Gregorel
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GREGOREL (GREGOREL)
Composición:
Principio activo: ticagrelor;
Cada tableta contiene 90 mg de ticagrelor;
Excipientes: manitol; celulosa microcristalina 101; croscarmelosa sódica; hipromelosa, tipo 2910, 5 cp; estearato de magnesio;
revestimiento filmógeno «Opadry® 03F38056 yellow»: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas amarillas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, sin impresión.
Grupo farmacoterapéutico. Sangre y órganos hematopoyéticos. Agentes antitrombóticos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Ticagrelor.
Código ATC B01AC24.
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
El ticagrelor pertenece a la clase química de las ciclopropiltriazolopirimidinas (CPTP) y es un antagonista reversible y directo del receptor P2Y12, administrado por vía oral y selectivo. Impide la activación y agregación plaquetaria dependiente del receptor P2Y12 mediada por el adenosín difosfato (ADP). El ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la señalización inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o progresión de las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis, se ha demostrado que la inhibición de la función plaquetaria reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) como la muerte, el infarto de miocardio (IM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
El ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrante de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).
En voluntarios sanos y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), el ticagrelor potencia efectos inducidos por la adenosina, como la vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario), cefalea, inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad y mortalidad) no está claramente establecida.
Efectos farmacodinámicos
Inicio de acción. En pacientes con enfermedad coronaria estable (ECE) que reciben ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico del ticagrelor se manifiesta rápidamente, como lo demuestra un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) del ticagrelor del 41 % aproximadamente a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg, con un efecto máximo de IAP del 89 % a las 2-4 horas tras la dosis, que se mantuvo durante 2-8 horas. En el 90 % de los pacientes, el índice final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.
Fin de la acción. Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (CABG), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si la terapia se interrumpe menos de 96 horas antes del procedimiento.
Cambio de un medicamento a otro. El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin alterar el efecto antiplaquetario (ver sección «Posología y forma de administración»).
Eficacia y seguridad clínicas
Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de fase III:
El estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], que comparó ticagrelor y clopidogrel cuando se administraron en combinación con AAS y otra terapia estándar.
El estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Prevención de eventos trombóticos secundarios en pacientes con SCA de alto riesgo mediante ticagrelor], que comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.
Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)
En el estudio PLATO participaron 18.624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST) en las últimas 24 horas, tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o CABG.
Eficacia clínica. En combinación con AAS, el tratamiento con ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, IM o ACV, debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte CV y IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.
El efecto se alcanzó rápidamente y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 1,9 % anual y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 16 %. El tratamiento con ticagrelor en lugar de clopidogrel previno un evento aterotrombótico en cada 54 pacientes con SCA y una muerte CV en cada 91 pacientes.
La mayor eficacia del ticagrelor frente al clopidogrel no dependió del peso corporal, sexo, presencia de diabetes mellitus (DM), accidente isquémico transitorio (AIT), ACV no hemorrágico, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (IBP) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI/IM sin ST como en pacientes con IM con ST.
La razón de riesgos (RR) de eventos PECP fue favorable al ticagrelor en diferentes países del mundo, excepto en América del Norte, cuyos representantes representaron aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p para interacción = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con el AAS, ya que el aumento de la dosis de AAS se asoció con una reducción de la eficacia del ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales»).
El tratamiento con ticagrelor redujo la frecuencia del PECP en comparación con clopidogrel en todos los pacientes con SCA (AI/IM sin ST/IM con ST). Por lo tanto, ticagrelor 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede usarse en pacientes con SCA (AI, IM sin ST o IM con ST), incluyendo aquellos tratados médicamente, mediante ICP o CABG.
Estudio genético PLATO. La genotipificación de 10.285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas del ticagrelor frente al clopidogrel en la reducción de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con CABG según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.
Combinación de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ACV o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia del ticagrelor frente al clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RAR — 1,4 %, RRR — 8 %, RR — 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.
