Gregorel

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Gregorel (GREGOREL)

Sk³ad:

substancja czynna: tikagrelor;

1 tabletka zawiera tikagreloru 90 mg;

substancje pomocnicze: manitol; celuloza mikrokryszta³yczna 101; skrobioglikolan sodu; hydroksypropyloceluloza, typ 2910, 5 cp; stearynian magnezu;

pow³oka filmowa \u00bbOpadry\u00ae 03F38056 yellow\u00ab: hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 8000, tlenek ¼elaza ¼ółty (E 172).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne fizykochemiczne w³a¶ciwo¶ci: ¼ó³te, okr¹g³e, dwuwypuk³e tabletki powlekane, bez zadrukowania.

Grupa farmakoterapeutyczna. Krew i narz¹dy tworzenia krwi. Leki przeciww±gliwe. Inhibitory agregacji p³ytek krwi, inne ni¿ heparyna. Tikagrelor.

Kod ATC B01AC24.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym i odwracalnym antagonistą receptorów P2Y12 działającym bezpośrednio. Zapobiega ADP (adenozynodifosforan)-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi zależnej od receptorów P2Y12. Tikagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolicznych miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko wystąpienia takich zdarzeń kardiologicznych (KK), jak zgon, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu.

Tikagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny poprzez hamowanie transporterów nukleozydowych typu 1 (ENT-1).

U zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) tikagrelor nasilał efekty indukowane adenozyną, takie jak: rozszerzanie naczyń (określone jako zwiększenie przepływu krwi wieńcowej), ból głowy, hamowanie funkcji płytek krwi (w pełnej krwi in vitro) oraz duszność. Jednakże związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania. U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (KAS), efekt farmakologiczny tikagreloru rozwija się szybko, o czym świadczy średnia wartość hamowania agregacji płytek krwi (HAP) wynosząca około 41% już 0,5 godziny po podaniu dawki załadowującej 180 mg, z maksymalnym efektem HAP osiąganym na poziomie 89% po 2–4 godzinach od podania dawki, który utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów końcowy wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił >70%.

Koniec działania. U pacjentów, u których planuje się zabieg aortokoronarnego mostkowania (AKM), ryzyko krwawienia u osób stosujących tikagrelor jest zwiększone w porównaniu z tymi, którzy otrzymują klopidogrel, jeśli leczenie zostanie przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Przejście z jednego leku na inny. Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast przejście z tikagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przekładani z klopidogrelu na tikagrelor bez zmiany efektu przeciwzakrzepowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru pochodzą z dwóch badań III fazy:

Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tikagrelor i klopidogrel stosowane w połączeniu z KAS oraz inną standardową terapią.

Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Profilaktyka wtórnych zdarzeń trombotycznych u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tikagreloru], w którym porównywano tikagrelor w połączeniu z KAS oraz leczenie wyłącznie KAS.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMSbST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMSuST) w ciągu ostatnich 24 godzin, leczonych lekami lub za pomocą inwazyjnego zabiegu wieńcowego (IPK) lub AKM.

Skuteczność kliniczna. W połączeniu z KAS stosowanie tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie było bardziej skuteczne niż klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowi końcowej (PZPK), obejmującej zgon KK, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu, głównie dzięki różnicom w częstości zgonów KK i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę załadowującą 300 mg klopidogrelu (w przypadku IPK — możliwe 600 mg) lub 180 mg tikagreloru.

Efekt rozwijał się szybko i utrzymywał przez cały 12-miesięczny okres leczenia, z redukcją absolutnego ryzyka (RAR) o 1,9% rocznie i redukcją względnego ryzyka (RWR) o 16%. Leczenie tikagrelorem zamiast klopidogrelem u 54 pacjentów z OZW zapobiegało jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu, a u 91 pacjentów — jednemu zgonowi KK.

