Декагрел

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕКАГРЕЛ (DEKAGREL)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, гипромеллоза 2910 (5 мПа·с), натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Оболочка Pink 03F240069 для таблеток по 60 мг: гипромеллоза 2910 (6 мПа·с), диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол 8000, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172); оболочка Yellow 03F12967 для таблеток по 90 мг: гипромеллоза 2910 (6 мПа·с), диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол 8000, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 60 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с гравировкой «60» с одной стороны, цвет ядра таблетки после раскалывания от белого до светло-розового, диаметром 7,9–8,4 мм.

Таблетки по 90 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета с возможным оранжевым оттенком, цвет ядра таблетки после раскалывания от белого до светло-розового, диаметром 8,9–9,4 мм.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство содержит тикагрелол, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращающим аденозиндифосфат (АДФ)-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелол не препятствует связыванию АДФ, однако, будучи связанным с рецептором P2Y12, мешает АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелол также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелол усиливает такие опосредованные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость-смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелола проявлялся быстро, о чём свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелолом через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне приблизительно 41%, с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89% через 2–4 ч после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90% пациентов конечный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял > 70%.

Окончание действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелол, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое

Переход с приёма клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелол в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению показателя ПАТ на 26,4%, а переход с тикагрелола на клопидогрель приводит к абсолютному снижению показателя ПАТ на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелол без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелола были получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – подавление тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелол и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелола], в котором сравнивали тикагрелол в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали пациенты с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), и которых изначально лечили медикаментозно или с помощью ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приёма АСК применение тикагрелола 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ – возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелола.

Большая эффективность тикагрелола по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелола. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелолом должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение тикагрелолом снижало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Следовательно, тикагрелол 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), включая пациентов, которым проводится медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелола над клопидогрелем в снижении частоты серьёзных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелола и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелола по сравнению с клопидогрелем у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но схожей с таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексный компонент эффективности и безопасности

Комплексный компонент эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелола по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений в течение 12 мес. после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование.

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с. в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелола, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелола и клопидогреля через 1 мес. не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных такой разницей, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с параллельными группами, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль», проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелола в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелола 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) с устойчивым эффектом лечения на протяжении всего периода исследования.

На фоне сходности профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности по отношению к риску кровотечения и одышке. Поэтому только Декагрел 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с только АСК, тикагрелол 60 мг дважды в сутки значимо снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) с уменьшением частоты каждого из компонентов.

Данные об эффективности и безопасности тикагрелола при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПКТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелола 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелола 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42%) по сравнению с пациентами моложе возраста (диапазон: 23–31%) с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов в возрасте >75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) пациенты детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелола в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелола медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелола в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелола носит линейный характер, а экспозиция тикагрелола и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелол всасывается быстро с медианой tmax приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелола AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 ч. После перорального применения однократной дозы 90 мг тикагрелола натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелола и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана Cmax тикагрелола составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелола в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелола составляет 36 %. Приём пищи, богатой жирами, приводил к росту AUC тикагрелола на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влиял на Cmax тикагрелола или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелол можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелол и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелол в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по отношению к AUC и Cmax тикагрелола и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелола была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций далее (через 2–48 ч).

Распределение

Равновесный объём распределения тикагрелола составляет 87,5 л. Тикагрелол и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелола и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелола является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелола.

Выведение

Основным путём выведения тикагрелола является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелола средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % с калом и 26,5 % с мочой). Содержание тикагрелола и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелола составлял приблизительно 7 ч, активного метаболита – 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелола (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов моложе возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелола детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелол в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелола колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелола и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелола была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ХБП, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелола 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38% и 51% выше, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелола непосредственно перед диализом (49% и 61%, соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелол не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелолом не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелола были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелола был подобным для обеих групп. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелола пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось; информация о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени отсутствует. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелола в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелола была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелола у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной такой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов (см. раздел «Побочные реакции»).
• Активное патологическое кровотечение.
• Интракраниальное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).
• Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамилом, хинидином) и могут вызывать увеличение экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если избежать комбинации невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и может распространяться на другие опиоидные средства. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфин одновременно. У пациентов с ОКС, у которых применение морфина отложить нельзя, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин — одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует учитывать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax наблюдалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Совместное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, усиливая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу.

Показано, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что может привести к повышенной вероятности миопатии, включая рабдомиолиз. Следует учитывать преимущества профилактики серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий путем применения розувастатина по сравнению с рисками, связанными с повышением концентрации розувастатина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелола пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелола) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).

Переливание тромбоцитарной массы не устраняло антиагрегантный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролирована.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо рекомендовать сообщать врачам и стоматологам, что они принимают тикагрелол, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелола случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сут до операции, однако случаи массивных кровотечений наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 2 или более сут до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, и антиагрегантный эффект является нежелательным, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, в связи с отсутствием данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелола пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелола. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелол следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациентам, принимающим лекарственное средство Декагрел, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Декагрел необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Декагрел в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Декагрел для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг дважды в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Декагрел 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Декагрел первую дозу лекарственного средства Декагрел следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антитромботического лекарственного средства.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Декагрел, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому применение лекарственного средства этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация по применению лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако тикагрелор следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Декагрел можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо ополоснуть, используя еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Отсутствуют релевантные данные по применению тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими однократными дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится при помощи диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием чрезмерной дозировки тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения вследствие подавления тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует применить другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух масштабных клинических исследований III фазы, проведённых с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечислены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или о которых сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (таблица 1).

Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются следующими критериями: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1.

а Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

в Выявлено в постмаркетинговом периоде.

г Частота установлена на основании лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня). Не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

д Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

з Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

і Например, ушибы, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в Таблице 2.

Таблица 2.

Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Определение типов кровотечений:

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутримозговые; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или сопровождающиеся гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессоров или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически выраженные, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности.

Малые кровотечения: требующие медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, с лечебной группой в качестве исключительно исследовательского показателя.

Частота больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общее количество больших кровотечений, частота больших или малых кровотечений по критериям TIMI у тикагрелора и клопидогрела не различались. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. В исследовании PLATO у небольшого числа пациентов наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, одновременная терапия и медицинский анамнез, включая перенесённые инсульт или ТИА, не являлись прогностическими факторами общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Таким образом, ни одна из групп не была определена как группа повышенного риска кровотечений какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ: у пациентов, перенесших шунтирование (АКШ), наблюдалось большое количество летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям исследования PLATO, при этом статистической разницы между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошла летальная кровотеча, связанная с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ, по критериям исследования PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе тикагрелора. Аналогично, при исключении всех кровотечений, связанных с процедурами, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе тикагрелора (2,9 %), чем в группе клопидогрела (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Определение типа кровотечений:

Большие кровотечения по критериям TIMI: Фатальное кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Фатальные кровотечения: Случай кровотечения, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: Внутричерепное кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: Не связанные с ВЧК, не фатальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: Клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: Требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования.

Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: Фатальные кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острым артериальным гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: Приводящие к стойкой потере трудоспособности ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, ИЛИ переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) наблюдались чаще в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска фатальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было отмечено несколько случаев фатальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдавшееся повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями наблюдалось чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными по TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был сопоставим во всех заранее определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) относительно случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 фатальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 фатальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, которых лечили лекарственным средством Тикагрелор, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, которых лечили тикагрелором, и у 7,8 % пациентов, которых лечили клопидогрелом. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о единичном приступе, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, которым применяют клопидогрел, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, которые получали лекарственное средство Декагрел, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки, по сравнению с 0,1 % пациентов, которые получали клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении лекарственного средства Декагрел не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Декагрел не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, которые получали тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, которые получали только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратное повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша.