Грегорел

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ГРЕГОРЕЛ (GREGOREL)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка содержит тикагрелора 90 мг;

вспомогательные вещества: маннит; целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят; гипромеллоза, тип 2910, 5 сР; магния стеарат;

пленочное покрытие «Opadry® 03F38056 yellow»: гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 8000, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без насечек.

Фармакотерапевтическая группа. Кровь и кроветворные органы. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Тикагрелор.

Код АТХ B01AC24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тикагрелол относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимым прямым антагонистом рецепторов P2Y12. Он предотвращает опосредованную аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелол не препятствует связыванию АДФ, однако, будучи связанным с рецептором P2Y12, мешает передаче сигнала, индуцированной АДФ. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск таких сердечно-сосудистых (СС) событий, как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелол также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

У здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелол усиливает такие опосредованные аденозином эффекты: вазодилатацию (определяемую по увеличению коронарного кровотока), головную боль, подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость, смертность) достоверно не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия. У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелола проявляется быстро, о чём свидетельствует средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелолом через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне приблизительно 41 % с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 ч после приёма дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 ч после приёма дозы составлял > 70 %.

Окончание действия. Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелол, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, при прекращении терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Переход с одного лекарственного средства на другое. Переход с приёма клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелол в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелола на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелол без изменения антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные эффективности и безопасности тикагрелола были получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелол и клопидогрел при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелола], в котором сравнивали тикагрелол в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO приняли участие 18624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 ч, которые лечились медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность. В комбинации с АСК применение тикагрелола 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогрела 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт различий в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (при ЧКВ — возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелола.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения с абсолютным снижением риска (АСР) на 1,9 % в год и относительным снижением риска (ОСР) на 16 %. Лечение тикагрелолом вместо клопидогрела у 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботическое событие; а у 91 пациента — 1 СС смерть.

Большая эффективность тикагрелола по сравнению с клопидогрелом не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) событий ПККТ было в пользу тикагрелола в разных странах мира, за исключением Северной Америки, представители которой составляли приблизительно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ указывает на возможное взаимодействие с АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелола. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелолом должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение тикагрелолом снижало частоту достижения ПККТ по сравнению с клопидогрелом у всех пациентов с ОКС (НС/ИМбпST/ИМпST). Следовательно, тикагрелол 90 мг 2 раза/сут в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ЧКВ или АКШ.

Генетическое исследование PLATO. Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования. Преимущества тикагрелола над клопидогрелом в снижении частоты серьёзных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений по определению исследования PLATO не отличалась между группами тикагрелола и клопидогрела независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелола по сравнению с клопидогрелом у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной такой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелола по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями больших кровотечений (АСР — 1,4 %, ОСР — 8 %, ОР — 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность. Холтеровское исследование в PLATO. По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, у пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелола, чем в группе клопидогрела; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелола и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных такой разницей, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с параллельными группами, международное многоцентровое исследование типа «случай — контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелола в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, СД с потребностью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность. Применение тикагрелола 60 мг 2 раза/сут и 90 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОСР на 16 % и АСР на 1,27 % при применении тикагрелола 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелола 90 мг.

На фоне подобия профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только тикагрелол 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелол 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК значимо снижал частоту достижения ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты достижения ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ОСР СС смерти на 17 %, ОСР ИМ на 16 % и ОСР инсульта на 25 %).

ОСР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОСР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ОСР на 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелола при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты достижения ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелола 60 мг 2 раза/сут клинически стабильным пациентам более чем через 2 года после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность. Частота преждевременного прекращения применения тикагрелола 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42 %), чем у пациентов моложе (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте >75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелола в дозах от 15 мг до 45 мг дважды в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелола медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до приёма препарата и 56 % через два часа после приёма препарата в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелола в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований тикагрелола во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (по применению детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика тикагрелола имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелола и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелол всасывается быстро с медианой tmax приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелола AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 ч. После перорального применения здоровым добровольцам однократной дозы 90 мг тикагрелола натощак Cmax составляет 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелола и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелола составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг·ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Cmax тикагрелола 90 мг составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг·ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелола составляет 36 %. Приём пищи, богатой жирами, приводил к увеличению AUC тикагрелола на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влиял на Cmax тикагрелола или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелол можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелол и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелол в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с таковой целых таблеток, по показателям AUC и Cmax тикагрелола и его активного метаболита. Начальная концентрация (через 0,5 и 1 ч после приёма дозы) измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелола была выше, чем начальная концентрация целых таблеток, а далее (через 2–48 ч) наблюдался преимущественно одинаковый профиль концентраций.

