Decagrel

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DECAGREL

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg o 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato diidrico di calcio, ipromellosa 2910 (5 mPa·s), amido glicolato sodico (tipo A), stearato di magnesio.

Rivestimento Pink 03F240069 per compresse da 60 mg: ipromellosa 2910 (6 mPa·s), biossido di titanio (E 171), talco, macrogolo 8000, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172); rivestimento Yellow 03F12967 per compresse da 90 mg: ipromellosa 2910 (6 mPa·s), biossido di titanio (E 171), talco, macrogolo 8000, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 60 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore rosa, con incisione «60» su un lato; il colore del nucleo della compressa dopo la rottura varia dal bianco al rosa chiaro; diametro 7,9–8,4 mm.

Compresse da 90 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore giallo chiaro con possibili sfumature arancioni; il colore del nucleo della compressa dopo la rottura varia dal bianco al rosa chiaro; diametro 8,9–9,4 mm.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Il medicinale contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibile dei recettori P2Y12 ad azione diretta, che impedisce l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosina difosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Il ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, blocca la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'inizio e/o allo sviluppo delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Il ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

Il ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (misurata come aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbosità-mortalità) non è stata chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CAD) in trattamento con acido acetilsalicilico (ASA), l'effetto farmacologico del ticagrelor si manifestava rapidamente, con un'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) del circa 41% a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg, raggiungendo un massimo IPA del 89% tra 2-4 ore dopo la dose, mantenuto tra 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale IPA a 2 ore dalla dose era >70%.

Fine d'azione

Se prevista una procedura di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di sanguinamento nei pazienti in trattamento con ticagrelor è aumentato rispetto a quelli in clopidogrel, qualora la terapia venga interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un medicinale all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IPA del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IPA del 24,5%. I pazienti possono passare dal clopidogrel al ticagrelor senza interruzione dell'effetto antipiastrinico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza del ticagrelor sono state ottenute in due studi di fase III:

Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – inibizione piastrinica e risultati per il paziente], in cui ticagrelor e clopidogrel sono stati confrontati in combinazione con ASA e altra terapia standard.

Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui ticagrelor in combinazione con ASA è stato confrontato con il solo ASA.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati inclusi pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST), trattati inizialmente con terapia farmacologica o con PCI (intervento coronarico percutaneo), CABG.

Efficacia clinica

In aggiunta all'assunzione quotidiana di ASA, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace del clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint primario combinato (EPC), comprendente morte CV, IM o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

La maggiore efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo, sesso, presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT), ictus non emorragico, rivascolarizzazione o terapia concomitante con farmaci, inclusi eparine, inibitori GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o farmacologico), sia nei pazienti con AI e IM senza ST che in quelli con IM con ST.

Un'analisi esplorativa suggerisce un'eventuale interazione con la dose di ASA, poiché un aumento della dose di ASA era associato a una riduzione dell'efficacia del ticagrelor. Le dosi di ASA per l'uso quotidiano continuativo in concomitanza con ticagrelor devono essere comprese tra 75–150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con ticagrelor riduceva la frequenza dell'EPC rispetto al clopidogrel in tutti i pazienti con SCA (AI, IM senza ST, IM con ST). Pertanto, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno in combinazione con basse dosi di ASA può essere prescritto ai pazienti con SCA (AI, IM senza ST, IM con ST), inclusi quelli sottoposti a trattamento farmacologico, PCI o CABG.

Studio genetico PLATO

Il genotipaggio dei pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha evidenziato una relazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio. I vantaggi del ticagrelor rispetto al clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi CV seri non dipendevano in modo significativo dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza complessiva di sanguinamenti maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di sanguinamenti maggiori non legati al CABG, secondo la definizione dello studio PLATO, era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito complessivo di efficacia e sicurezza

Il composito complessivo di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o numero totale di sanguinamenti maggiori secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non sono annullati dagli episodi di sanguinamento maggiore entro 12 mesi dalla SCA.

Sicurezza clinica

Studio Holter aggiuntivo.