Większa skuteczność tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała, płci, obecności cukrzycy (CUD), przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA), niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji, terapii towarzyszącej lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa oraz inhibitorami pompy protonowej (IPP) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Skuteczność nie zależała od sposobu leczenia wybranego w momencie randomizacji (inwazyjny czy lekowy), zarówno u pacjentów z NDP, ZMSbST, jak i u pacjentów z ZMSuST.

Wskaźnik ryzyka (WR) zdarzeń PZPK był korzystniejszy dla tikagreloru w różnych krajach świata, z wyjątkiem Ameryki Północnej, której przedstawiciele stanowili około 10% całej populacji badawczej (p dla interakcji = 0,045). Analiza poszukująca sugeruje możliwą interakcję z KAS, ponieważ zwiększenie dawki KAS wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tikagreloru. Dawki KAS do stałego codziennego stosowania razem z tikagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania stosowania”).

Leczenie tikagrelorem zmniejszało częstość wystąpienia PZPK w porównaniu z klopidogrelem u wszystkich pacjentów z OZW (NDP/ZMSbST/ZMSuST). W związku z tym tikagrelor w dawce 90 mg 2 razy/dobę w połączeniu z niskimi dawkami KAS może być stosowany pacjentom z OZW (NDP, ZMSbST lub ZMSuST), w tym pacjentom leczonym lekami, IPK lub AKM.

Badanie genetyczne PLATO. Genotypowanie 10285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania. Korzyści tikagreloru nad klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń KK nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 ani ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tikagreloru i klopidogrelu niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z AKM zdefiniowanych w badaniu PLATO była zwiększona przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z brakiem jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożona miara skuteczności i bezpieczeństwa (zgon KK, ZMS, udar mózgu lub całkowita liczba dużych krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (RAR — 1,4%, RWR — 8%, WR — 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne. Badanie Holtera w badaniu PLATO. Dane z monitorowania Holtera w ramach badania PLATO wykazały, że więcej pacjentów w grupie tikagreloru niż w grupie klopidogrelu miało epizody asystolii komorowej ≥ 3 s w ostrym okresie OZW; takie epizody częściej obserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w porównaniu z populacją ogólną; jednakże różnica statystycznie istotna między grupami tikagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu nie została stwierdzona. Nie obserwowano niepożądanych konsekwencji klinicznych (w tym omdleń lub potrzeby wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych tą różnorodnością w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 — randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny profilaktyki zdarzeń aterotrombotycznych za pomocą tikagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami KAS (75–150 mg) w porównaniu z terapią wyłącznie KAS u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteriami włączenia do badania były: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, CUD wymagające leczenia farmakologicznego, drugi ZMS w wywiadzie, objawy CNS z wielonaczyniowym zaangażowaniem lub przewlekła niewydolność nerek (NN) nie w stadium końcowym.

Kryteriami wyłączenia były: planowane stosowanie antagonisty receptorów P2Y12, dipyrydamolu, cyklostazolu lub terapii przeciwzakrzepowej w trakcie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwotoczny w wywiadzie, guz ośrodkowego układu nerwowego lub wada naczyń wewnątrzczaszkowych; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża operacja w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna. Stosowanie tikagreloru w dawkach 60 mg 2 razy/dobę i 90 mg 2 razy/dobę w połączeniu z KAS było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z samym KAS (złożona punkt końcowa: zgon KK, ZMS i udar mózgu) ze stabilnym efektem leczenia przez cały okres badania, RWR 16% i RAR 1,27% przy stosowaniu tikagreloru 60 mg oraz 15% i 1,19% odpowiednio przy stosowaniu tikagreloru 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawień i duszności. Dlatego tylko tikagrelor w dawce 60 mg 2 razy/dobę w połączeniu z KAS jest zalecany w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym (zgon KK, ZMS i udar mózgu) u pacjentów z ZMS w wywiadzie i wysokim ryzykiem rozwoju zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z monoterapią KAS, tikagrelor w dawce 60 mg 2 razy/dobę w połączeniu z KAS istotnie zmniejszał częstość wystąpienia PZPK (zgon KK, ZMS i udar mózgu). Redukcja częstości wystąpienia PZPK była spowodowana zmniejszeniem częstości każdego z komponentów (RWR zgonu KK o 17%, RWR ZMS o 16% i RWR udaru mózgu o 25%).