Seguridad clínica. Estudio Holter en PLATO. Según el monitoreo Holter realizado en el estudio PLATO, hubo más pacientes con episodios de asistolía ventricular ≥ 3 segundos en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel; estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) en comparación con la población general; sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a los 1 mes. No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de marcapasos) derivadas de esta diferencia en esta población de pacientes.
Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)
El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional y multicéntrico, tipo caso-control, que incluyó a 21.162 pacientes, realizado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75-150 mg), en comparación con la terapia solo con AAS, en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores adicionales de riesgo de aterotrombosis.
Los criterios de inclusión en el estudio fueron: edad ≥ 50 años, antecedente de IM (1-3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, DM con necesidad de tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de enfermedad coronaria con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.
Los criterios de exclusión incluyeron: uso programado de antagonistas del receptor P2Y12, dipyridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de coagulación, ACV isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.
Eficacia clínica. El uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con el uso solo de AAS (punto final combinado: muerte CV, IM y ACV), con un efecto terapéutico estable durante todo el período del estudio, RRR del 16 % y RAR del 1,27 % con ticagrelor 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente con ticagrelor 90 mg.
Dada la similitud en los perfiles de eficacia de las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo se recomienda ticagrelor 60 mg dos veces al día en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IM y ACV) en pacientes con antecedente de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.
En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día en combinación con AAS redujo significativamente la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV). La reducción en la frecuencia del PECP se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR de muerte CV del 17 %, RRR de IM del 16 % y RRR de ACV del 25 %).
La RRR del punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RRR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RRR del 16 %) fue prácticamente idéntica. Los datos sobre la eficacia y seguridad del ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.
No se obtuvieron pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del PECP [muerte CV, IM y ACV] y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (ver también sección «Posología y forma de administración»).
Seguridad clínica. La frecuencia de interrupción prematura del ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) que en pacientes más jóvenes (rango: 23-31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.
Pediatría
En un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase III con grupos paralelos (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo de ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del medicamento y del 56 % a las dos horas tras la administración en estado de equilibrio.
En comparación con placebo, no se observó beneficio del ticagrelor respecto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios con ticagrelor en todos los subgrupos de la población pediátrica con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IM) previo (ver sección «Posología y forma de administración» para uso pediátrico).
Farmacocinética
La farmacocinética del ticagrelor es lineal, y la exposición al ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.
Absorción
El ticagrelor se absorbe rápidamente, con una tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante del ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng⁎h/ml. La relación metabolito/compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC.
La farmacocinética del ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax del ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng⁎h/ml en estado de equilibrio con una dosis de 60 mg. La Cmax del ticagrelor 90 mg fue de 627 ng/ml y el AUC de 6255 ng⁎h/ml en estado de equilibrio.
Se calcula que la biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas provocó un aumento del AUC del ticagrelor del 21 % y una disminución de la Cmax del metabolito activo del 22 %, pero no afectó la Cmax del ticagrelor ni el AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, el ticagrelor puede administrarse independientemente de las comidas. El ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de la glicoproteína P (P-gp).
El ticagrelor en forma de tabletas trituradas mezcladas con agua, cuando se administra por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de tabletas enteras, según los parámetros de AUC y Cmax del ticagrelor y su metabolito activo. La concentración inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) de tabletas trituradas y mezcladas con agua fue mayor que la de tabletas enteras, mientras que posteriormente (a las 2-48 horas) el perfil de concentraciones fue predominantemente similar.
Distribución
El volumen de distribución en equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y su metabolito activo se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).
Biotransformación
La CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo del ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.
El principal metabolito del ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra la unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente el 30-40 % de la exposición sistémica al ticagrelor.
Eliminación
La vía principal de eliminación del ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, el nivel medio de eliminación de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El t1/2 medio del ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y del metabolito activo de 8,5 horas.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron exposiciones más altas de ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto en Cmax como en AUC) y del metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas (ver sección «Posología y forma de administración»).
