Decagrel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEKA GRELL (DEKAGREL)

Composición:

Principio activo: ticagrelor (ticagrelor);

Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg o 90 mg de ticagrelor;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), fosfato cálcico dihidratado, hipromelosa 2910 (5 mPa·s), croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio.

Recubrimiento Pink 03F240069 para comprimidos de 60 mg: hipromelosa 2910 (6 mPa·s), dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172); recubrimiento Yellow 03F12967 para comprimidos de 90 mg: hipromelosa 2910 (6 mPa·s), dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 60 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color rosa, con la inscripción «60» grabada en un lado; el color del núcleo del comprimido tras partirlo varía de blanco a rosa claro; diámetro de 7,9–8,4 mm.

Comprimidos de 90 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color amarillo claro con posibles matices anaranjados, el color del núcleo del comprimido tras partirlo varía de blanco a rosa claro; diámetro de 8,9–9,4 mm.

Grupo farmacoterapéutico.

Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El medicamento contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de los ciclopropiltriazolopirimidinilos (CPTP) y es un antagonista directo, selectivo y reversible de los receptores P2Y12, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el difosfato de adenosina (ADP). Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la señalización inducida por ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o progresión de complicaciones trombóticas en la aterosclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia los siguientes efectos inducidos por adenosina en personas sanas y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad-mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria estable (EC) que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente, con un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) de aproximadamente el 41 % a los 0,5 h tras la dosis de carga de 180 mg, alcanzando un efecto máximo del 89 % a las 2-4 h tras la dosis, que se mantuvo entre las 2 y 8 h. En el 90 % de los pacientes, el índice final de IAP a las 2 h tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del 26,4 % en el índice de IAP, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del 24,5 % en el índice de IAP. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de fase III:

El estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], que comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se usaron en combinación con AAS y otra terapia estándar.

El estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención con ticagrelor de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo], que comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSinST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMConST), que inicialmente fueron tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica

Con el uso diario de AAS, el tratamiento con ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluye muerte CV, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

La mayor eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no dependió del peso corporal, sexo, presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT), ACV no hemorrágico, revascularización ni tratamiento concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI, IMSinST como en pacientes con IMConST.

Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una reducción en la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

El tratamiento con ticagrelor redujo la frecuencia del PECP en comparación con clopidogrel en todos los pacientes con SCA (AI, IMSinST, IMConST). Por lo tanto, ticagrelor 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede administrarse a pacientes con SCA (AI, IMSinST, IMConST), incluyendo aquellos tratados médicamente, mediante ICP o DAC.

Subestudio genético PLATO

La genotipificación de los pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 ni ABCB1 de los pacientes. La frecuencia general de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difería entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con DAC según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ACV o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio complementario con monitorización Holter.

Según los datos de monitorización Holter del estudio PLATO, hubo más episodios de asistolía ventricular ≥ 3 s en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor que en el de clopidogrel; estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) en comparación con la población general; sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a los 1 mes. No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) derivadas de esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional, multicéntrico tipo caso-control, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos mediante el uso de ticagrelor en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75-150 mg), comparado con el tratamiento solo con AAS en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Eficacia clínica

El uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos que el uso solo de AAS (punto final combinado: muerte CV, IM y ACV), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio.

Dada la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo ticagrelor 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IM y ACV) en pacientes con antecedente de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con solo AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV), con reducción en la frecuencia de cada uno de sus componentes.

Los datos sobre eficacia y seguridad de ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se han obtenido pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del PECP [muerte CV, IM y ACV] y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura de ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23-31 %), con una diferencia frente al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase III con grupos paralelos (HESTIA 3), pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo que recibió ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la dosis y del 56 % a las dos horas después de la dosis en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio con ticagrelor respecto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

Farmacocinética

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de t_max de aproximadamente 1,5 h. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de t_max de aproximadamente 2,5 h. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la C_max fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng*h/ml. La relación entre el metabolito y el compuesto original es de 0,28 para C_max y 0,42 para AUC. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de C_max de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng*h/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor 90 mg, C_max fue de 627 ng/ml y AUC de 6255 ng*h/ml en estado de equilibrio.

Se calcula que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas aumenta el AUC de ticagrelor en un 21 % y disminuye la C_max del metabolito activo en un 22 %, pero no afecta la C_max de ticagrelor ni el AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de la glicoproteína P (P-gp).

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, ya sea administrado por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de los comprimidos enteros respecto al AUC y C_max de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 h tras la dosis) de los comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que la de los comprimidos enteros, con un perfil de concentración generalmente similar posteriormente (a las 2-48 h).