RWR złożonej punkty końcowej od dnia 1 do dnia 360 (RWR 17%) oraz od dnia 361 i dalej (RWR 16%) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak redukcji częstości wystąpienia PZPK (zgon KK, ZMS i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień) z zastosowania tikagreloru w dawce 60 mg 2 razy/dobę u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne. Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tikagreloru 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku >75 lat (42%), niż u młodszych pacjentów (zakres: 23–31%), z różnicą w porównaniu z placebo przekraczającą 10% (42% vs 29%) u pacjentów w wieku >75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu III fazy z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat z anemią sierpowatą została podzielona losowo do grupy placebo lub tikagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie tikagreloru mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35% przed podaniem leku i 56% dwie godziny po podaniu leku w stanie równowagi.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tikagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań tikagreloru we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i zawałem mięśnia serca (ZMS) w wywiadzie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka tikagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja na tikagrelor i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Absorpcja

Tikagrelor jest szybko wchłaniany, z medianą tmax wynoszącą około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tikagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, z medianą tmax wynoszącą około 2,5 godziny. Po jednorazowym podaniu doustnym zdrowym ochotnikom dawki 90 mg tikagreloru na czczo Cmax wynosi 529 ng/ml, a AUC — 3451 ng⁎godz/ml. Stosunek metabolitu do substancji pierwotnej wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki badania PEGASUS, mediana Cmax tikagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC — 3801 ng⁎godz/ml w stanie równowagi przy dawce 60 mg. Cmax tikagreloru 90 mg wynosiła 627 ng/ml, a AUC — 6255 ng⁎godz/ml w stanie równowagi.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tikagreloru wynosi 36%. Spożycie tłustej diety prowadziło do wzrostu AUC tikagreloru o 21% i spadku Cmax aktywnego metabolitu o 22%, ale nie wpływało na Cmax tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tikagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tikagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tikagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, przy doustnym stosowaniu lub podawaniu przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, ma biodostępność porównywalną z tabletkami całymi, biorąc pod uwagę parametry AUC i Cmax tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Początkowe stężenie (0,5 i 1 godzina po podaniu dawki) rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagreloru było wyższe niż początkowe stężenie tabletek całych, a następnie (2–48 godzin) obserwowano głównie podobny profil stężeń.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tikagreloru wynosi 87,5 l. Tikagrelor i jego aktywny metabolit w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (>99,0%).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a jego interakcje z innymi substratami CYP3A waha się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagreloru jest AR-C124910XX, który również jest aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40% ekspozycji systemowej na tikagrelor.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu oznakowanego radioaktywnym izotopem tikagreloru średni poziom wydalonej radioaktywnej znacznik wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Zawartość tikagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1% dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni t1/2 tikagreloru wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu — 8,5 godziny.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Według danych analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów starszych (≥75 lat) z OZW obserwowano wyższą ekspozycję na tikagrelor (około 25% zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywny metabolit niż u młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat o masie ciała od ≥12 do ≤24 kg, od >24 do ≤48 kg oraz >48 kg otrzymywali tikagrelor w postaci dziecięcych tabletek do rozsycia o mocy 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tikagreloru wahała się od 1095 ng⁎godz/ml do 1458 ng⁎godz/ml, a średnia wartość Cmax — od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie równowagi.