Pediátricos. Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).
En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de tabletas masticables pediátricas de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio de AUC del ticagrelor osciló entre 1095 y 1458 ng⁎h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 y 206 ng/ml en estado de equilibrio.
Sexo. En las mujeres se observaron exposiciones más altas de ticagrelor y del metabolito activo que en los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.
Alteraciones de la función renal. La exposición al ticagrelor fue aproximadamente un 20 % menor, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % mayor en pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.
En pacientes con IRC en fase terminal en hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax del ticagrelor 90 mg, cuando se administró el medicamento en un día sin hemodiálisis, fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó cuando el ticagrelor se administró inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que el ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13-14 % y Cmax 17-36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función hepática. La Cmax y el AUC del ticagrelor fueron un 12 % y 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto de IAP del ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y no hay información sobre farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o grave de uno o más parámetros de función hepática basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas que en pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática moderada (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales»).
Etnia. En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % mayor que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad del ticagrelor fue un 18 % menor que en pacientes de raza caucásica; durante un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) al ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (20 % después de corregir por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al medicamento en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.
Características clínicas
Indicaciones. El uso del medicamento Gregerel junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de complicaciones aterotrombóticas en adultos con:
- síndrome coronario agudo (SCA) o
- infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de desarrollar complicaciones aterotrombóticas (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacodinámica»).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Hemorragia patológica activa.
Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).
Alteración grave de la función hepática (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos
Ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Ticagrelor también es un sustrato de la P-gp y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición de los sustratos de la P-gp. Ticagrelor es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre ticagrelor
Inhibidores del CYP3A4
- Inhibidores potentes del CYP3A4: La administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
- Inhibidores moderados del CYP3A4: La administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx de ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
- Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. Se espera que este aumento de la exposición no tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.
Inductores del CYP3A4
La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también reduzcan la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una disminución de la exposición y eficacia de ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso concomitante con ticagrelor.
Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)
La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 % y la Cmáx disminuyó en un 15 %.
No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otras sustancias activas que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.
Otros
Los estudios de farmacología clínica de interacción mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética de ticagrelor ni de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. En caso de indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.
En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción de la exposición a los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto de ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y también puede ocurrir con otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible reducción de la eficacia de ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA en los que no se puede posponer la administración de morfina y la inhibición rápida de P2Y12 se considera vital, debe considerarse la posibilidad de administración parenteral de un inhibidor de P2Y12.
Efecto de ticagrelor sobre otros medicamentos
Medicamentos metabolizados por el CYP3A4
- Simvastatina: La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos individuales se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de simvastatina, por lo que debe evaluarse cuidadosamente el riesgo frente al beneficio esperado. No se observó ningún efecto de simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor puede tener un efecto similar sobre lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
- Atorvastatina: La administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Se observó un aumento similar del AUC y la Cmáx para todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Sin embargo, este aumento no se considera clínicamente relevante.
- Otras estatinas: No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se produjeron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.
Ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.
Sustratos de la P-gp (por ejemplo, digoxina y ciclosporina)
La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC de ticagrelor y su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, en caso de administración concomitante de medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, con ticagrelor, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.
No se observó ningún efecto de ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.
Medicamentos metabolizados por el CYP2C9
La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ambos medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, y por lo tanto es poco probable que afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de fármacos como warfarina y tolbutamida.
Rosuvastatina (sustrato de BCRP)
Se ha demostrado que la administración concomitante de ticagrelor aumenta la concentración plasmática de rosuvastatina, lo que puede incrementar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Al prescribir esta combinación, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de la prevención de eventos cardiovasculares graves con rosuvastatina frente a los riesgos potenciales asociados con el aumento de su concentración plasmática.
Anticonceptivos orales
La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición a etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética de levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.
Medicamentos que pueden provocar bradicardia
Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas clínicamente relevantes tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueadores, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).