Disposición

El volumen de distribución en estado de equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente el 30-40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la excreción media de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en la orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. La semivida media (t_1/2) media de ticagrelor es de aproximadamente 7 h y del metabolito activo de 8,5 h.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron exposiciones más altas de ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para C_max como para AUC) y del metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio del AUC de ticagrelor osciló entre 1095 y 1458 ng*h/ml, y el valor medio de C_max entre 143 y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

Las mujeres presentaron exposiciones más altas de ticagrelor y del metabolito activo que los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Alteraciones de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % menor, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y C_max de ticagrelor 90 mg, tras la administración del medicamento en un día sin hemodiálisis, fueron un 38 % y un 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13-14 % y C_max 17-36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

La C_max y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto de IAP de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay información sobre la farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o marcada de uno o varios parámetros de función hepática basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron, en promedio, similares o ligeramente más altas que en pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Ascendencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % mayor que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % menor que en pacientes de raza caucásica; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (C_max y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (un 20 % tras corrección por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al medicamento en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

La administración del medicamento junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicada para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Hemorragia patológica activa.
• Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Insuficiencia hepática grave (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• Está contraindicada la administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir), ya que dicha administración concomitante puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El ticagrelor es principalmente sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. El ticagrelor también es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp. El ticagrelor es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo se redujeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que está contraindicada la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una reducción de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una reducción de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC se redujo en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una reducción de la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una reducción de la exposición y eficacia del ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso concomitante con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 %, mientras que la Cmáx se redujo en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otros principios activos que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de farmacología clínica de interacción mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética del ticagrelor o de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan a la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción de la exposición a los inhibidores orales del P2Y12, incluyendo el ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto del ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal (GI) reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible reducción de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA, cuando no se puede posponer la administración de morfina y una inhibición rápida del P2Y12 se considera vital, podría considerarse la posibilidad de utilizar un inhibidor del P2Y12 con administración parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos individuales se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de la simvastatina, lo cual debe sopesarse frente al beneficio posible. No se observó efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. El ticagrelor podría tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Se observó un aumento similar del AUC y la Cmáx en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se observaron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.

El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que el ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC del ticagrelor y su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, junto con ticagrelor, se recomienda un adecuado monitoreo clínico y/o de laboratorio.

No se observó efecto del ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que el ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, por lo que es poco probable que el medicamento afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de fármacos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina (sustrato de BCRP)

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de la rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de esta última. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó un deterioro de la función renal, aumento de los niveles de CK y rabdomiólisis.

Se ha demostrado que el ticagrelor aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que puede provocar un riesgo aumentado de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Debe considerarse el beneficio de la prevención de eventos cardiovasculares graves mediante el uso de rosuvastatina frente a los riesgos asociados con el aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral cuando se administren conjuntamente levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse el ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes concomitantemente, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, el ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, IBP, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores intravenosos de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinamia»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), al tiempo de coagulación activado (ACT) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse el ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar a la hemostasia.

Debido a informes sobre hemorragias cutáneas patológicas asociadas al uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe evaluarse cuidadosamente considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Cuando existan indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con predisposición a hemorragia (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente) o con riesgo aumentado de traumatismo. La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, con antecedentes de hemorragia gastrointestinal importante (HGI) y en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) reciben medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del molde, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reanudarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria (CABG), la incidencia de hemorragia fue mayor en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 1 día antes de la operación, pero la frecuencia de hemorragias mayores fue similar a la del grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 2 días o más antes de la intervención quirúrgica (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, la administración de ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta por 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) en anamnesis que habían sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con alteración de la función hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con alteración de la función hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG reveló un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomáticos durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope inducido por bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de interacciones clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el subestudio Holter del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de duración ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de arritmia de bradiarritmia y bloqueo auriculoventricular en pacientes que recibieron ticagrelor (ver secciones «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia cardíaca y el uso de medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potencialmente agravantes. Antes de ajustar el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

En pacientes que recibieron ticagrelor se observó disnea. La disnea fue generalmente leve o moderada y muchas veces desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe administrar ticagrelor con precaución a pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Si un paciente presenta aparición, mayor duración o empeoramiento de la disnea, se debe realizar una evaluación completa y, si hay intolerancia al medicamento, debe suspenderse el tratamiento con ticagrelor. Para información detallada, ver sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que recibieron ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe considerar la posibilidad de una evaluación clínica adicional.

Aumento del nivel de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, se recomienda evaluar la función renal (determinar el nivel de creatinina) un mes después del inicio del tratamiento, prestando especial atención a pacientes de edad ≥75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que reciben ARA simultáneamente.

