y es un antagonista directo, selectivo y reversible de los receptores P2Y12, administrado por vía oral, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el diposfato de adenosina (ADP) mediante la inhibición de la señalización dependiente del receptor P2Y12. Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la transducción de la señal inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o progresión de las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis, la inhibición de la función plaquetaria ha demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos de subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia los efectos inducidos por la adenosina en sujetos sanos y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad) no se ha establecido claramente.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente, con un porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) del 41 % aproximadamente a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el valor final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (CABG), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día conduce a un aumento absoluto del 26,4 % en la IAP, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel produce una disminución absoluta del 26,4 % en la IAP. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del uso de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

• Estudio PLATO [PLATet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se compararon ticagrelor y clopidogrel cuando se usaron en combinación con AAS y otra terapia estándar.
• Estudio PEGASUS TIMI-54 [Prevention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo mediante ticagrelor], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó a 18624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSSST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCST) en las últimas 24 horas, tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (CABG).

Eficacia clínica

Con el fondo del tratamiento diario con AAS, la administración de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg una vez al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), con una diferencia en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 0,6 % y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 12 % a los 30 días, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una RAR del 1,9 % anual y una RRR del 16 %. Esto respalda la conveniencia del tratamiento con ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día durante 12 meses (véase la sección «Posología y forma de administración»). El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permitirá prevenir 1 evento aterotrombótico; el tratamiento con ticagrelor de 91 pacientes permitirá prevenir 1 muerte CV (véase la Figura 1 y la Tabla 4).

La mayor eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no dependió del peso corporal ni del sexo del paciente, ni de la presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT) o ACV no hemorrágico, revascularización, ni de la terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores del GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI/IMSSST como en pacientes con IMCST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en América del Norte, que representó aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una reducción en la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

En la Figura 1 se muestra la estimación del riesgo de aparición del primer evento en el punto final combinado de eficacia.

Fig. 1. Análisis del punto final clínico combinado primario de muerte CV, IM y ACV (estudio PLATO)

Ticagrelor redujo la frecuencia de eventos del punto final combinado primario en comparación con clopidogrel tanto en la población de AI/IMSSST como en la población de IMCST (Tabla 1). Por lo tanto, el medicamento Brilinta 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede administrarse a pacientes con SCA (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI]), incluyendo aquellos que reciben tratamiento médico estándar y aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (CABG).

Tabla 1. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PLATO)

aRRA – reducción absoluta del riesgo; RRR – reducción relativa del riesgo = (1 - razón de riesgos) × 100 %. Un valor negativo de RRR indica un aumento del índice de riesgo relativo.

b Excepto la forma asintomática de IAM.

c RIE – isquemia recurrente grave; RI – isquemia recurrente; AIT – ataque isquémico transitorio; EAT – evento arteriotrombótico. El número total de casos de IAM incluye los casos de IAM asintomáticos; la fecha del evento notificado se estableció como la fecha del evento.

d Nivel nominal de significación; todos los demás formalmente estadísticamente significativos según los resultados de una prueba jerárquica preespecificada.

Estudio genético complementario de PLATO

La genotipificación de 10285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio PLATO. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de la frecuencia de eventos cardiovasculares graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia total de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con CABG, según la definición del estudio PLATO, fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IAM, accidente cerebrovascular o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no se ven compensadas por casos de hemorragias mayores (RRA – 1,4 %, RRR – 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio complementario con monitorización Holter