Otra terapia concomitante
En el estudio PLATO, ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, IBP, estatinas, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) durante períodos prolongados, según las condiciones clínicas concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores de GpIIb/IIIa administrados por vía intravenosa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinámica»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente relevantes con estos medicamentos.
La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), al tiempo de coagulación activado (ACT) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar la hemostasia.
Debido a informes sobre hemorragias cutáneas patológicas durante el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.
Características de uso
Riesgo de hemorragia
La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente, considerando el beneficio del medicamento en la prevención de complicaciones aterotrombóticas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). En caso de indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución a los siguientes grupos de pacientes:
- Pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente). La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y en pacientes con disfunción hepática de grado moderado a grave (ver sección «Contraindicaciones»).
- Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) utilizan medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).
En dos estudios controlados aleatorizados (TICO y TWILIGHT) en pacientes con SCA que habían sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con stent recubierto de fármaco, se demostró que la suspensión de la aspirina (AAS) a los 3 meses desde el inicio de la terapia antiplaquetaria dual (TAD) con ticagrelor y AAS, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 y 12 meses respectivamente, reduce el riesgo de hemorragia sin aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos principales en comparación con la continuación de la TAD. La decisión de suspender la AAS a los 3 meses desde el inicio de la TAD y continuar con ticagrelor como monoterapia durante 9 meses en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica que considere el riesgo de hemorragia frente al riesgo de complicaciones trombóticas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
La transfusión de concentrado de plaquetas no redujo el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor y desmopresina no redujo el tiempo estandarizado de sangrado, es poco probable que la desmopresina sea eficaz en el tratamiento de la hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocaprólico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede mejorar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reanudarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.
Intervención quirúrgica
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier nuevo medicamento.
En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CRC), la administración de ticagrelor se asoció con un mayor número de hemorragias en comparación con clopidogrel cuando el tratamiento se suspendió 1 día antes de la cirugía. Sin embargo, si el tratamiento se interrumpió al menos 2 días antes de la intervención quirúrgica, la frecuencia de hemorragias mayores fue similar en los grupos tratados con ticagrelor y clopidogrel (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere cirugía electiva y el efecto antiplaquetario no es deseable, se debe suspender la administración de ticagrelor 5 días antes de la operación (ver sección «Farmacodinámica»).
Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico
Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta por 12 meses (estudio PLATO).
El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) previo que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento con ticagrelor por más de un año en estos pacientes.
Alteraciones de la función hepática
La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).
Pacientes con riesgo de bradicardia
El monitoreo Holter del ECG reveló un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomáticos durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope inducido por bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).
La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Durante un subestudio Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de más de 3 segundos durante la fase aguda del SCA fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o implantación de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).
Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de arritmia bradycárdica y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor, principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia miocárdica y el uso de medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de ajustar el tratamiento, se debe evaluar el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.
Disnea
Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de suspender el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB) y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor será mayor. Se debe administrar ticagrelor con precaución a pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Si un paciente presenta aparición, prolongación o empeoramiento de la disnea, se debe realizar una evaluación completa y, si se sospecha intolerancia al medicamento, suspender el tratamiento con ticagrelor. Ver más detalles en la sección «Reacciones adversas».
Apnea central del sueño
Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe considerar la posibilidad de una evaluación clínica adicional.
Aumento de los niveles de creatinina
Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Se debe evaluar la función renal de acuerdo con la práctica clínica habitual. En pacientes con SCA, se recomienda también evaluar la función renal a los 1 mes desde el inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.
Aumento de los niveles de ácido úrico
Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe tener precaución con pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. Como medida preventiva, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.
Púrpura trombocitopénica trombótica
Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) asociada con el uso de ticagrelor. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, y se acompaña de alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.
Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina
En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (HIA), utilizada para diagnosticar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.
En pacientes que han tomado ticagrelor, se han obtenido resultados falsos negativos en los análisis de función plaquetaria (incluyendo la prueba HIA) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas del donante sano durante la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados del análisis de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, debe tenerse en cuenta el tratamiento concomitante con ticagrelor.
En pacientes que desarrollen TIH, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento combinado de anticoagulantes y ticagrelor.
Otro
Debido a la dependencia observada en el estudio PLATO entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (>300 mg) (ver sección «Farmacodinámica»).
Suspensión prematura del tratamiento
La suspensión prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluyendo ticagrelor, aumenta el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la suspensión prematura del tratamiento.
El medicamento Gregorel contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Este medicamento contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.
Uso durante el embarazo y la lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.
Embarazo
No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.
Lactancia
Los datos disponibles de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión de suspender la lactancia o suspender/renunciar al tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Función reproductiva
Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.
Capacidad para conducir y usar máquinas
Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis
Dosificación
A los pacientes que toman el medicamento Gregorel se les debe administrar también diariamente AAS en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.
Síndrome coronario agudo
El tratamiento debe iniciarse con una dosis única de carga del medicamento Gregorel de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y posteriormente continuar con 90 mg 2 veces/día. La duración recomendada del tratamiento con Gregorel 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, salvo que existan indicaciones clínicas para interrumpir prematuramente el tratamiento (ver sección «Farmacodinamia»).
En pacientes con SCA que han sido sometidos a un procedimiento de intervención coronaria percutánea (ICP) y que tienen un riesgo elevado de sangrado, se puede considerar la posibilidad de interrumpir el AAS tras 3 meses desde el inicio del mismo. En tal caso, el uso de ticagrelor como monoterapia debe continuarse durante 9 meses adicionales (ver sección «Precauciones de uso»).
Infarto de miocardio previo
La dosis recomendada del medicamento Gregorel en pacientes con infarto de miocardio previo (ocurrido al menos un año antes) y alto riesgo de complicaciones aterotrombóticas, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg 2 veces/día (ver sección «Farmacodinamia»). El tratamiento de pacientes con SCA y alto riesgo de complicaciones aterotrombóticas puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras un año de tratamiento inicial con Gregorel 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosina difosfato (ADP). El tratamiento también puede iniciarse dentro del período de hasta 2 años tras un infarto de miocardio previo o dentro del año siguiente al final del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento son limitados.
Si se necesita cambiar de otro medicamento al medicamento Gregorel, la primera dosis de Gregorel debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro fármaco antitrombótico.
Olvido de la dosis
Debe evitarse olvidar tomar el medicamento. Si el paciente olvida tomar una dosis de Gregorel, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacodinamia»).
Alteración de la función renal
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Farmacodinamia»).
Alteración de la función hepática
No se ha estudiado la acción de ticagrelor en pacientes con disfunción hepática grave; por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada. No se recomienda el ajuste de la dosis, pero debe administrarse ticagrelor con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección «Farmacocinética»).
Vía de administración
El medicamento Gregorel está indicado para administración oral. Puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.
En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, se puede triturar la tableta hasta obtener un polvo, mezclarla con media taza de agua y beberla inmediatamente. A continuación, se debe enjuagar el vaso con media taza adicional de agua y beber el contenido. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (tamaño 8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.
Niños
La seguridad y eficacia del uso de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.
Ticagrelor no debe usarse en niños con anemia falciforme (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Sobredosificación
Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otros efectos clínicamente relevantes de sobredosificación incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, en caso de sobredosificación, se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo con ECG.
Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (ver sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosificación debe realizarse de acuerdo con las prácticas médicas estándar vigentes. El resultado esperado del exceso de dosis de ticagrelor es un aumento de la duración del riesgo de sangrado debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con sangrado (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.
Reacciones adversas
El perfil de seguridad del ticagrelor se evaluó durante dos estudios clínicos amplios de Fase III realizados para investigar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS) en más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).