Aumento del nivel de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con hiperuricemia o artritis gotosa en anamnesis. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Durante el uso de ticagrelor, muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH, pero no limitado a ella) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba de suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados de las pruebas de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria la información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la relación observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (ver sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Decagrel contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier medicamento antiplaquetario, incluyendo el medicamento Decagrel, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda para su uso durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Decagrel se les debe administrar también diariamente ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Decagrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y posteriormente continuar con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Decagrel a la dosis de 90 mg en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Decagrel en pacientes con infarto de miocardio (IM) previo, ocurrido al menos un año antes, y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras un año de tratamiento inicial con Decagrel 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosina difosfato (ADP). El tratamiento también puede iniciarse dentro del período de hasta 2 años tras un IM previo o dentro del año siguiente al final del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento prolongado son limitados.

En caso de cambio de otro medicamento al medicamento Decagrel, la primera dosis de Decagrel debe administrarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antitrombótico.

Olvido de la dosis

Se debe evitar el olvido de las dosis del medicamento. Si un paciente olvida tomar una dosis de Decagrel, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteración de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con disfunción hepática grave; por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso de este medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada. No se recomienda el ajuste de dosis, pero ticagrelor debe usarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Decagrel puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, esta puede triturarse hasta obtener un polvo, mezclarse con media taza de agua y tomarse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con otra media taza de agua y beberse el contenido. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Niños.

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otras reacciones adversas clínicamente significativas que podrían presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente; por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de monitoreo con ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con las normas locales de práctica médica. El efecto esperado de una sobredosis de ticagrelor es la prolongación del riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de hemorragia, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III dirigidos a evaluar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento por reacciones adversas también fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor a la dosis de 60 mg junto con AAS frente a 8,5 % con AAS únicamente). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o fueron notificadas durante la utilización poscomercialización de ticagrelor (tabla 1).

Las reacciones adversas se presentan por clasificaciones de órganos y sistemas del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada clasificación de órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1.

Clases de sistemas de órganos	Muy frecuente	Frecuente	Infrecuente	Frecuencia desconocida
Neoplasias benignas, malignas y de carácter inespecífico (incluidas quistes y pólipos)			Hemorragias del tumora
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Hemorragias debidas a trastornos de la coagulaciónb			Púrpura trombocitopénica trombóticav
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad, incluyendo angioedemav
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperuricemiag	Gota / artritis gotosa
Trastornos psiquiátricos			Confusión mental
Trastornos del sistema nervioso		Vertigo, síncope, cefalea	Hemorragia intracranealє
Trastornos oculares			Hemorragia ocularґ
Trastornos del oído y del equilibrio		Vertigo	Hemorragia auricular
Trastornos del sistema cardiaco				Bradiarritmia, bloqueo auriculoventricularv
Trastornos del sistema vascular		Hipotensión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Hemorragias de los órganos respiratoriosd
Trastornos gastrointestinales		Hemorragia gastrointestinale, diarrea, náuseas, dispepsia, estreñimiento	Hemorragia retroperitoneal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Hemorragias en el tejido subcutáneo o en la pielє, erupciones cutáneas, prurito
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo			Hemorragias muscularesж
Trastornos renales y del sistema urinario		Hemorragias del tracto urinarioз
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias			Hemorragias de los órganos genitalesи
Anomalías detectadas en pruebas de laboratorio		Aumento de los niveles de creatinina en sangreg
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos		Hemorragia tras un procedimiento, hemorragias traumáticasі

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de vejiga, estómago o intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor propensión a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado en el período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal desde un nivel basal inferior al rango normal o dentro del mismo; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al valor inicial) y no refleja la frecuencia de notificación del efecto adverso.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, hemorragia retiniana, hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2.

Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Casos de hemorragia	Ticagrelor 90 mg, dos veces al día N=9235	Clopidogrel N=9186	p-valor*
Hemorragias mayores según los criterios de PLATO	11,6	11,2	0,4336
Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO	5,8	5,8	0,6988
Hemorragias mayores no relacionadas con CABG según los criterios de PLATO	4,5	3,8	0,0264
Hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO	3,1	2,3	0,0058
Hemorragias mayores + menores según los criterios de PLATO	16,1	14,6	0,0084
Hemorragias mayores + menores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Hemorragias mayores según los criterios de TIMI	7,9	7,7	0,5669
Hemorragias mayores + menores según los criterios de TIMI	11,4	10,9	0,3272

Definición de los tipos de hemorragia:

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o transfusión de ≥4 unidades de concentrado de eritrocitos; o fatal; o intracraneal; o intracardiaca con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de fármacos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30-50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos; o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30-50 g/l.

*p -valor calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO, ni en el número total de hemorragias mayores, ni en la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias mayores y menores combinadas según los criterios PLATO fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron hemorragias fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y la historia clínica, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores predictivos de la frecuencia total de hemorragias ni de la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de mayor riesgo de hemorragia de algún tipo.