Para investigar la aparición de asistolias ventriculares y otros episodios de arritmia dentro del estudio PLATO, los investigadores realizaron monitorización Holter en una subpoblación de casi 3000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2000 tenían registros tanto en la fase aguda del SCA como a un mes. La variable principal evaluada fue la aparición de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos. Según los datos de la monitorización Holter, hubo más pacientes con episodios de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor (6,0 %) que en el grupo de clopidogrel (3,5 %), y 2,2 % y 1,6 % respectivamente a un mes (véase la sección «Instrucciones de uso»); en el grupo de ticagrelor, estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin antecedentes de ICC; para los pacientes en el grupo de clopidogrel: 4,0 % frente a 3,6 % respectivamente), aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a un mes (2,0 % frente a 2,1 % para pacientes que tomaban ticagrelor con y sin ICC respectivamente, y 3,8 % frente a 1,4 % en el grupo de clopidogrel). No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) derivadas de esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, tipo caso-control, que incluyó a 21162 pacientes y que se realizó para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor administrado en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75-150 mg), en comparación con la terapia únicamente con AAS en pacientes con antecedente de IAM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Criterios de inclusión en el estudio: edad ≥ 50 años, antecedente de IAM (1-3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IAM previo, signos de EVC con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión fueron: uso planificado de antagonistas del receptor P2Y12, dipyridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o intervención quirúrgica mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

Fig. 2. Análisis del punto final combinado clínico primario de muerte CV, IAM y accidente cerebrovascular (estudio PEGASUS)

Tabla 2. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PEGASUS)

La razón de riesgos y el valor p se calcularon por separado para ticagrelor y la terapia con solo AAS mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el grupo de tratamiento como única variable explicativa.

Porcentaje calculado mediante el método Kaplan-Meier a los 36 meses.

Nota: el número de primeros eventos para los componentes de eventos cardiovasculares (ECV) muerte, IAM e ictus es el número real de primeros eventos para cada componente y no se suma al número de eventos en el punto final combinado.

(z) Indica significación estadística.

IC: intervalo de confianza; ECV: eventos cardiovasculares; RR: razón de riesgos; KM: método Kaplan-Meier; IAM: infarto de miocardio; N: número de pacientes.

El uso de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con el uso de solo AAS (punto final combinado: muerte por causas cardiovasculares, IAM e ictus), con un efecto de tratamiento estable durante todo el periodo del estudio, una RAR del 16 % y una RRI del 1,27 % con la dosis de ticagrelor de 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente con la dosis de 90 mg.

A pesar de la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por tanto, solo el medicamento Brilinta en dosis de 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte cardiovascular, IAM e ictus) en pacientes con antecedente de IAM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del punto clave combinado (muerte por causas cardiovasculares, IAM e ictus). La reducción en la frecuencia del punto clave combinado se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RR de muerte cardiovascular del 17 %, RR de IAM del 16 % y RR de ictus del 25 %).

La RR del punto final combinado del día 1 al día 360 (RR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RR del 16 %) fue prácticamente la misma. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento son limitados.

No se obtuvieron pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del punto clave combinado [muerte por causas cardiovasculares, IAM e ictus] y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IAM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor de los receptores de ADP (véase también la sección «Modo de administración y dosis»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura del tratamiento con ticagrelor en dosis de 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23-31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de Fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo de placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo tratado con ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la dosis y del 56 % a las dos horas después de la dosis en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio con ticagrelor en cuanto a su efecto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento Brilinta en todos los subgrupos de la población pediátrica con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IAM) en anamnesis (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y la AUC de 3451 ng*h/ml. La relación del metabolito con el compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IAM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y la AUC de 3801 ng*h/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor en dosis de 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y la AUC de 6255 ng*h/ml en estado de equilibrio.

Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de una comida rica en grasas provocó un aumento del 21 % en la AUC de ticagrelor y una reducción del 22 % en la Cmax del metabolito activo, pero no afectó a la Cmax de ticagrelor ni a la AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen una importancia clínica mínima, por lo que ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o se introduce a través de una sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de ticagrelor en forma de comprimidos enteros respecto a la AUC y Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) con la administración de comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que con comprimidos enteros, con un perfil de concentración generalmente similar posteriormente (entre 2 y 48 horas).