Płeć. U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję na tikagrelor i aktywny metabolit niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek. Ekspozycja na tikagrelor była o około 20% niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit — o około 17% wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym na hemodializie wartości AUC i Cmax tikagreloru 90 mg, po podaniu leku w dniu, w którym nie przeprowadzano hemodializy, były o 38% i 51% wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano po podaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą (49% i 61% odpowiednio), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14% i Cmax 17–36%). Hamowanie agregacji płytek krwi (HAP) przez tikagrelor nie zależało od dializy u pacjentów z nerek w stadium końcowym i było podobne u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt HAP tikagreloru był podobny w obu grupach. Korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia nie jest wymagana. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, brak informacji o farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym wzrostem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmowe tikagreloru były średnio takie same lub nieco wyższe niż u pacjentów bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania dla pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Pochodzenie etniczne. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39% wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru była o 18% niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; podczas badania farmakologii klinicznej ekspozycja (Cmax i AUC) tikagreloru u Japończyków była o około 40% (o 20% po skorygowaniu o masę ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Stosowanie leku Gregorel w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania powikłaniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZMS) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Aktywne krwawienie patologiczne.

Wewnątrzczaszkowe krwotoki w wywiadzie (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie tikagrelor z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Tikagrelor jest głównie substancją CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją P-gp i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności nowotworu piersiowego (BCRP).

Wpływ leków i innych substancji na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu obniżono odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7-krotnie, oraz do obniżenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, podczas gdy jego AUC pozostawała niezmieniona. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji nie będzie miało znaczenia klinicznego dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do obniżenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawała niezmieniona, natomiast AUC obniżono o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również obniżą ekspozycję na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do obniżenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32 %, a Cmax obniżała się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamilem, chinidyną) i mogą powodować wzrost ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania klinicznej farmakokinetycznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (GI) i może również występować z innymi opioidami. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, należy rozważyć możliwość podania inhibitora P2Y12 drogą dożylną.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Sywatstyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywatstatyną zwiększało Cmax sywatstatyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu sywatstatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach obserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywatstatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane sywatstatyny, dlatego należy rozważyć stosunek ryzyka do oczekiwanej korzyści. Nie zaobserwowano wpływu sywatstatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastatynę. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywatstatyną lub lowastatyną w dawkach przekraczających 40 mg nie jest zalecane.
• Atorwatstyna: jednoczesne stosowanie atorwatstatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwatstatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwatstatynowego. Jednakże takie zwiększenie nie jest uważane za klinicznie istotne.
• Inne statyny: nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substancji CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydu lub alkaloidów szczypułki) ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki.

Substancje P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 % i AUC o 28 %. Średnie minimalne stężenia digoksyny zwiększały się o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach obserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub laboratoryjną.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substancje P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń obu leków w osoczu, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że wpływa na metabolizm CYP2C9 zależny od takich leków, jak warfaryna i tolbutamid.

Rosuwastatyna (substrat BCRP)

Wykazano, że wspólne stosowanie tikagreloru zwiększa stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi, co może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Przy przepisywaniu tej kombinacji należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym za pomocą rosuwastatyny w świetle potencjalnych ryzyk związanych ze wzrostem jej stężenia w osoczu.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynilostradiolem zwiększało ekspozycję na etynilostradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynilostradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ze względu na przypadki występowania przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością w połączeniu z lekami mogących powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie wykryto klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów jednocześnie otrzymywało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia towarzysząca

W badaniu PLATO tikagrelor często stosowano razem z ASA, IPP, statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokerami receptorów angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanów towarzyszących pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej cząsteczkowej masie i inhibitorami GpIIb/IIIa podawanymi dożylnie przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego (aPTT), czas krzepnięcia aktywowanego (ACT) ani na wyniki oznaczenia czynnika Xa. Jednakże z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne, należy stosować tikagrelor z ostrożnością w połączeniu z lekami wpływającymi na hemostazę.