En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor 60 mg más AAS frente a 8,5 % con solo AAS). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o se notificaron durante la utilización poscomercialización del ticagrelor (véase la tabla 1).
Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos según el diccionario médico para actividad regulatoria (MedDRA). La frecuencia de las reacciones adversas se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles).
Tabla 1
| Sistemas de órganos |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
Frecuencia desconocida |
| Neoplasias benignas, malignas y de carácter inespecífico (incluidas quistes y pólipos) |
Hemorragias del tumora |
|||
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Hemorragias asociadas a alteraciones de la coagulaciónb |
Púrpura trombocitopénica trombóticav |
||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad, incluyendo angioedemav |
|||
| Alteraciones metabólicas y nutricionales |
Hiperuricemiag |
Gota/artritis gotosa |
||
| Trastornos psiquiátricos |
Confusión mental |
|||
| Alteraciones del sistema nervioso |
Vertigo, síncope, cefalea |
Hemorragia intracranealє |
||
| Alteraciones oculares |
Hemorragia ocularґ |
|||
| Alteraciones del oído y del equilibrio |
Vertigo sistémico (vértigo) |
Hemorragia del oído |
||
| Alteraciones del sistema cardiocirculatorio |
Bradiarritmia, bloqueo auriculoventricularv |
|||
| Alteraciones vasculares |
Hipotensión |
|||
| Alteraciones del sistema respiratorio |
Disnea |
Hemorragias de los órganos respiratoriosd |
||
| Alteraciones gastrointestinales |
Hemorragia gastrointestinale, náuseas, diarrea, dispepsia, estreñimiento |
Hemorragia retroperitoneal |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Hematomas o hemorragias en el tejido subcutáneo o en la pielє, erupción cutánea, prurito |
|||
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Hemorragia muscularж |
|||
| Alteraciones renales y del sistema urinario |
Hemorragias del tracto urinarioz |
|||
| Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Hemorragias en el sistema reproductivoi |
|||
| Alteraciones detectadas en pruebas |
Aumento de los niveles de creatinina en sangreg |
|||
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos |
Hemorragia tras procedimientos, hemorragia traumáticai |
a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago o intestino grueso.
b Por ejemplo, tendencia aumentada a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.
c Detectado durante el período poscomercialización.
d La frecuencia se estableció basándose en datos de laboratorio (aumento del ácido úrico por encima del límite superior normal desde un valor basal inferior o dentro del rango normal; aumento de la creatinina >50 % respecto al valor basal) y no refleja la frecuencia de notificación del evento adverso.
e Por ejemplo, hemorragia en la conjuntiva, retina o hemorragia intraocular.
f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.
g Por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.
h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.
i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.
j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.
k Por ejemplo, sangrado vaginal, hematospermia, sangrado posmenopáusico.
l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.
m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.
Descripción de reacciones adversas específicas
Hemorragias
Casos de hemorragia en el estudio PLATO
Los datos generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Análisis del número total de casos de hemorragia: evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)
| Episodios de hemorragia |
Ticagrelor 90 mg, |
Clopidogrel |
Valor p* |
| Hemorragias mayores según los criterios de PLATO |
11,6 |
11,2 |
0,4336 |
| Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO |
5,8 |
5,8 |
0,6988 |
| Hemorragias mayores no relacionadas con CAC según los criterios de PLATO |
4,5 |
3,8 |
0,0264 |
| Hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO |
3,1 |
2,3 |
0,0058 |
| Hemorragias mayores + menores según los criterios de PLATO |
16,1 |
14,6 |
0,0084 |
| Hemorragias mayores + menores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO |
5,9 |
4,3 |
<0,0001 |
| Hemorragias mayores según los criterios de TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction — trombólisis en el infarto de miocardio) |
7,9 |
7,7 |
0,5669 |
| Hemorragias mayores + menores según los criterios de TIMI |
11,4 |
10,9 |
0,3272 |
Definición de tipos de hemorragia
Hemorragias mayores fatales o amenazantes para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos; o fatales; o intracraneales; o intracardíacas con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de medicamentos vasopresores o intervención quirúrgica.
Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina entre 30 y 50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos; o aquellas que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.
Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.
Hemorragias mayores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).
Hemorragias menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina entre 30 y 50 g/l.
*p-valor, calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, presentado únicamente como un indicador exploratorio para el grupo de tratamiento.
La frecuencia de hemorragias mayores fatales o amenazantes para la vida según los criterios PLATO, el número total de hemorragias mayores y la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI no mostraron diferencias entre ticagrelor y clopidogrel. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias combinadas mayores y menores según los criterios PLATO fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron hemorragias fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (ver sección «Instrucciones de uso»).
La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus previos o accidentes isquémicos transitorios (AIT), no fueron factores predictivos para la frecuencia total de hemorragias ni para la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de riesgo elevado de hemorragia de algún tipo.
Hemorragias relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG). En el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG) presentaron una hemorragia mayor fatal o amenazante para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. En 6 pacientes de cada grupo de tratamiento ocurrió una hemorragia fatal relacionada con CABG (ver sección «Instrucciones de uso»).
Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos. Ticagrelor y clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores fatales o amenazantes para la vida no relacionadas con CABG según los criterios PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores + menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. Asimismo, cuando se excluyeron todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, su frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo de ticagrelor (2,9 %) que en el grupo de clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).
Hemorragia intracraneal (HIC). Con el uso de ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 27 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.
Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS
Los datos generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 3.
Tabla 3. Análisis del número total de casos de hemorragia: evaluación según el método de Kaplan-Meier (KM) a los 36 meses (PEGASUS)
| Puntos finales de seguridad |
Ticagrelor, 60 mg, dos veces al día + AAS |
Solo AAS |
p-valor |
|
| % KM |
Relación de riesgos (IC 95 % [intervalo de confianza]) |
% KM |
||
| Tipos de hemorragias según los criterios TIMI |
||||
| Hemorragias mayores según criterios TIMI |
2,3 |
2,32 (1,68; 3,21) |
1,1 |
<0,0001 |
| Hemorragias letales |
0,3 |
1,00 (0,44; 2,27) |
0,3 |
1,0000 |
| ACVC |
0,6 |
1,33 (0,77; 2,31) |
0,5 |
0,3130 |
| Otras hemorragias mayores según criterios TIMI |
1,6 |
3,61 (2,31; 5,65) |
0,5 |
<0,0001 |
| Hemorragias mayores + menores según criterios TIMI |
3,4 |
2,54 (1,93; 3,35) |
1,4 |
<0,0001 |
| Hemorragias mayores o menores según criterios TIMI o que requieren atención médica |
16,6 |
2,64 (2,35; 2,97) |
7,0 |
<0,0001 |
| Tipos de hemorragias según los criterios PLATO |
||||
| Hemorragias mayores |
3,5 |
2,57 (1,95; 3,37) |
1,4 |
<0,0001 |
| Hemorragias letales o amenazantes para la vida |
2,4 |
2,38 (1,73; 3,26) |
1,1 |
<0,0001 |
| Otras hemorragias mayores |
1,1 |
3,37 (1,95; 5,83) |
0,3 |
<0,0001 |
| Hemorragias mayores + menores |
15,2 |
2,71 (2,40; 3,08) |
6,2 |
<0,0001 |
Definición de tipos de hemorragia
Hemorragias mayores según los criterios TIMI: hemorragias letales o cualquier tipo de EICH, o hemorragias asociadas con manifestaciones clínicas relacionadas con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si no están disponibles los valores de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.
Hemorragias letales: casos de hemorragia que condujeron directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.
EICH: hemorragia intracraneal.
Otras hemorragias mayores según los criterios TIMI: hemorragias mayores no letales no relacionadas con EICH según los criterios TIMI.
