Dekagrel

IНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу ДЕКАГРЕЛ (DEKAGREL)

Склад:

діюча речовина: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 мг або 90 мг тикагрелору;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, гіпромелоза 2910 (5mPa.s), натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.

Оболонка Pink 03F240069 для таблеток по 60 мг: гіпромелоза 2910 (6mPa.s), титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол 8000, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172); оболонка Yellow 03F12967 для таблеток по 90 мг: гіпромелоза 2910 (6mPa.s), титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол 8000, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 60 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з гравіруванням «60» з одного боку, колір ядра таблетки після розламування від білого до світло-рожевого, діаметром 7,9–8,4 мм.

Таблетки по 90 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору з допустимим помаранчевим відтінком, колір ядра таблетки після розламування від білого до світло-рожевого, діаметром 8,9–9,4 мм.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код ATX B01A C24.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lek zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, odwracalnie wiążącym się bezpośrednim antagonistą receptorów P2Y12, zapobiegającym ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez pośrednictwo adenozynodifosfatu (ADP). Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, ale wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań trombozy w przebiegu miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak śmierć, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny, hamując równoważący transporter nukleozydowy podtypu 1 (ENT-1).

Tykagrelor nasila efekty indukowane adenozyną u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): rozszerzenie naczyń (określone jako zwiększenie przepływu krwi wieńcowej u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (w całkowitej krwi człowieka in vitro) oraz duszność. Jednakże związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność-śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (KAS), efekt farmakologiczny tykagreloru występował szybko, o czym świadczyła średnia wartość hamowania agregacji płytek krwi (HAP) przez tykagrelor wynosząca około 41% już po 0,5 godz. po podaniu dawki załadowującej 180 mg, z maksymalnym efektem HAP na poziomie 89% po 2–4 godz. od dawki, który utrzymywał się przez 2–8 godz. U 90% pacjentów końcowa wartość HAP po 2 godz. od podania dawki wynosiła > 70%.

Końcowy efekt działania

W przypadku planowanej procedury aortokoronarnego pomostowania (AKP), ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed procedurą.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do bezwzględnego wzrostu wartości HAP o 26,4%, natomiast przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do bezwzględnego spadku wartości HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przekładani z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu antytrombocytarnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru uzyskano w dwóch badaniach fazy III:

Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel stosowane w połączeniu z KAS oraz inną standardową terapią.

Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z wysokim ryzykiem za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z KAS oraz leczenie wyłącznie KAS.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO uczestniczyli pacjenci z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST), którzy pierwotnie byli leczeni lekowo lub za pomocą PCZ (perkutanne interwencje wieńcowe), AKP.

Skuteczność kliniczna

Na tle codziennego przyjmowania KAS stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie było bardziej skuteczne niż klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowi końcowemu (PPK), obejmującej śmierć SN, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar, dzięki różnicy w częstości występowania śmierci SN i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę załadowującą 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCZ – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała, płci, obecności cukrzycy, przemijającego ataku niedokrwiennego (PAN), niekrwotocznego udaru, rewaskularyzacji, terapii towarzyszącej lekami, w tym heparyn, inhibitorów GpIIb/IIIa oraz inhibitorów pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Skuteczność nie zależała od sposobu leczenia wybranego w momencie randomizacji (inwazyjny lub lekowy), zarówno u pacjentów z NDP, ZMS bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z uniesieniem ST.

Analiza poszukiwawcza wskazuje na możliwą interakcję z dawką KAS, ponieważ zwiększenie dawki KAS wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki KAS do stałego codziennego stosowania w połączeniu z tykagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leczenie tykagrelorem zmniejszało częstość PPK w porównaniu z klopidogrelem u wszystkich pacjentów z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST). Zatem tykagrelor 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami KAS może być przepisywany pacjentom z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST), w tym pacjentom leczonym lekowo, PCZ lub AKP.

Badanie genetyczne PLATO

Genotypowanie pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO ustaliło związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści tykagreloru nad klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń SN nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tykagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z AKP według definicji badania PLATO była zwiększona przy stosowaniu tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa (śmierć SN, ZMS, udar lub całkowita liczba dużych krwawień według definicji badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne

Badanie uzupełniające metodą Holtera.