Ze względu na doniesienia o patologicznych krwotokach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu), zaleca się ostrożne stosowanie SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwotoków.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko krwawienia

Zastosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększeniem ryzyka krwawienia należy rozważyć pod kątem korzyści płynących z leku w zapobieganiu powikłaniom aterotrombotycznym (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku istniejących wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z tendencją do krwawienia (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawno przebywanego krwawienia z przewodu pokarmowego) lub z zwiększonym ryzykiem urazu. Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia w przeszłości oraz u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwkrzepliwe i/lub leki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (TICO i TWILIGHT) u pacjentów z ACS, którzy przeszli zabieg PTCA z implantacją stentu pokrytego lekiem, wykazano, że przerwanie przyjmowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) tikagrelorem i ASA oraz kontynuowanie tikagreloru jako monoterapii przez 9 i 12 miesięcy odpowiednio zmniejsza ryzyko krwawienia bez zwiększenia ryzyka wystąpienia głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z kontynuacją DAPT. Decyzja o przerwaniu przyjmowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia DAPT i kontynuowaniu tikagreloru jako monoterapii przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia powikłań trombotycznych (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Przetaczanie masy płytek nie zmniejszało działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru i desmopresyny nie zmniejszało ustandaryzowanego czasu krwawienia, mało prawdopodobne, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zastosowanie leków przeciwpłytkowych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabieg chirurgiczny

Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarzy i dentystów, że przyjmują tikagrelor, przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed podaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG częściej występowały przypadki krwawienia przy stosowaniu tikagreloru niż przy stosowaniu klopidogrelu, jeśli terapię przerwano 1 dzień przed operacją, natomiast jeśli terapię przerwano co najmniej 2 dni przed zabiegiem chirurgicznym, częstość występowania dużych krwawień była podobna w grupach leczonych tikagrelorem i klopidogrelem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci, którzy przebyli udar niedokrwietny

Pacjentów z ACS, którzy przebyli udar niedokrwietny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem AMI, którzy przebyli udar niedokrwietny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie trwające dłużej niż rok nie jest zalecane dla tych pacjentów.

Upośledzenie funkcji wątroby

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wynikach monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. pacjentów bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów przyjmowało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – doustny digoksynę) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas badania podgrupy Holtera w ramach badania PLATO epizody asystolii komorowej trwające >3 sekundy w ostrym okresie ACS występowały częściej przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej przy stosowaniu tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca niż w ogólnej populacji badania w ostrym okresie ACS, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych klinicznych następstw związanych z tą różnicą (w tym synkopę lub konieczność wszczepienia stymulatora serca) u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor odnotowano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca oraz przyjmowanie leków współistniejących obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i leki współistniejące jako potencjalne przyczyny.

Świszczący oddech

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano świszczący oddech. Świszczący oddech był zwykle łagodny lub umiarkowany i często ustępował bez przerwania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO) / przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko rozwoju świszczącego oddechu przy stosowaniu tikagreloru będzie zwiększone. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie lub nasilenie świszczącego oddechu, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku – przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegóły patrz w sekcji „Działania niepożądane”.

Centralne bezdechowe drgawki podczas snu

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki centralnego bezdechu podczas snu, w tym oddechu typu Cheyne’a-Stoksa, u pacjentów przyjmujących tikagrelor. Jeśli podejrzewa się centralny bezdech podczas snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększony poziom kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. U pacjentów z ACS zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim upośledzeniem funkcji nerek oraz pacjentów otrzymujących leczenie współistniejące inhibitorami ACE.

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność u pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu dżdżycowego. Jako środek zapobiegawczy, stosowanie tikagreloru pacjentom z nerką kwasu moczowego nie jest zalecane.

Plamica zakrzepowa małopłytkowa

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki plamicy zakrzepowej małopłytkowej (TTP) na tle stosowania tikagreloru. TTP charakteryzuje się małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną oraz towarzyszącymi zaburzeniami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, który wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HIT), stosowanym w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT), przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4 / heparyna w surowicy krwi pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor otrzymywano fałszywie negatywne wyniki analizy funkcji płytek krwi (w tym test HIT) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Przy interpretacji wyników analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT należy uwzględnić jednoczesne leczenie tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan protrombotyczny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepliwymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (>300 mg) nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym tikagreloru, zwiększa ryzyko śmierci sercowo-naczyniowej, AMI lub udaru mózgu z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego odstawienia leczenia.