Dai dati di monitoraggio Holter nello studio PLATO, un numero maggiore di pazienti nel gruppo ticagrelor rispetto a quello clopidogrel ha presentato episodi di asistolia ventricolare ≥3 s nella fase acuta di SCA; tali episodi erano più frequenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (IC) rispetto alla popolazione generale; tuttavia, non vi era differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a 1 mese. Non sono stati osservati effetti clinici avversi (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) correlati a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di tipo caso-controllo, condotto per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di ASA (75–150 mg) rispetto al solo ASA in pazienti con IM anamnestico e ulteriori fattori di rischio di aterotrombosi.

Efficacia clinica

L'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con ASA si è dimostrato più efficace rispetto al solo ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto di trattamento stabile per tutta la durata dello studio.

Data la simile efficacia delle dosi 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto, solo Decagrel 60 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto al solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduceva significativamente la frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus), con riduzione della frequenza di ciascun componente.

I dati sull'efficacia e sicurezza del ticagrelor con trattamento prolungato oltre i 3 anni sono limitati.

Non sono emerse evidenze di vantaggio (nessuna riduzione della frequenza dell'EPC (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di sanguinamenti maggiori) con ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre i 2 anni dall'IM subito o oltre 1 anno dalla sospensione del precedente trattamento con inibitore dei recettori dell'ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura del ticagrelor 60 mg per sanguinamento e dispnea era più alta nei pazienti >75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range: 23–31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti >75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III con gruppi paralleli (HESTIA 3), pazienti pediatrici (2-18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della dose e del 56% due ore dopo la dose a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato vantaggio del ticagrelor sull'incidenza di crisi vaso-occlusive.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del ticagrelor è lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Il ticagrelor viene rapidamente assorbito con una mediana di tmax di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante AR-C124910XX (anch'esso attivo) avviene rapidamente con una mediana di tmax di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l'AUC di 3451 ng*h/ml. Il rapporto metabolita/composto originale è 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM anamnestico era in generale simile a quella osservata nella popolazione con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale dello studio PEGASUS, la mediana di Cmax di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng*h/ml a stato stazionario con dose di 60 mg. Per ticagrelor 90 mg, Cmax era di 627 ng/ml e AUC di 6255 ng*h/ml a stato stazionario.

La biodisponibilità assoluta media del ticagrelor è stimata del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi determina un aumento dell'AUC del ticagrelor del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influenza la Cmax del ticagrelor o l'AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto, il ticagrelor può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Il ticagrelor sotto forma di compresse frantumate, mescolate con acqua, somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella delle compresse intere per quanto riguarda AUC e Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la dose) delle compresse frantumate e mescolate con acqua era più alta rispetto a quella delle compresse intere, con un profilo di concentrazione successivo (2–48 ore) generalmente simile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (>99,0%).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo del ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e la sua interazione con altri substrati CYP3A varia da attivazione a inibizione.

Il principale metabolita del ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30–40% dell'esposizione sistemica al ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è di circa l'84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e metabolita attivo nelle urine era inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio del ticagrelor è di circa 7 ore, quello del metabolita attivo di 8,5 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Dall'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti anziani (età ≥75 anni) con SCA si osservava un'esposizione più alta a ticagrelor (circa il 25% sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo ≥12-≤24 kg, >24-≤48 kg e >48 kg hanno ricevuto ticagrelor sotto forma di compresse masticabili pediatriche da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno, rispettivamente. Dall'analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio di AUC di ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng*h/ml e il valore medio di Cmax da 143 a 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso

Nelle donne si osservava un'esposizione più alta a ticagrelor e al metabolita attivo rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Disfunzione renale

L'esposizione a ticagrelor era circa il 20% più bassa e quella al metabolita attivo circa il 17% più alta nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con malattia renale terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg, somministrato nel giorno senza dialisi, erano rispettivamente del 38% e 51% più alti rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione si osservava con ticagrelor somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61%, rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13-14% e Cmax 17-36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) da ticagrelor non dipendeva dalla dialisi in pazienti con malattia renale terminale ed era simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione epatica

Cmax e AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alte nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto IPA era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non ci sono dati sulla farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media uguali o leggermente più alte rispetto ai pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media era del 39% più alta rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor era del 18% più bassa rispetto ai pazienti caucasici; in uno studio di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% (20% dopo correzione per peso corporeo) più alta rispetto ai caucasici. L'esposizione al medicinale in pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella dei pazienti caucasici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale in associazione con l'acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici in adulti con