Hemorragias relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG): tras la derivación (CABG), se presentaron hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin que hubiera diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. En 6 pacientes de cada grupo de tratamiento ocurrió una hemorragia fatal relacionada con la CABG (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos: el ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida no relacionadas con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma análoga, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con el uso de ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3.

Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier durante 36 meses (PEGASUS)

Puntos finales de seguridad	Ticagrelor 60 mg, dos veces al día + AAS N=6958		Solo AAS N=6996
	%KM	Relación de riesgos (95 % IC)	%KM	p -valor
Tipos de hemorragias según los criterios de TIMI
Hemorragias mayores según criterios de TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Hemorragias fatales	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ACV	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Otras hemorragias mayores según criterios de TIM	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Hemorragias mayores + menores según criterios de TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Hemorragias mayores o menores según criterios de TIMI o que requieren atención médica	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Tipos de hemorragias según los criterios de PLATO
Hemorragias mayores	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Hemorragias fatales/peligrosas para la vida	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Otras hemorragias mayores	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Hemorragias mayores + menores	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

Definición de los tipos de sangrado:

Sangrado mayor según los criterios de TIMI: Sangrado fatal O cualquier tipo de hemorragia intracraneal (HIC), O sangrado asociado con manifestaciones clínicas y relacionado con una caída del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; o, si los valores de Hb no están disponibles, con una reducción del hematocrito (Ht) del 15 %.

Sangrado fatal: Caso de sangrado que condujo directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: Hemorragia intracraneal.

Otros sangrados mayores según los criterios de TIMI: Sangrados mayores no fatales no relacionados con HIC, según los criterios de TIMI.

Sangrado menor según los criterios de TIMI: Clínicamente significativo, con una reducción del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l.

Sangrado que requiere atención médica según los criterios de TIMI: Que requiere intervención O que conduce a hospitalización O que requiere evaluación médica.

Sangrado mayor fatal/peligroso para la vida según los criterios de PLATO: Sangrado fatal O cualquier tipo de HIC O sangrado intracardiaco con taponamiento cardíaco; O con shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requiera el uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica; O clínicamente significativo con una reducción del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otros sangrados mayores según los criterios de PLATO: Que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional O clínicamente significativos con una reducción del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l, O transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Sangrado menor según los criterios de PLATO: Que requiere intervención médica para detener o tratar el sangrado.

En el estudio PEGASUS, los sangrados mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día en comparación con el grupo tratado solo con AAS. No se observó un aumento del riesgo de sangrado fatal; además, solo se observó un ligero incremento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Se registraron varios casos de sangrado fatal en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de sangrado mayor (TIMI) con ticagrelor a 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otros sangrados mayores (TIMI), entre los cuales predominaron los casos relacionados con trastornos gastrointestinales.

Una tendencia similar al aumento de la frecuencia de sangrado, comparable a la observada con los sangrados mayores según los criterios de TIMI, también se observó en los sangrados mayores o menores según los criterios de TIMI, en los sangrados mayores según los criterios de PLATO, así como en los sangrados mayores o menores según los criterios de PLATO. La interrupción prematura del tratamiento debido a sangrados fue más frecuente con ticagrelor a 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estos sangrados fueron menos graves (clasificados según TIMI como aquellos que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de sangrado con ticagrelor a la dosis de 60 mg fue consistente en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de sangrado mayor según los criterios de TIMI, sangrado mayor o menor según los criterios de TIMI y sangrado mayor según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): Las HIC espontáneas con ticagrelor a 60 mg y con AAS únicamente se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente más frecuentemente con ticagrelor a 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 casos fatales de HIC con ticagrelor a 60 mg y 5 casos fatales de HIC con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con el medicamento ticagrelor informaron disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA) de disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo físico, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna) se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, en el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada con el tratamiento, algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo ticagrelor; 0,02 % en el grupo clopidogrel) (ver sección «Instrucciones de uso»). Los síntomas de disnea fueron en su mayoría leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó de un episodio único que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes tratados con clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma bronquial que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de presentar episodios de disnea no graves (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y episodios graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de EPOC y/o asma bronquial (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades de base como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron el medicamento Decagrel interrumpieron prematuramente el tratamiento con el fármaco investigado debido a la aparición de disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con el medicamento Decagrel no estuvo relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardiaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (ver sección «Instrucciones de uso»). Decagrel no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (ver sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes con disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: En el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior del rango normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, en comparación con un aumento de aproximadamente 7,5 % con clopidogrel; tras la interrupción del tratamiento, disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, un aumento inverso del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % se observó con ticagrelor a 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una reducción del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

14 comprimidos por blíster. 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Fábrica farmacéutica «POLFARMA» S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Polonia.