Lek Gregorel zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) / dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Ten lek zawiera manitol, który może wywoływać łagodne działanie przeczyszczające.

Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone co do stosowania tikagreloru u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dostępne dane z badań farmakodynamiki/toksykologii na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/odrzuceniu leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Znane są przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Pacjentom, u których występują te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Pacjentom stosującym lek Gregorel należy również podawać kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce wspomagającej 75–150 mg dziennie, chyba że istnieją specjalne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie należy rozpocząć od dawki załadunkowej leku Gregorel 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg 2 razy na dobę. Zalecana długość stosowania leku Gregorel 90 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) wynosi 12 miesięcy, chyba że istnieją kliniczne wskazania do wcześniejszego przerwania leczenia (patrz dział «Farmakodynamika»).

U pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg inwazyjny (PCI) i u których istnieje podwyższone ryzyko krwawienia, rozważa się możliwość przerwania stosowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia terapii ASA. W takim przypadku stosowanie tikagreloloru jako monoterapii należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz dział «Szczególne wskazania»).

Przebyte zawale serca

Zalecaną dawką leku Gregorel u pacjentów z przebytym zawałem serca (ZS) co najmniej rok wcześniej i z wysokim ryzykiem powikłań aterotrombotycznych, wymagających długotrwałej terapii, jest 60 mg 2 razy na dobę (patrz dział «Farmakodynamika»). Leczenie pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem powikłań aterotrombotycznych można rozpocząć bez przerwy jako kontynuację terapii po pierwotnym stosowaniu leku Gregorel 90 mg lub innego inhibitora receptorów ADP, które trwało rok. Leczenie można również rozpocząć w okresie do 2 lat po przebytym ZS lub w ciągu jednego roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

W przypadku przejścia z innego leku na lek Gregorel, pierwszą dawkę leku Gregorel należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwzakrzepowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie przyjęcie dawki leku Gregorel, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz dział «Farmakodynamika»).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz dział «Farmakodynamika»).

Zaburzenia funkcji wątroby

Działania tikagreloloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz dział «Przeciwwskazania»). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Korekta dawki nie jest zalecana, jednak tikagrelolor należy stosować z ostrożnością (patrz działy «Szczególne wskazania» i «Farmakokinetyka»). Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz dział «Farmakokinetyka»).

Sposób stosowania

Lek Gregorel przeznaczony jest do doustnego stosowania. Można go stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletu w całości, można rozdrobnić tabletkę na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Następnie szklankę należy przepłukać, nalewając kolejne pół szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszankę można również podawać przez sondę nosowożołądkową (o kalibrze co najmniej 8 Fr). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowożołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Tikagrelolor nie powinien być stosowany u dzieci z anemią sierpowatą (patrz dział «Właściwości farmakologiczne»).

Przedawkowanie

Tikagrelolor jest dobrze tolerowany w dawkach jednorazowych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym dawkę w badaniu z rosnącymi dawkami jednorazowymi. Innymi klinicznie istotnymi objawami przedawkowania są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz dział «Działania niepożądane»). W przypadku przedawkowania należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Obecnie nie znano antidotum na tikagrelolor; tikagrelolor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz dział «Farmakokinetyka»). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem przedawkowania tikagreloloru jest przedłużenie czasu ryzyka krwawienia związanego z hamowaniem płytek krwi. Przetasowanie masy bogatej w płytki krwi ma niewielkie szanse na skuteczność w leczeniu pacjentów z krwawieniem (patrz dział «Szczególne wskazania»). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspomagające.

Niepożądane działania

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III prowadzonych w celu zbadania skutków leczenia (badania PLATO i PEGASUS) u ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych działań była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4% vs 5,4%). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych działań była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko ASA (16,1% przy stosowaniu tikagreloru 60 mg z ASA vs 8,5% przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstszymi niepożądanymi działaniami u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Poniżej wymienione niepożądane działania zostały zidentyfikowane podczas badań klinicznych lub o ich wystąpieniu zgłaszano w okresie po wprowadzeniu tikagreloru na rynek (patrz tabela 1).