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) in anamnesi e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Emorragia patologica attiva.
• Emorragia intracranica in anamnesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacocinetiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• L'associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché tale associazione può determinare un aumento significativo dell'esposizione a ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp. Ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Effetto di medicinali e altri agenti su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4 – la somministrazione concomitante di chetocanazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) esercitino un effetto analogo; pertanto, l'associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4 – la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax di ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) esercitino un effetto analogo; pertanto, possono essere somministrati concomitantemente a ticagrelor.
• La somministrazione giornaliera di grandi quantità di succo di pompelmo (3 × 200 ml) ha determinato un raddoppio dell'esposizione a ticagrelor. Non si ritiene che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione a ticagrelor. L'associazione di ticagrelor con induttori potenti del CYP3A può determinare una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia di ticagrelor; pertanto, tale associazione non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati riguardo alla somministrazione concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono anche inibitori potenti della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) e che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione a ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica di ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In caso di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'omeostasi ematica devono essere somministrati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo dell'esposizione agli inibitori orali del P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto di ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità del tratto gastrointestinale (GI) e potrebbe estendersi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell'efficacia di ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui la somministrazione di morfina non può essere rinviata e un'inibizione rapida del P2Y12 è considerata vitale, si potrebbe prendere in considerazione l'uso di un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina – la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2-3 volte). La somministrazione concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina, che devono essere valutati rispetto al possibile beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor potrebbe avere un effetto analogo sulla lovastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina – la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento analogo di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto analogo su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. I partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor assumevano diverse statine e nel 93% di questi pazienti non si sono verificati problemi di sicurezza legati alle statine.

Ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi del ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli plasmatici minimi medi della digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi si è osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come la digossina, e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L'effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e che è quindi improbabile che il medicinale influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato BCRP)

Ticagrelor può influenzare l'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest'ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato un peggioramento della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi.

È stato dimostrato che ticagrelor aumenta la concentrazione di rosuvastatina, il che può portare a un rischio aumentato di miopatia, inclusa rabdomiolisi. È necessario valutare i benefici della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi mediante l'uso di rosuvastatina rispetto ai rischi associati all'aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale in caso di somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di indurre bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di indurre bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici ticagrelor è stato spesso somministrato concomitantemente ad AAS, IPP, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB) per periodi prolungati, come richiesto dalle condizioni cliniche associate dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori intravenosi di GpIIb/IIIa per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l'omeostasi ematica.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche in seguito all'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di somministrare gli SSRI con cautela insieme a ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia

L’uso di ticagreloro in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere attentamente valutato in base al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagreloro deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, a causa di recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente) o con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagreloro è controindicato in pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e in pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagreloro) farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antitrombotico di ticagreloro in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’associazione contemporanea di ticagreloro con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo della template, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagreloro può essere ripresa dopo che la causa dell’emorragia sia stata identificata e controllata.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare medici e dentisti che stanno assumendo ticagreloro prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il gruppo ticagreloro ha mostrato un numero maggiore di emorragie rispetto al gruppo clopidogrel, quando la terapia era stata interrotta 1 giorno prima dell’intervento; tuttavia, le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nel gruppo clopidogrel quando la terapia era stata interrotta 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antitrombotico è indesiderato, l’assunzione di ticagreloro deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagreloro fino a 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, a causa della mancanza di dati, il trattamento oltre l’anno non è raccomandato per questi pazienti.

Compromissione della funzione epatica

L’uso di ticagreloro è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagreloro in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del farmaco in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell’ECG ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatici durante il trattamento con ticagreloro rispetto al clopidogrel. I pazienti con rischio aumentato di bradicardia (ad esempio, pazienti senza pacemaker con sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope causata da bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali di valutazione della sicurezza ed efficacia di ticagreloro. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagreloro deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’uso contemporaneo di ticagreloro con farmaci in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative dopo l’uso concomitante di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina) (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Durante lo studio Holter condotto nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagreloro rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con il monitoraggio Holter con ticagreloro è stato più marcato nei pazienti con insufficienza cardiaca (IC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma tale differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagreloro o rispetto al clopidogrel. Non sono stati osservati effetti avversi clinici associati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-registrazione, in pazienti che assumevano ticagreloro, sono stati segnalati casi di aritmia bradica e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA, in cui l’ischemia cardiaca e l’assunzione di farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagreloro è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagreloro può essere aumentato. Ticagreloro deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce comparsa, maggiore durata o peggioramento della dispnea, deve essere effettuato un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagreloro deve essere interrotto. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagreloro. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori accertamenti clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagreloro, si raccomanda di controllare la funzionalità renale (misurazione dei livelli di creatinina) un mese dopo l’inizio del trattamento, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/grave e a coloro che assumono contemporaneamente antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagreloro può verificarsi iperuricemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottaica. L’uso di ticagreloro in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l’uso di ticagreloro sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIT), utilizzato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti che assumevano ticagreloro sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare il test HIT, ma non limitatamente a questo) per la diagnosi della TIE. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagreloro dei recettori P2Y12 delle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della TIE è necessaria l’informazione sul trattamento concomitante con ticagreloro.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagreloro, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagreloro.