Z danych monitorowania metodą Holtera w ramach badania PLATO wynika, że pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥3 s. w ostrym okresie OZW było więcej w grupie tykagreloru niż w grupie klopidogrelu; takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w porównaniu z populacją ogólną; jednak po 1 miesiącu nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami tykagreloru i klopidogrelu. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym omdleń lub konieczności wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych tą różnicą w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” prowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym poprzez stosowanie tykagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami KAS (75–150 mg) w porównaniu z terapią wyłącznie KAS u pacjentów z ZMS w wywiadzie i dodatkowymi czynnikami ryzyka aterotrombozy.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie oraz 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z KAS było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z terapią wyłącznie KAS (złożony punkt końcowy: śmierć SN, ZMS i udar) z trwałym efektem leczenia przez cały okres badania.

Na tle podobnych profili skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko Dekagrel 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z KAS jest zalecany do zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym (śmierć SN, ZMS i udar) u pacjentów z ZMS w wywiadie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu do samego KAS tykagrelor 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PPK (śmierć SN, ZMS i udar) z redukcją częstości każdego z komponentów.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak redukcji częstości PPK (śmierć SN, ZMS i udar) i wzrost częstości dużych krwawień) stosowania tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po przerwaniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tykagreloru 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku >75 lat (42%) w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej (zakres: 23–31%) z różnicą w porównaniu do placebo przekraczającą 10% (42% kontra 29%) u pacjentów w wieku >75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu fazy III z grupami równoległymi (HESTIA 3) dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat z anemią sierpowatą były randomizowane do grupy placebo lub tykagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie stosującej tykagrelor mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35% przed podaniem leku oraz 56% po dwóch godzinach od podania leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tykagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tykagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja na tykagrelor i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tykagrelor jest szybko wchłaniany, z medianą tmax wynoszącą około 1,5 godz. Tworzenie się głównego cyrkulującego metabolitu tykagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, z medianą tmax wynoszącą około 2,5 godz. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 90 mg tykagreloru na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wyniosła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*godz/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tykagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki badania PEGASUS, mediana Cmax tykagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*godz/ml w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg. Dla tykagreloru w dawce 90 mg Cmax wyniosła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*godz/ml w stanie stacjonarnym.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tykagreloru wynosi 36%. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tykagreloru o 21% i spadku Cmax aktywnego metabolitu o 22%, ale nie wpływało na Cmax tykagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tykagrelor można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Tykagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tykagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, w przypadku doustnego podania lub wprowadzenia przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, ma porównywalną biodostępność do tabletek całych pod względem AUC i Cmax tykagreloru i jego aktywnego metabolitu. Wczesna ekspozycja (po 0,5 i 1 godz. po podaniu dawki) rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tykagreloru była wyższa niż wczesna ekspozycja tabletek całych, z zazwyczaj podobnym profilem stężeń w dalszym ciągu (po 2–48 godz.).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym dla tykagreloru wynosi 87,5 l. Tykagrelor i jego aktywny metabolit znacząco wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99,0%).

Biortransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tykagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a jego interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tykagreloru jest AR-C124910XX, który również jest aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40% ekspozycji systemowej na tykagrelor.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tykagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tykagreloru znaczonego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej znaczki radioaktywnej wynosi około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Zawartość tykagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1% dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni t1/2 tykagreloru wynosił około 7 godz., aktywnego metabolitu – 8,5 godz.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Z danych analizy populacyjnej farmakokinetyki wynika, że u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji na tykagrelor (około o 25% zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywny metabolit niż u pacjentów młodszych. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tykagreloru dzieciom z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat o masie ciała ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg oraz > 48 kg otrzymywali tykagrelor w postaci dziecięcych tabletek do ssania 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tykagreloru wahała się od 1095 ng*godz/ml do 1458 ng*godz/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję na tykagrelor i aktywny metabolit niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Naruszenie funkcji nerek