Niepożądane działania są wymienione według układów narządów zgodnie z MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Częstotliwość niepożądanych działań określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

a Na przykład krwawienie z złośliwego nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwawienie do tkanek, hemoragiczny diateza.

c Zaobserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

d Częstotliwość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy w porównaniu z poziomem wyjściowym, który był niższy lub odpowiadał zakresowi normy; wzrost stężenia kreatyniny o >50% w porównaniu z poziomem wyjściowym) i nie odzwierciedla rzeczywistej częstości występowania niepożądanych zjawisk.

e Na przykład krwawienie z spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawe odkrztuszanie.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład siniaki, krwawienie do skóry, plamki krwotoczne.

i Na przykład krwawienie do stawu, krwawienie do mięśni.

j Na przykład krwiomocz, zapalenie pęcherza krwotocznego.

k Na przykład krwawienie z pochwy, krwiomocz w nasieniu, krwawienie w okresie popomenopauzalnym.

l Na przykład siniak, krwiak traumatyczny, krwawienie pourazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub urazowe krwawienia wewnątrzczaszkowe.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne dane dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień: oszacowanie metodą Kaplana-Meiera w okresie 12 miesięcy (PLATO)

Określanie typu krwawień

Duże krwawienia zagrażające życiu / śmiertelne: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy czerwonych; lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy czerwonych; lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub WCK.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, przedstawiona wyłącznie jako wskaźnik badawczy dla grupy leczenia.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych / zagrażających życiu krwawień według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień, częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość łączoną dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO odnotowano wyższą w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO kilku pacjentów doznało śmiertelnych krwawień: 20 (0,2 %) w grupie tikagreloru i 23 (0,3 %) w grupie klopidogrelu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe, region geograficzny, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień lub częstości dużych krwawień w badaniu PLATO niewiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawienia jakiegokolwiek typu.

Krwawienia związane z CABG. W badaniu PLATO 42 % spośród 1584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego pomostowania (CABG), doznało dużego śmiertelnego / zagrażającego życiu krwawienia według kryteriów badania PLATO, bez istotnej różnicy statystycznej między grupami terapeutycznymi. W każdej z grup leczenia śmiertelne krwawienie związane z CABG wystąpiło u 6 pacjentów (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z CABG oraz krwawienia niezwiązane z procedurami. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych / zagrażających życiu krwawień według kryteriów PLATO niewiązanych z CABG, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych + małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelorem. Podobnie, jeśli nie uwzględniać wszystkich krwawień związanych z procedurami, ich częstość była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 2). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niewiązanych z procedurami występowało częściej w grupie tikagreloru (2,9 %) niż w grupie klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe. Przy stosowaniu tikagreloru odnotowano więcej WCK niewiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 27 krwawień, 0,2 %), z których 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu były śmiertelne. Różnicy w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie stwierdzono.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne dane dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień: ocena metodą Kaplana-Meiera (KM) po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określanie typu krwawień

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwawienia towarzyszące objawom klinicznym związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub, jeśli wartości Hb nie są dostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: przypadki krwawień bezpośrednio prowadzące do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z ICH nielokalne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Krwawienia wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: krwawienia wymagające interwencji lub hospitalizacji, lub badania.