Altri

Considerata la dipendenza tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagreloro rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, l’uso concomitante di ticagreloro e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) non è raccomandato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Decagrel contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi farmaco antiaggregante, incluso il medicinale Decagrel, può aumentare il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda di usare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagreloro.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagreloro in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagreloro non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/tossicologici sugli animali indicano che ticagreloro e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ticagreloro deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagreloro non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Ticagreloro non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagreloro. Pertanto, i pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere cauti durante la guida di automezzi o l’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Decagrel dovrebbe essere somministrato anche acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento giornaliera da 75 a 150 mg, salvo specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Decagrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg) seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Decagrel alla dose di 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere anticipatamente la terapia (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Infarto miocardico anamnestico

La dose raccomandata del medicinale Decagrel per i pazienti con infarto miocardico (IM) anamnestico, verificatosi almeno un anno prima, e con alto rischio di eventi aterotrombotici, quando è necessario un trattamento prolungato, è di 60 mg due volte al giorno (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Per i pazienti con SCA ad alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere iniziato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo il trattamento iniziale con Decagrel 90 mg o con un altro inibitore dei recettori dell’adenosindifosfato (ADP) protratto per un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico o entro un anno dalla fine di un precedente trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Se necessario, nel passaggio da un altro medicinale al medicinale Decagrel, la prima dose di Decagrel deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose dell’altro farmaco antitrombotico.

Salto della dose

È importante evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente salta una dose di Decagrel, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non è raccomandata alcuna modifica del dosaggio, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Decagrel può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di calibro SN8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia di ticagrelor nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati pertinenti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è ben tollerato a dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra indicati; pertanto, si dovrebbe considerare la possibilità di un monitoraggio ECG.

Attualmente non è noto alcun antidoto per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante dialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato in conformità con le pratiche mediche locali standard. L’effetto previsto di un sovradosaggio di ticagrelor è un aumento della durata del rischio di emorragia dovuto all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia un metodo efficace per il trattamento dell’emorragia (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza della ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di fase III su larga scala, condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor la frequenza di interruzione prematura del trattamento a causa di reazioni avverse era più alta rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione prematura del trattamento a causa di reazioni avverse era maggiore nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante studi clinici o segnalate durante l’uso post-marketing della ticagrelor (tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo i seguenti criteri: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza sconosciuta (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1.

a Ad esempio, emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio, tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d Frequenza stabilita sulla base di dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era al di sotto o entro il range normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni dell'effetto indesiderato.

e Ad esempio, emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio, epistassi, emottosi.

g Ad esempio, emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio, ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio, emartrosi, emorragia muscolare.

l Ad esempio, ematuria, cistite emorragica.

m Ad esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Ad esempio, contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

o Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi relativi alla frequenza di emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione dei tipi di emorragia:

Emorragie maggiori fatali/minacciose per la vita: clinicamente manifeste con riduzione dell'emoglobina >50 g/l o trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate; oppure fatale; oppure intracranica; oppure intracardiaca con tamponamento cardiaco; oppure con shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiede l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente manifeste con riduzione dell'emoglobina di 30-50 g/l o trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate; oppure che causano una perdita permanente dell'efficienza.

Emorragie minori: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente manifeste con riduzione dell'emoglobina >50 g/l oppure emorragia cerebrale (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente manifeste con riduzione dell'emoglobina di 30-50 g/l.