Reparto

El volumen de distribución en estado de equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la eliminación media de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El t1/2 medio de ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y el del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron exposiciones más altas de ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y del metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Farmacodinamia»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal entre ≥ 12 y ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según los resultados del análisis farmacocinético en esta población, el valor medio de AUC de ticagrelor osciló entre 1095 ng*h/ml y 1458 ng*h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

En mujeres se observaron exposiciones más altas de ticagrelor y del metabolito activo que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteración de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg tras la administración del medicamento en un día sin hemodiálisis fueron un 38 % y un 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. El aumento en la exposición al metabolito activo fue menor (AUC 13-14 % y Cmax 17-36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteración de la función hepática

La Cmax y la AUC de ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altas, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto antiplaquetario de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay información sobre la farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o grave de uno o varios parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Origen étnico

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes de raza caucásica; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (un 20 % tras corrección por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al medicamento en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Brilinta junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Hemorragia patológica activa.
• Antecedentes de hemorragia intracraneal (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que su uso concomitante puede provocar un aumento significativo en la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ticagrelor es principalmente un sustrato de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP3A4. Ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de P-gp.

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre ticagrelor

Inhibidores de CYP3A4

• Inhibidores potentes de CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados de CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx de ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición a ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una disminución de la exposición a ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes de CYP3A puede provocar una disminución de la exposición y eficacia de ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso concomitante con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de P-gp y CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 % y la Cmáx disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otros principios activos que también sean inhibidores potentes de P-gp y moderados de CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición a ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de farmacología clínica de interacción mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta la farmacocinética de ticagrelor o de su metabolito activo, ni la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. En caso de indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción en la exposición de los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto de ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible disminución de la eficacia de ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA a quienes no se puede posponer la administración de morfina y en quienes la inhibición rápida de P2Y12 es considerada vital, podría considerarse la posibilidad de usar un inhibidor de P2Y12 con administración parenteral.

Efecto de ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en algunos casos se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de simvastatina, lo cual debe sopesarse frente al beneficio esperado. No se observó ningún efecto de simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor puede tener un efecto similar sobre lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar en el AUC y la Cmáx se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente significativo.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por CYP3A4. Los participantes del estudio PLATO que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se observaron problemas de seguridad relacionados con el uso de estatinas.

Ticagrelor es un inhibidor débil de CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC de ticagrelor y de su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos dependientes de P-gp con un índice terapéutico estrecho, como digoxina y ticagrelor, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.

No se observó ningún efecto de ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. El efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de P-gp no ha sido estudiado.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor de CYP2C9, por lo que es poco probable que el medicamento afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de fármacos como warfarina y tolbutamida.

Rosuvastatina

Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de este último. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado un deterioro de la función renal, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición a etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética de levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente significativo sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones (IBP), estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular y administración intravenosa de inhibidores de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinámica»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), el tiempo de coagulación activado (TCA) ni los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar la hemostasia.

Debido a informes de hemorragias cutáneas patológicas asociadas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente en función del beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Cuando existan indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución a los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente). La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) utilizan medicamentos capaces de aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

En dos estudios controlados aleatorizados (TICO y TWILIGHT) que incluyeron pacientes con SCA sometidos a angioplastia coronaria con stent recubierto de fármaco, se demostró que la suspensión de AAS tras 3 meses de terapia antiagregante dual con ticagrelor y AAS, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 o 12 meses respectivamente, reduce el riesgo de hemorragia sin un aumento observado en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con la continuación de la terapia antiagregante dual. La decisión de suspender AAS tras 3 meses y continuar con monoterapia antiagregante con ticagrelor durante 9 meses en pacientes con alto riesgo de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica considerando el riesgo de hemorragia frente al riesgo de complicaciones trombóticas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del patrón, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reiniciarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), la incidencia de hemorragias fue mayor en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 1 día antes de la cirugía, pero la frecuencia de hemorragias mayores fue similar a la del grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 2 o más días antes de la intervención (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, la administración de ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta por 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) previo que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento con ticagrelor por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