Krwawienia duże śmiertelne/life-threatening według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca, lub z hipowolemijnym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą wymagające stosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie wyrażone krwawienia ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności lub klinicznie wyrażone ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, lub z przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS częstość występowania krwawień dużych według kryteriów TIMI w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg dwa razy dziennie była wyższa niż w grupie leczonej tylko ASA. W porównaniu z terapią tylko ASA nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, a jedynie niewielki wzrost ryzyka ICH. W trakcie badania wystąpiło niewiele krwawień śmiertelnych: 11 (0,3 %) w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg i 12 (0,3 %) w grupie leczonej tylko ASA. Zwiększone ryzyko krwawień dużych według kryteriów TIMI, zaobserwowane w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg, było przede wszystkim spowodowane wyższą częstością występowania innych krwawień dużych według kryteriów TIMI, wśród których dominowały przypadki związane z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, zaobserwowano dla następujących typów krwawień: krwawienia duże lub małe według kryteriów TIMI, krwawienia duże według kryteriów PLATO, krwawienia duże lub małe według kryteriów PLATO (patrz tabela 3). Przypadki przerwania leczenia z powodu krwawień występowały częściej w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg niż w grupie leczonej tylko ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniejszej ciężkości (zakwalifikowanych jako wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI), np.: krwawienie z nosa, siniaki i guzy krwawe.

Profil krwawień w grupie przyjmującej tikagrelorę 60 mg był spójny wśród wielu wcześniej zdefiniowanych podgrup (czyli według wieku, płci, masy ciała, rasy, regionu geograficznego, chorób współistniejących i wywiadu) w przypadkach krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI, a także krwawień dużych według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe

O samoistnych ICH zgłaszano z podobną częstością zarówno w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg, jak i w grupie leczonej tylko ASA (n=13, 0,2 % w obu grupach leczenia). Nieco wyższa była częstość przypadków ICH po urazie lub procedurze w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg (n=15, 0,2 %) w porównaniu z grupą leczoną tylko ASA (n=10, 0,1 %). W trakcie badania wystąpiło 6 śmiertelnych ICH w grupie leczonej tikagrelorą 60 mg i 5 śmiertelnych ICH w grupie leczonej tylko ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną liczbę chorób współistniejących i czynników ryzyka kardiologicznego w populacji badawczej.

Zadyszka

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano zadyszkę, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka reakcja niepożądana jak zadyszka (zadyszka, zadyszka w spoczynku, zadyszka przy wysiłku, napadowa nocna zadyszka i nocna zadyszka) występowała ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelorą i u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów z grupy tikagreloru i u 0,6 % pacjentów z grupy klopidogrelu badacze uznali zadyszkę za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagreloru; 0,02 % w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Objawy zadyszki najczęściej były łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszano pojedynczy napad, który pojawiał się wkrótce po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z klopidogrelem pacjenci z astmą/POChP otrzymujący tikagrelor mieli zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków zadyszki (3,29 % przy stosowaniu tikagreloru i 0,53 % przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków zadyszki (0,38 % przy leczeniu tikagrelorem i 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W ujęciu bezwzględnym to ryzyko było wyższe niż w ogólnej populacji badawczej badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Około 30 % epizodów zadyszki ustąpiło w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO uczestniczyli pacjenci z chorobami współistniejącymi w chwili rozpoczęcia badania, takimi jak niewydolność serca, POChP lub astma; ci pacjenci, a także osoby starsze, mieli większą skłonność do rozwoju zadyszki. 0,9 % pacjentów otrzymujących tikagrelor przedwcześnie przerwało leczenie badanym lekiem z powodu wystąpienia zadyszki w porównaniu z 0,1 % pacjentów otrzymujących klopidogrel. Wyższa częstość zadyszki przy stosowaniu tikagreloru nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań czynności płuc.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów z grupy tikagreloru w porównaniu do 13 % pacjentów z grupy klopidogrelu. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagreloru 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15 % przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu do około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia zmniejszyło się o około 7 % przy stosowaniu tikagreloru, ale nie zmniejszyło się przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalny wzrost średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano odpowiednio w grupie tikagreloru 90 mg i 60 mg w porównaniu ze zmniejszeniem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość występowania artretyzmu dny wynosiła 0,2 % w grupie tikagreloru i 0,1 % w grupie klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla podagry/podagrycznego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie tikagreloru 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; po 4 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Atlantic Pharma Producoes Farmaceuticas S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Rua Tapada Grande 2, Abrunheira, Sintra, 2710-228, Portugalia.