Ekspozycja na tykagrelor była o około 20% niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit – o około 17% wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tykagreloru 90 mg, po podaniu leku w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były o 38% i 51% wyższe w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano po podaniu tykagreloru bezpośrednio przed dializą (49% i 61% odpowiednio), co wskazuje, że tykagrelor nie jest usuwany z organizmu podczas dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14% i Cmax 17–36%). Hamowanie agregacji płytek krwi (HAP) przez tykagrelor nie zależało od dializy u pacjentów z nerek w stadium końcowym i było podobne jak u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji wątroby

Cmax i AUC tykagreloru były odpowiednio o 12% i 23% wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt HAP tykagreloru był podobny w obu grupach. Korekta dawkowania u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana. Stosowanie tykagreloru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub znacznym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmatyczne tykagreloru były średnio takie same lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39% wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tykagreloru była o 18% niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w badaniu klinicznej farmakologii ekspozycja (Cmax i AUC) tykagreloru u Japończyków była o około 40% (o 20% po skorygowaniu masy ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zastosowanie leku w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• przebytym zawałem mięśnia sercowego (ZM) i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).
• Aktywna patologiczna krwawica.
• Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją oddziałującą na CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją oddziałującą na białko glikoproteinę P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje oddziałujące na P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności nowotworu piersi (BCRP).

Oddziaływanie leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu obniżono odpowiednio o 89% i 56%. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie, a także do obniżenia Cmax aktywnego metabolitu o 38%, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Codzienne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) prowadziło do podwojenia ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że taki wzrost ekspozycji będzie miał znaczenie kliniczne u większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do obniżenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało bez zmian, natomiast AUC obniżono o 46%. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do obniżenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do obniżenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32%, natomiast Cmax obniżano o 15%.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. z werapamilem, chinidyną) i mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z samym tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki oddziałujące na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, obserwowano opóźnienie i obniżenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (obniżenie wpływu tikagreloru o 35%). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (PP) i może dotyczyć innych środków opioidowych. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą obniżoną skuteczność tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których stosowanie morfiny nie może być odroczone, a szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, można rozważyć możliwość stosowania inhibitora P2Y12 podawanego dożylnie.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększało Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększało Cmax kwasu symwastatynowego o 64% i AUC o 52% (w pojedynczych przypadkach obserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może powodować efekty niepożądane symwastatyny, co należy uwzględnić w stosunku do możliwej korzyści. Nie obserwowano wpływu symwastatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach przekraczających 40 mg nie jest zalecane.
• Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23% i AUC o 36%. Podobny wzrost AUC i Cmax obserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotny.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93% takich pacjentów nie wystąpiły żadne problemy związane z bezpieczeństwem statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z substancjami oddziałującymi na CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydem lub alkaloidami sporyszu) nie jest zalecane, ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75%, a AUC – o 28%. Średnie minimalne stężenia digoksyny wzrastały o około 30% przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach obserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru oraz jego aktywnego metabolitu pozostawały bez zmian. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie obserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie został zbadany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń w osoczu obu leków, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że lek będzie oddziaływał na metabolizm CYP2C9 takich leków, jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna (substrat BCRP)

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, nasilając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia CK i rabdomiolizy.

Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rozuwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę korzyści wynikające z zapobiegania poważnym niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym poprzez stosowanie rozuwastatyny w porównaniu z ryzykami związanymi ze zwiększonym stężeniem rozuwastatyny w osoczu krwi.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etyniloestradiolem zwiększało ekspozycję na etyniloestradiol o około 20%, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etyniloestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogące powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych reakcji niepożądanych (RN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów jednoczesnie otrzymywało beta-blokery, 33% – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4% – digoksynę).

Inna terapia wspomagająca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor często stosowano razem z ASA, IPP, statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokerami receptorów angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanów towarzyszących pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej cząsteczkowej masie i dożylnym podawaniem inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego (aPTT), czas krzepnięcia (ACT) ani wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogące oddziaływać na hemostazę.