Распределение

Равновесный объём распределения тикагрелола составляет 87,5 л. Тикагрелол и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелола и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелола является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелола.

Выведение

Основным путём выведения тикагрелола является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелола средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % с калом и 26,5 % с мочой). Содержание тикагрелола и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелола составлял приблизительно 7 ч, активного метаболита — 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие экспозиции тикагрелола (приблизительно на 25 % как Cmax, так и AUC) и активного метаболита, чем у пациентов моложе. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Данные по применению тикагрелола детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелол в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг дважды в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелола колебалось в диапазоне от 1095 нг·ч/мл до 1458 нг·ч/мл, а среднее значение Cmax — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелола и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелола была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ПН на гемодиализе значения AUC и Cmax тикагрелола 90 мг, при применении препарата в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелола непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелол не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14 % и Cmax 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелолом не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Cmax и AUC тикагрелола были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелола был подобным в обеих группах. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелола пациентам с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью не изучалось, информации по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелола в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелола была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; во время исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелола у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики

Показания. Применение лекарственного средства Грегорел одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с:

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических осложнений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных компонентов.

Активное патологическое кровотечение.

Инсульт в анамнезе, связанный с внутримозговым кровоизлиянием (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Ожидается, что такое увеличение экспозиции не будет иметь клинического значения для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать экспозицию тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Отсутствуют данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамилом, хинидином), и которые могут вызывать увеличение экспозиции тикагрелора. Если избежать комбинации невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Клинические фармакологические исследования показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Эта взаимодействие может быть связана со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и может возникать также с другими опиоидными средствами. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым нельзя отложить применение морфина, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, следует рассмотреть возможность парентерального введения ингибитора P2Y12.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин: одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и A游戏副本 на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, поэтому следует взвесить риск и ожидаемую пользу. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Аналогичное увеличение AUC и Cmax было отмечено для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Однако такое увеличение не считается клинически значимым.
• Другие статины: нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в частности, дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 % и AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Было показано, что совместное применение тикагрелора повышает концентрацию розувастатина в плазме крови, что может увеличить риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. При назначении такой комбинации следует взвесить преимущества профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий с помощью розувастатина на фоне потенциальных рисков, связанных с повышением его концентрации в плазме.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не было выявлено клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли одновременно с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, вводимыми внутривенно, в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может увеличить риск кровотечения.

Особенности применения

Риск кровотечения

Применение тикагрелола пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует оценивать с учетом пользы от препарата для профилактики атеротромботических осложнений (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелола) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ с использованием стента с лекарственным покрытием, было показано, что прекращение приема АСК через 3 месяца после начала двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) тикагрелолом и АСК и продолжение применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечения без повышения риска развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением ДАТ. Решение о прекращении приема АСК через 3 месяца после начала ДАТ и продолжении применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических осложнений (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Трансфузия тромбоцитарной массы не уменьшала антиагрегантный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективной для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола и десмопрессина не уменьшало стандартизированное время кровотечения, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным при лечении кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может усилить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после того, как будет установлена и контролируется причина кровотечения.

Хирургическое вмешательство

Пациентам следует рекомендовать сообщать врачам и стоматологам, что они принимают тикагрелол, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, при применении тикагрелола случаев кровотечения было больше, чем при применении клопидогрела, если терапию прекращали за 1 сутки до операции, однако, если терапию прекращали не менее чем за 2 суток до хирургического вмешательства, частота развития больших кровотечений была схожей в группах лечения тикагрелолом и клопидогрелом (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект является нежелательным, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, в связи с отсутствием данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелола пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ отмечено увеличение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленными брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелола. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелол следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью >3 секунд в острой фазе ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, однако к концу первого месяца лечения тикагрелолом или по сравнению с клопидогрелом этой разницы уже не наблюдалось. Неблагоприятных клинических последствий, связанных с такой разницей (в частности, синкопе или установление кардиостимулятора), у этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, были случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. разделы «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдалась одышка. Одышка обычно была легкой или умеренной степени и часто проходила без прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелола будет повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелол пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, увеличении продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование, а при непереносимости препарата — прекратить лечение тикагрелолом. Подробно см. в разделе «Побочные реакции».