Hemorragias menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30–50 g/l.
Hemorragias que requieren atención médica según los criterios TIMI: hemorragias que requieren intervención o hospitalización, o evaluación.
Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO: hemorragias letales o cualquier tipo de EICH, o hemorragias cardíacas con taponamiento cardíaco, o con shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requieren el uso de fármacos vasoactivos/inotrópicos o intervención quirúrgica, o hemorragias clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥4 unidades de concentrado de eritrocitos.
Otras hemorragias mayores según los criterios PLATO: aquellas que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30–50 g/l, o con transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.
Hemorragias menores según los criterios PLATO: que requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.
En el estudio PEGASUS, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg dos veces al día fue mayor que en el grupo tratado únicamente con AAS. En comparación con la terapia solo con AAS, no se observó un aumento del riesgo de hemorragias letales, y solo se observó un ligero incremento del riesgo de EICH. Durante el estudio ocurrieron pocas hemorragias letales: 11 (0,3 %) en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg y 12 (0,3 %) en el grupo tratado solo con AAS. El aumento del riesgo de hemorragias mayores según los criterios TIMI observado en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores según los criterios TIMI, entre las cuales predominaron los casos clasificados como trastornos gastrointestinales.
Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias similar a la de las hemorragias mayores según los criterios TIMI para los siguientes tipos de hemorragia: hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI, hemorragias mayores según los criterios PLATO, hemorragias mayores o menores según los criterios PLATO (véase la tabla 3). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias ocurrió con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg que en el grupo tratado solo con AAS (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron de menor gravedad (clasificadas como hemorragias que requieren atención médica según los criterios TIMI), por ejemplo: epistaxis, equimosis y hematomas.
El perfil de hemorragia en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg fue consistente entre muchas subgrupos definidos previamente (es decir, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes y antecedentes) para los casos de hemorragias mayores según los criterios TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI, así como hemorragias mayores según los criterios PLATO.
Hemorragia intracraneal
Se notificaron casos de EICH espontáneos con una frecuencia similar tanto en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg como en el grupo tratado solo con AAS (n=13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). La frecuencia de casos de EICH secundarios a trauma o procedimiento fue ligeramente mayor en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2 %) en comparación con el grupo tratado solo con AAS (n=10, 0,1 %). Durante el estudio ocurrieron 6 EICH letales en el grupo tratado con ticagrelor 60 mg y 5 EICH letales en el grupo tratado solo con AAS. La frecuencia de EICH fue baja en ambos grupos de tratamiento, teniendo en cuenta el gran número de enfermedades concomitantes y factores de riesgo cardiovascular en la población del estudio.
Disnea
En pacientes que recibieron ticagrelor se observó disnea, sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, la reacción adversa disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna) ocurrió globalmente en un 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en un 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada con el tratamiento en un 2,2 % de los pacientes del grupo ticagrelor y en un 0,6 % de los pacientes del grupo clopidogrel; algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo ticagrelor; 0,02 % en el grupo clopidogrel) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los síntomas de disnea fueron en su mayoría leves o moderados; generalmente se informó de un episodio aislado que apareció poco después del inicio del tratamiento.
En comparación con el uso de clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor tienen un riesgo aumentado de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor y 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor y 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. El ticagrelor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. Un 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el fármaco en estudio debido a disnea, en comparación con un 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no estuvo relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (véase la sección «Instrucciones de uso»). El ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.
Datos de laboratorio
Aumento de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior del rango normal en un 22 % de los pacientes del grupo ticagrelor frente a un 13 % en el grupo clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor en comparación con aproximadamente un 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % en los grupos de ticagrelor 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % en el grupo ticagrelor y del 0,1 % en el grupo clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase. 14 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Atlantik Pharma Producoes Farmaceuticas S.A.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Calle Tapada Grande 2, Abrunheira, Sintra, 2710-228, Portugal.