Mediante monitoreo Holter de ECG, se observó un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomática durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope debido a bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, 33 % bloqueadores del canal de calcio diltiazem y verapamilo, y 4 % digoxina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante un estudio complementario Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implantar marcapasos) en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor, principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia cardíaca y el uso de medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de corregir el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de suspender el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Debe administrarse ticagrelor con precaución a pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Si un paciente presenta aparición, prolongación o empeoramiento de la disnea, debe realizarse una evaluación completa y, si hay intolerancia al medicamento, debe suspenderse el tratamiento con ticagrelor. Para más información, véase la sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, debe considerarse la posibilidad de realizar una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Se debe evaluar la función renal según las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que toman simultáneamente ARA-II.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Durante el uso de ticagrelor, muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (HIA), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba HIA y otras) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para interpretar correctamente los resultados de las pruebas de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (véase la sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Brilinta contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Suspensión prematura del tratamiento

La suspensión prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluido el medicamento Brilinta, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la suspensión prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen datos o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede excluirse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre suspender la lactancia o suspender/renunciar al tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Brilinta también se les debe administrar ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de mantenimiento diaria de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Brilinta debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y continuar posteriormente con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Brilinta a la dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

La interrupción del tratamiento con AAS puede considerarse a los 3 meses en pacientes con SCA que han sido sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) y que tienen un riesgo elevado de sangrado. En tal caso, la anticoagulación con monoterapia de ticagrelor debe continuar durante 9 meses (véase la sección «Precauciones de uso»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Brilinta para pacientes con infarto de miocardio previo (ocurrido al menos un año antes) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción, como continuación de la terapia tras un año de tratamiento previo con Brilinta 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosina difosfato (ADP). El tratamiento también puede iniciarse dentro de un período de hasta 2 años tras el infarto de miocardio o dentro de un año tras la finalización del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento prolongado son limitados.

En caso de necesidad de cambio de otro medicamento al medicamento Brilinta, la primera dosis de Brilinta debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante.

Olvido de la dosis

Se debe evitar omitir la toma del medicamento. Si el paciente olvida una dosis de Brilinta, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

El uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave no ha sido estudiado, por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada. No se recomienda ajuste de dosis, pero debe administrarse ticagrelor con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento Brilinta puede administrarse con o sin alimentos.

En pacientes que no pueden tragar la tableta entera, la tableta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con medio vaso de agua y tomarse inmediatamente. El vaso debe enjuagarse con otro medio vaso de agua, que también debe beberse. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue la que limitó la dosis en los estudios con dosis únicas crecientes. Otros efectos adversos clínicamente relevantes que podrían presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, podrían presentarse los efectos adversos potenciales mencionados anteriormente, por lo que debe considerarse el monitoreo con ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con las normas locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosificación de ticagrelor es un aumento en la duración del riesgo de sangrado debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III realizados para investigar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinamia»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas (RA) fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a RA fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor 60 mg más AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las RA más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o fueron notificadas durante la experiencia poscomercialización con ticagrelor (tabla 3).

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas según el Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA). Dentro de cada clasificación de órganos y sistemas, las RA se enumeran en orden de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas por frecuencia y clasificación por órganos y sistemas

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago, intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor predisposición a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado durante el período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal respecto al nivel basal, que era inferior al rango normal o correspondía a este; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación de eventos adversos.

e Por ejemplo, hemorragia en la conjuntiva, retina, hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, hemorragia de las encías, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, asociadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Determinación del tipo de hemorragia:

Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos o hemorragias letales, o hemorragias intracraneales, o hemopericardio con taponamiento cardíaco, o shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de fármacos vasopresores o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos o que conduzcan a una pérdida permanente de la capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l.

* Valor p, calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, para el grupo de tratamiento como único indicador investigacional.

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO, en el número total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, ni en la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias combinadas mayores y menores según los criterios PLATO fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron hemorragias letales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza del paciente, la región geográfica de residencia, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y la historia clínica, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores predictivos para la frecuencia general de hemorragias ni para la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo con riesgo elevado de hemorragia de algún tipo.