Z uwagi na doniesienia o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z tikagrelorem z ostrożnością, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia

Zastosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększeniem ryzyka krwawienia należy rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści z leku w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować ostrożnie u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z tendencją do krwawienia (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawno przebytego krwawienia przewodu pokarmowego) lub z zwiększonym ryzykiem urazu. Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia przewodu pokarmowego (WPK) oraz u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększyć ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwkrzepliwe i/lub leki fibrynolityczne).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwzakrzepowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia w teście szablonowym, mało prawdopodobne, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwas aminokapronowy lub kwas traneksylowy) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może zwiększyć hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabieg chirurgiczny

Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarzy i dentystów o przyjmowaniu tikagreloru przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego oraz przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG częściej obserwowano krwawienia w grupie tikagreloru niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed operacją, natomiast duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego, a działanie przeciwzakrzepowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z ZSK, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału mięśnia serca (ZMS), którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego względu, ze względu na brak danych, leczenie trwające dłużej niż rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wynikach monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub z synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru. Z tego względu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi wywoływać bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnych interakcji po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących wywoływać bradykardię (np. 96 % pacjentów przyjmowało leki beta-adrenolityczne, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – doustnie cyfostatyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas podbadania Holtera w ramach badania PLATO epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy częściej występowały podczas stosowania tikagreloru niż klopidogrelu w ostrym okresie ZSK. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrytych metodą Holtera podczas stosowania tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca (NWS) niż w całej populacji badania w ostrym okresie ZSK, jednak różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych klinicznych następstw związanych z tą różnicą (w tym synkop, konieczności wszczepienia stymulatora serca) u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ZSK, u których niedokrwienie serca i stosowanie leków towarzyszących obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta oraz leki towarzyszące jako potencjalne przyczyny.

Duszność

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerwania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) absolutne ryzyko rozwoju duszności podczas stosowania tikagreloru może być zwiększone. Tikagrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie trwania lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie i, w przypadku nietolerancji leku, należy przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegółowe informacje patrz w sekcji „Działania niepożądane”.

Ośrodkowe bezdech snu

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki ośrodkowego bezdechu snu, w tym oddechu typu Cheyne’a-Stoksa. W przypadku podejrzenia ośrodkowego bezdechu snu należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększenie poziomu kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem zaleca się sprawdzenie czynności nerek (określenie poziomu kreatyniny) miesiąc po rozpoczęciu leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz tych, którzy jednocześnie stosują ARB.

Zwiększenie poziomu kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurikemia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy leczeniu pacjentów z hiperurikemią lub z wywiadem artretyzmu dny należy zachować ostrożność. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczokwasową nie jest zalecane.

Zwyrodnienie płytkowe z zakrzepowe (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwyrodnienia płytkowego z zakrzepowego (TTP), charakteryzującego się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związaną z wynikami badania neurologicznego, zaburzeniem czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia metodą plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HIT), stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała do kompleksu czynnik przeciwzakrzepowy 4/heparyna w surowicy krwi pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki analizy funkcji płytek krwi (w tym test HIT, ale nie tylko) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowych dawców w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan protrombotyczny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepliwymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Lek Dekagrel zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwzakrzepowego, w tym leku Dekagrel, może prowadzić do zwiększonego ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia serca lub udaru z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego odstawienia leczenia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brakuje danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania tikagreloru u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane farmakokinetyczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wypowiedzeniu leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Dlatego pacjentom, u których pojawiają się te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom przyjmującym lek Dekagrel należy również codziennie podawać ASA w dawce utrzymującej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Dekagrel należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie kontynuować podawanie 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Dekagrel w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego przerwania leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przebyty zawał mięśnia sercowego