*p -valore calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore esplorativo.

Ticagrelor e clopidogrel non differivano per frequenza di emorragie maggiori fatali/minacciose per la vita secondo i criteri PLATO, né per la frequenza totale di emorragie maggiori o per la frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Un numero limitato di pazienti nello studio PLATO ha presentato emorragie fatali: 20 (0,2%) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Caratteristiche dell’impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi ictus o attacco ischemico transitorio pregressi, non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza totale di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come a rischio aumentato di emorragia di un certo tipo.

Emorragie correlate all’intervento di bypass aortocoronarico (CABG): un numero simile di pazienti nei due gruppi di trattamento ha presentato emorragie maggiori fatali/minacciose per la vita secondo i criteri dello studio PLATO correlate al CABG, senza differenza statisticamente significativa tra i gruppi terapeutici. In ciascun gruppo di trattamento si sono verificate 6 emorragie fatali correlate al CABG (vedi sezione «Caratteristiche dell’impiego»).

Emorragie non correlate al CABG e emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non differivano per frequenza di emorragie maggiori fatali/minacciose per la vita non correlate al CABG secondo i criteri dello studio PLATO, ma la frequenza totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza totale di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9%) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH): con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracraniche non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2%), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel risultate fatali. Non vi è stata differenza nella frequenza totale di emorragie fatali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati generali sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione dei tipi di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: Emorragia fatale OPPURE qualsiasi tipo di emorragia intracerebrale (ICH), OPPURE emorragia associata a manifestazioni cliniche, correlata a una riduzione del livello di emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, a una riduzione dell'emocrito (Ht) del 15%.

Emorragie fatali: Caso di emorragia che ha direttamente causato la morte entro 7 giorni.

ICH: Emorragia intracerebrale.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: Emorragie maggiori non fatali non correlate a ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: Clinicamente evidenti con riduzione del livello di Hb di 30-50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: Richiedono intervento OPPURE portano al ricovero OPPURE richiedono esami diagnostici.

Emorragie maggiori fatali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: Emorragie fatali OPPURE qualsiasi tipo di ICH, OPPURE emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco; OPPURE con shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, OPPURE clinicamente evidenti con riduzione del livello di Hb di 50 g/l oppure trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: Che portano a una perdita permanente della capacità lavorativa OPPURE clinicamente evidenti con riduzione del livello di Hb di 30-50 g/l, OPPURE trasfusione di 2-3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: Richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali; inoltre, si è osservato solo un lieve aumento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con solo ASA. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie fatali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor alla dose di 60 mg e 12 (0,3%) con solo ASA. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato principalmente determinato da una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI e per emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, nonché per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO. L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg rispetto al solo ASA (6,2% contro 1,5%). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come emorragie che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato coerente in tutti i sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, condizioni concomitanti, trattamento concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale (ICH): le ICH spontanee con ticagrelor alla dose di 60 mg e con solo ASA si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con solo ASA (n = 10, 0,1%). Sono stati osservati 6 casi di ICH fatali con ticagrelor alla dose di 60 mg e 5 casi di ICH fatali con solo ASA. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con il medicinale Ticagrelor hanno riferito dispnea e sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (RA) come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti che ricevevano ticagrelor e nell'0,6% di quelli che ricevevano clopidogrel, gli investigatori hanno considerato la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi erano gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi singoli che si sono verificati poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor possono avere un rischio aumentato di episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e di episodi gravi di dispnea (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio era più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con condizioni preesistenti come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti trattati con il medicinale Decagrel ha interrotto prematuramente il trattamento a causa della comparsa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. L'aumentata frequenza di dispnea con il medicinale Decagrel non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare né al peggioramento di una malattia preesistente (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). Decagrel non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati solo con ASA. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). I pazienti nei quali si è verificata la dispnea erano generalmente anziani e presentavano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati degli esami di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS erano 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor alle dosi di 90 mg, 60 mg e con placebo, rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel, e dopo l'interruzione del trattamento si è ridotto di circa il 7% con ticagrelor, ma non si è ridotto con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento inverso del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagrelor alle dosi di 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica era dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti dati per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS erano 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagrelor alle dosi di 90 mg, 60 mg e nel gruppo placebo rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister. 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Farmacia "POLPHARMA" S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

via Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Polonia.