Hemorragias relacionadas con la CAC: en el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a una derivación aortocoronaria (CAC) presentaron una hemorragia mayor letal/peligrosa para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. Se produjeron hemorragias letales relacionadas con la CAC en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Hemorragias no relacionadas con la CAC y hemorragias no relacionadas con procedimientos: el ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida no relacionadas con la CAC según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma análoga, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, su frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 5). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con el uso de ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron letales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias letales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Definición de tipos de sangrado:

Sangrado mayor según los criterios de TIMI: sangrado fatal o cualquier tipo de hemorragia intracraneal (HIC), o hemorragia asociada con manifestaciones clínicas y relacionada con una caída del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; o, si no se dispone de niveles de Hb, con una reducción del hematocrito (Hto) del 15 %.

Sangrado fatal: caso de sangrado que condujo directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otros sangrados mayores según los criterios de TIMI: sangrados mayores no fatales no relacionados con HIC, según los criterios de TIMI.

Sangrado menor según los criterios de TIMI: clínicamente evidente, con una reducción del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l.

Sangrado que requiere atención médica según los criterios de TIMI: requiere intervención, conduce a hospitalización o requiere evaluación diagnóstica.

Sangrado mayor fatal o amenazante para la vida según los criterios de PLATO: sangrado fatal o cualquier tipo de HIC, o hemorragia intracardiaca con taponamiento cardíaco o con hipovolemia o shock hipotensivo agudo que requiera el uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente evidente con una reducción del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otros sangrados mayores según los criterios de PLATO: que conducen a una pérdida persistente de capacidad funcional, o clínicamente evidente con una reducción del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l, o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Sangrado menor según los criterios de PLATO: requiere intervención médica para detener o tratar el sangrado.

En el estudio PEGASUS, los sangrados mayores (TIMI) ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día en comparación con el grupo tratado solo con AAS. No se observó un aumento del riesgo de sangrados fatales; además, solo se observó un ligero incremento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Hubo varios casos de sangrado fatal en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de sangrado mayor (TIMI) con ticagrelor a dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otros sangrados mayores (TIMI), entre los cuales predominaron los casos clasificados como trastornos gastrointestinales.

Una tendencia similar al aumento de la frecuencia de sangrado, comparable a la observada para sangrados mayores según los criterios de TIMI, también se observó para sangrados mayores o menores según los criterios de TIMI, así como para sangrados mayores según los criterios de PLATO y para sangrados mayores o menores según los criterios de PLATO (ver tabla 5). La interrupción prematura del tratamiento debido a sangrado fue más frecuente con ticagrelor a dosis de 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estos sangrados fueron menos graves (clasificados según TIMI como aquellos que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de sangrado con ticagrelor a dosis de 60 mg fue similar en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza del paciente, región geográfica de residencia, enfermedades concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de sangrado mayor según los criterios de TIMI, sangrado mayor o menor según los criterios de TIMI y sangrado mayor según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a dosis de 60 mg y con AAS únicamente ocurrieron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con más frecuencia con ticagrelor a dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 casos fatales de HIC con ticagrelor a dosis de 60 mg y 5 casos fatales con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovascular en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con el medicamento Brilinta notificaron disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA), definida como disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel presentaron disnea considerada relacionada con el tratamiento por los investigadores; algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel) (ver sección «Precauciones de uso»). Los síntomas de disnea fueron en su mayoría leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó de un episodio aislado que apareció poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes tratados con clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (ver sección «Precauciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en un plazo de 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades de base como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tenían una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el medicamento investigado debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no estuvo relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardiaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (ver sección «Precauciones de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (ver sección «Precauciones de uso»). Los pacientes que presentaron disnea solían ser de edad avanzada y tener antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior del rango normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron del 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, frente a un aumento de aproximadamente 7,5 % con clopidogrel; tras la interrupción del tratamiento, disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una reducción del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron del 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

14 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Gartunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.