Zalecaną dawką leku Dekagrel dla pacjentów z przebytym ZM w wywiadzie, który miał miejsce co najmniej rok wcześniej, oraz z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń zatętniczo-zakrzepowych, wymagających długotrwałego leczenia, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń zatętniczo-zakrzepowych leczenie można rozpocząć bez przerwy – jako kontynuację terapii po wstępnym leczeniu lekiem Dekagrel 90 mg lub innym inhibitorem receptorów adenozynodifosfatu (ADP), które trwało rok. Leczenie można również rozpocząć w ciągu okresu do 2 lat po przebytym ZM lub w ciągu jednego roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagrelorzu w leczeniu dłuższym niż 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Dekagrel pierwszą dawkę leku Dekagrel należy podać 24 godziny po zastosowaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominął dawkę leku Dekagrel, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w ustalonym czasie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagrelorzu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów ze średnim stopniem zaburzenia funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Dekagrel można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki w całości, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Należy przemyć szklankę, używając kolejnej połowy szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszaninę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przemyć sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagrelorzu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tikagrelorzu u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi niepożądane reakcjami, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne reakcje niepożądane, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Obecnie nie znano antydoty na tikagrelor; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagrelorzu jest wydłużenie czasu trwania ryzyka krwawienia związanego z hamowaniem płytek krwi. Niewielkie jest prawdopodobieństwo, że przetaczanie masy płytkowej będzie skuteczną metodą leczenia pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspierające.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa tikagrelor został oceniony w trakcie dwóch dużych klinicznych badań fazy III oceniających skuteczność leczenia (badanie PLATO i badanie PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor częstotliwość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu efektów ubocznych była wyższa niż u pacjentów otrzymujących klopidogrel (7,4 % vs 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstotliwość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu efektów ubocznych była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko ASA (16,1 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA vs 8,5 % przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstszymi efektami ubocznymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Poniżej wymienione efekty uboczne zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone po wprowadzeniu tikagreloru na rynek (tabela 1).

Efekty uboczne są wymienione według układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem Regulacyjnej Działalności (MedDRA). W ramach każdego układu narządów efekty uboczne zostały sklasyfikowane według częstości występowania. Kategorie częstości to: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1.

a Na przykład krwawienie z złośliwego nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwawienie, hematopatia.

c Wystąpienia stwierdzono w okresie pogwarancyjnym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego > górnej granicy normy w porównaniu z wartością wyjściową, która była niższa lub odpowiadała zakresowi normy; wzrost stężenia kreatyniny > 50 % w porównaniu z wartością wyjściową) i nie odzwierciedla rzeczywistej częstości występowania objawów niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

d Na przykład krwawienie z nosa, krwawienie z płuc.

e Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

ż Na przykład ekchymoza, krwawienie do skóry, plamica.

z Na przykład hemartroza, krwawienie do mięśni.

i Na przykład krwiomocz, krwawe zapalenie pęcherza.

j Na przykład krwawienie pochwy, krwiemniacz, krwawienie pomenopauzalne.

k Na przykład stłuczenie, krwiak pourazowy, krwawienie pourazowe.

l Oznacza samoistne, związane z zabiegiem lub urazem krwawienia wewnątrzczaszkowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2.

Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określenie rodzaju krwawienia:

Duże krwawienia śmiertelne/życiogroźne: Klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: Klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: Wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: Klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub WCK.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: Klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa dla grupy leczenia jako wyłącznego wskaźnika badawczego.

Częstość dużych krwawień śmiertelnych/życiogroźnych według kryteriów PLATO, całkowita liczba dużych krwawień oraz częstość dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI nie różniły się istotnie między grupami leczonymi tikagrelolorem i klopidogrelem. Jednak częstość łączonych dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tikagreloloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO wystąpiło kilka krwawień śmiertelnych: 20 (0,2%) w grupie tikagreloloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe, region geograficzny, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udar lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień w badaniu PLATO niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawienia określonego typu.

Krwawienia związane z CABG: U pacjentów, którzy przeszli operację CABG, wystąpiło duże krwawienie śmiertelne/życiogroźne według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. U 6 pacjentów w każdej grupie leczenia wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z CABG (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Krwawienia niezwiązane z CABG oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: Nie stwierdzono różnicy w częstości niezwiązanych z CABG dużych krwawień śmiertelnych/życiogroźnych według kryteriów badania PLATO między tikagrelolorem a klopidogrelem, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelolorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, ich częstość była wyższa w grupie tikagreloloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 2). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie tikagreloloru (2,9%), niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p < 0,001).

Krwawienie do mózgu (WCK): Przy stosowaniu tikagreloloru odnotowano więcej niezwiązanych z procedurami WCK (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2%), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu było śmiertelnych. Różnicy w ogólnej częstości krwawień śmiertelnych nie stwierdzono.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3.

Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawienia:

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: Śmiertelne krwawienie LUB dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe (WZC), LUB krwotok towarzyszący objawom klinicznym, związany ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥50 g/l, lub, jeśli wartości Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15%.

Krwawienia śmiertelne: Przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

WZC: Krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne duże krwawienia według kryteriów TIMI: Nie związane z WZC, nieśmiertelne duże krwawienia według kryteriów TIM0.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: Klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: Wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające badań.

Duże śmiertelne/życiowo uciążliwe krwawienia według kryteriów PLATO: Śmiertelne krwawienia LUB dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe (WZC), LUB krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca; LUB z hipowolemijnym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą, wymagające stosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, LUB klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetaczaniem ≥4 jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne duże krwawienia według kryteriów PLATO: Prowadzące do trwałej utraty sprawności LUB klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, LUB przetaczaniem 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Małe krwawienia według kryteriów PLATO: Wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS duże krwawienia (TIMI) występowały częściej w grupie leczonych tikagrelorem w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych; ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości WZC w porównaniu z leczeniem tylko ASA. Zanotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych w badaniu: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz 12 (0,3 %) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowany wzrost ryzyka dużych krwawień (TIMI) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był przede wszystkim spowodowany wyższą częstością innych dużych krwawień (TIMI), wśród których dominowały przypadki zaliczane do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla dużych krwawień według kryteriów TIMI, obserwowano również dla dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI oraz dużych krwawień według kryteriów PLATO, a także dla dużych lub małych krwawień według kryteriów PLATO. Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień obserwowano częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zakwalifikowana zgodnie z TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwiotocznych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był odpowiedni we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach (np. według wieku, płci, masy ciała, pochodzenia rasowego, regionu geograficznego, stanów współistniejących, leczenia współbieżnego innymi lekami oraz wywiadu medycznego) w odniesieniu do dużych według kryteriów TIMI, dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz dużych według kryteriów PLATO krwawień.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie (WZC): samoistne WZC przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). Traumatyczne oraz związane z procedurami WZC występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %), niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1 %). Zaobserwowano 6 śmiertelnych WZC przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych WZC przy leczeniu tylko ASA. Częstość WZC była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą chorobę oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Utrudnione oddychanie

Pacjenci leczeni lekiem Tikagrelor zgłaszali duszność, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka reakcja niepożądana jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność podczas wysiłku fizycznego, paroksysmalna nocna duszność i nocna duszność) występowała ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelorem oraz u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów otrzymujących tikagrelor oraz u 0,6 % pacjentów otrzymujących klopidogrel badacze uznali duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagreloru; 0,02 % w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Objawy duszności były najczęściej łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy epizod, który występował niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami, którym stosuje się klopidogrel, pacjenci z astmą/POChP otrzymujący tikagrelor mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29% przy stosowaniu tikagreloru oraz 0,53 % przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38 % przy leczeniu tikagrelorem oraz 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w populacji ogólnej badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Około 30 % epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami wyjściowymi jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, jak również pacjenci starsi, mieli większą skłonność do rozwoju duszności. 0,9 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Dekagrel, przedwcześnie zakończyło leczenie lekiem badawczym z powodu pojawienia się duszności, w porównaniu z 0,1 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu leku Dekagrel nie była związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dekagrel nie wpływa na wyniki badań funkcji płuc.

W badaniu PEGASUS duszność obserwowano u 14,2 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie, oraz u 5,5 % pacjentów, którzy otrzymywali tylko ASA. Jak również w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjenci, u których obserwowano duszność, byli zazwyczaj starsi i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową na poziomie wyjściowym.

Wyniki badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor, w porównaniu z 13 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15 % przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia zmniejszyło się o około 7 % przy stosowaniu tikagreloru, ale nie zmniejszyło się przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwrócony wzrost średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio, w porównaniu ze spadkiem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu podagrycznego wynosiła 0,2 % przy stosowaniu tikagreloru oraz 0,1 % przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla podagry/artretyzmu podagrycznego w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze. Po 4 blistery w tece kartonowej.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Zakład Farmaceutyczny „POLPHARMA” S.A.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polska.