Центральная апноэ во сне

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о центральном апноэ во сне, в частности о дыхании Чейна — Стокса. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

При лечении тикагрелолом может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек в соответствии с обычной клинической практикой. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через 1 месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени и пациентам, получающим сопутствующее лечение БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении тикагрелолом может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве профилактической меры применение тикагрелола пациентам с уратной нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне применения тикагрелола. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией и сопровождается неврологическими нарушениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4 / гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, принимавших тикагрелол, получали ложные отрицательные результаты анализа функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелолом P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходимо учитывать одновременное лечение тикагрелолом.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, следует оценить соотношение польза/риск продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

С учетом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высоких поддерживающих доз АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антиагрегантного средства, включая тикагрелол, повышает риск СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременного прекращения лечения следует избегать.

Лекарственное средство Грегорел содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Этот лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое послабляющее действие.

Применение в период беременности и лактации

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелолом.

Беременность

Данные о применении тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелол не рекомендуется для применения во время беременности.

Грудное вскармливание

Имеющиеся данные фармакодинамических/токсикологических исследований у животных свидетельствуют, что тикагрелол и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелолом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тикагрелол не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Известны случаи головокружения и спутанности сознания при лечении тикагрелолом. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Пациентам, которые принимают лекарственное средство Грегорел, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение начинать с однократной нагрузочной дозы лекарственного средства Грегорел 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая продолжительность применения лекарственного средства Грегорел 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев, если нет клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с ОКС, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), и с повышенным риском возникновения кровотечения, возможность прекращения приема АСК можно рассматривать через 3 месяца после начала приема АСК. В таком случае применение тикагрелора в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Грегорел для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и с высоким риском развития атеротромботических осложнений, когда требуется длительное лечение, составляет 60 мг 2 раза/сут (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение пациентов с ОКС и высоким риском атеротромботических осложнений можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первоначального применения лекарственного средства Грегорел 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение также можно начинать в период до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Если необходимо перейти с другого препарата на лекарственное средство Грегорел, первую дозу лекарственного средства Грегорел следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антикоагулянтного препарата.

Пропуск приема дозы

Следует избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил прием дозы лекарственного средства Грегорел, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Влияние тикагрелора у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому применение у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам со средними нарушениями функции печени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Грегорел предназначено для перорального применения. Можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Затем прополоскать стакан, налив еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Тикагрелор не применяется детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозоограничивающим фактором в исследовании с увеличивающимися однократными дозами. Другими клинически значимыми проявлениями передозировки являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому при передозировке следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с действующими стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием превышения дозы тикагрелора является удлинение продолжительности риска кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух масштабных клинических исследований III фазы, проведенных с целью изучения исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS) у более чем 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечислены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или о которых сообщали во время пострегистрационного применения тикагрелора (см. таблицу 1).

Побочные реакции приведены по системам органов в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Частота побочных реакций определяется по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (включая кисты и полипы)			Кровотечение из опухолиa
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Кровотечения на фоне нарушения свёртывания кровиб			Тромботическая тромбоцитопеническая пурпурав
Расстройства со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность, в том числе ангионевротический отёкв
Метаболические и алиментарные расстройства	Гиперурикемияг	Подагра/подагрический артрит
Психические расстройства			Спутанность сознания
Расстройства со стороны нервной системы		Головокружение, обморок, головная боль	Внутричерепное кровоизлияниеї
Расстройства со стороны органов зрения			Кровоизлияние в глазґ
Расстройства со стороны органов слуха и равновесия		Системное головокружение (вертиго)	Кровотечение из уха
Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы				Брадиаритмия, атриовентрику- лярная блокадав
Расстройства со стороны сосудов		Гипотензия
Расстройства со стороны дыхательной системы	Одышка	Кровотечения из органов дыханияд
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта		Желудочно-кишечное кровотечениее, тошнота, диарея, диспепсия, запор	Ретроперитонеальное кровотечение
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки		Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожує, сыпь, зуд
Расстройства со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани			Кровоизлияния в мышцыж
Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы		Кровотечения из мочевыводящих путейз
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Кровотечения в репродуктивной системеи
Расстройства, выявленные по результатам обследования		Повышенный уровень креатинина в кровиг
Травмы, отравления, осложнения процедур		Кровотечение после проведения процедуры, травматическое кровотечениеи

а Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

в Выявлено в пострегистрационный период.

г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы по сравнению с исходным уровнем, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина >50 % по сравнению с исходным уровнем) и не отражает частоту сообщений о нежелательном явлении.

ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

д Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

з Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

і Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие данные о частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Случаи кровотечений	Тикагрелор 90 мг, дважды в сутки N = 9235	Клопидогрел N = 9186	р-значение*
Большие кровотечения по критериям PLATO	11,6	11,2	0,4336
Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не связанные с АКШ большие кровотечения по критериям PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не связанные с процедурами большие кровотечения по критериям PLATO	3,1	2,3	0,0058
Большие + малые кровотечения по критериям PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не связанные с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Большие кровотечения по критериям TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction — тромболиз при инфаркте миокарда)	7,9	7,7	0,5669
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	11,4	10,9	0,3272

Определение типа кровотечений

Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения: клинически явные с понижением уровня гемоглобина > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутримозговые; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически явные с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой потере трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически явные с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически явные с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, представлено для группы лечения исключительно как исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных / угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большое летальное / угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом статистически значимых различий между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных / угрожающих жизни больших кровотечений по критериям PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших + малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе тикагрелора (2,9 %), чем в группе клопидогрела (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние. При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 27 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие данные по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализ общей частоты случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера (КМ) за 36 месяцев (PEGASUS)

Конечные точки безопасности	Тикагрелор, 60 мг, дважды в сутки + АСК N = 6958		Только АСК N = 6996	p-значение
	% КМ	Соотношение рисков (95 % ДИ [доверительный интервал])	% КМ
Типы кровотечений по критериям TIMI
Большие кровотечения по критериям TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Летальные кровотечения	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Другие большие кровотечения по критериям TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Большие или малые кровотечения по критериям TIMI или требующие медицинской помощи	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Типы кровотечений по критериям PLATO
Большие кровотечения	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Летальные / угрожающие жизни кровотечения	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Другие большие кровотечения	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Большие + малые кровотечения	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

Определение типа кровотечений

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или кровоизлияния, сопровождающиеся клиническими проявлениями и связанные со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Летальные кровотечения: случаи кровотечений, которые непосредственно привели к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутричерепное кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Кровотечения, требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: кровотечения, требующие вмешательства или госпитализации, или обследования.

Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца, или с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженные кровотечения со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой потере трудоспособности или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, или с переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требующие медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS частота возникновения больших кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг дважды в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК, повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось, и отмечалось лишь незначительное увеличение риска ВЧК. В ходе исследования произошло небольшое количество летальных кровотечений: 11 (0,3 %) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3 %) в группе лечения только АСК. Увеличение риска больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдавшееся в группе лечения тикагрелором 60 мг, было в основном обусловлено более высокой частотой возникновения других больших кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, отмечалась для таких типов кровотечений: большие или малые кровотечения по критериям TIMI, большие кровотечения по критериям PLATO, большие или малые кровотечения по критериям PLATO (см. таблицу 3). Случаи прекращения лечения из-за кровотечений происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг, чем в группе лечения только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений имели меньшую тяжесть (классифицировались как требующие медицинской помощи по критериям TIMI), например: носовое кровотечение, синяки и гематомы.

Профиль кровотечений в группе приёма тикагрелора 60 мг был стабильным среди многих заранее определённых подгрупп (то есть по возрасту, полу, весу, расе, географическому региону, сопутствующим заболеваниям и анамнезу) для случаев больших кровотечений по критериям TIMI, больших или малых кровотечений по критериям TIMI, а также больших кровотечений по критериям PLATO.

Внутричерепное кровоизлияние

О спонтанных ВЧК сообщалось с одинаковой частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n=13, 0,2 % в обеих группах лечения). Несколько повысилась частота случаев ВЧК вследствие травмы или процедуры в группе лечения тикагрелором 60 мг (n=15, 0,2 %) по сравнению с группой лечения только АСК (n=10, 0,1 %). В ходе исследования произошло 6 летальных ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 летальных ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учётом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов СС риска в популяции исследования.

Одышка

У пациентов, принимавших тикагрелор, наблюдалась одышка, ощущение нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое побочное действие, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом возникала у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов группы тикагрелора и у 0,6 % пациентов группы клопидогрела исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в основном сообщалось об однократном приступе, возникавшем вскоре после начала лечения.

По сравнению с применением клопидогрела, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки проходили в течение 7 дней. В исследовании PLATO участвовали пациенты с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная СН, ХОЗЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста, имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения уже существующей болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов группы тикагрелора против 13 % пациентов группы клопидогрела. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось в группе тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % в группе тикагрелора и 0,1 % в группе клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Атлантік Фарма Продусоеш Фармасеутікаш С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Ул. Тапада Гранде 2, Абрунейра, Синтра, 2710-228, Португалия.