Almindа

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALMINDA (ALMINDA)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannite (E 421), fosfato diidrato di calcio, sodio amido glicolato, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, ipromellosa, diossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400, ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato e liscia sul lato opposto.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Alminda contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibile diretto dei recettori P2Y12, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosindifosfato (ADP) dipendente da P2Y12. Il ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, ostacola la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo di complicanze trombotiche nell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Il ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo del sottotipo 1 (ENT-1).

Il ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (definita dall'aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, il rapporto tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio, morbosità, mortalità) non è chiaramente stabilito.

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell'effetto

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile che ricevevano acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico del ticagrelor si manifestava rapidamente, con un indice medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) del ticagrelor del circa 41% a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg. L'effetto massimo di IAP dell'89% veniva raggiunto entro 2-4 ore dall'assunzione della dose e si manteneva per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, l'indice finale di IAP a 2 ore dall'assunzione della dose era >70%.

Cessazione dell'effetto

Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di emorragia nei pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli che assumono clopidogrel, se la terapia viene interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un medicinale all'altro

Il passaggio dall'assunzione di clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati da clopidogrel a ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia clinica e sicurezza

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza dell'uso di ticagrelor sono state ottenute in due studi di fase III:

• Studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inibizione piastrinica e risultati per il paziente], in cui è stato confrontato ticagrelor con clopidogrel, somministrati in combinazione con AAS e altre terapie standard.
• Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione degli eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui è stato confrontato ticagrelor in combinazione con AAS con il trattamento con solo AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati inclusi 18624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST) negli ultimi 24 ore, trattati con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG.

Efficacia clinica

In aggiunta all'assunzione quotidiana di AAS, l'uso di ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto a clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire il punto finale combinato primario (PECP), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, con una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, possibilmente 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato raggiunto rapidamente, con una riduzione del rischio assoluto (RRA) del 0,6% a 30 giorni e una riduzione del rischio relativo (RRR) del 12%, mantenendosi per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto del 1,9% all'anno e del rischio relativo del 16%. Ciò dimostra l'opportunità del trattamento con ticagrelor, somministrato alla dose di 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il trattamento con ticagrelor di 54 pazienti con SCA invece di clopidogrel permette di prevenire un evento aterotrombotico; il trattamento con ticagrelor di 91 pazienti permette di prevenire 1 morte CV (vedi figura 1 e tabella 4).

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo o dal sesso del paziente, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT) o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparina, inibitori GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI, IM senza ST, sia in quelli con IM con ST.

Il rapporto dei rischi (RR) per il PECP ha mostrato un vantaggio a favore di ticagrelor in altri paesi del mondo, eccetto il Nord America, che rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p-valore = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per l'uso quotidiano continuativo in associazione con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

Nella figura 1 è riportata la stima del rischio del primo verificarsi di un evento nella combinazione del punto finale di efficacia.

Fig. 1. Analisi del punto finale clinico combinato primario di morte CV, IM e ictus (studio PLATO)

Il ticagrelor riduceva la frequenza degli eventi del punto finale combinato primario rispetto al clopidogrel sia nella popolazione con AI/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST, sia in quella con infarto miocardico con elevazione del tratto ST (tabella 1). Pertanto, il medicinale Alminda 90 mg due volte al giorno in combinazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato nei pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con elevazione del tratto ST [STEMI]), compresi i pazienti che ricevono terapia medica standard e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o bypass aortocoronarico (CABG).

Tabella 1. Analisi dei punti finali primari e secondari di efficacia (studio PLATO)

aRRA – riduzione assoluta del rischio; RRR – riduzione del rischio relativo = (1-rapporto dei rischi) × 100 %. Un valore negativo di RRR indica un aumento del rischio relativo.

b Esclusa la forma asintomatica di IM.

c SRI – ischemia recidivante grave; RI – ischemia recidivante; TIA – attacco ischemico transitorio; ATP – evento trombotico arterioso. Il numero totale di casi di IM comprende anche i casi asintomatici di IM; la data dell’evento è stata stabilita come data di insorgenza dell’evento.

d Livello di significatività nominale; tutti gli altri risultati statisticamente significativi in modo formale secondo un’analisi gerarchica prestabilita.

Studio genetico supplementare PLATO

Il genotipaggio di 10285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha evidenziato una relazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio PLATO. I vantaggi di ticagreloro rispetto a clopidogrel nel ridurre l’incidenza di eventi CV gravi non sono risultati significativamente influenzati dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. L’incidenza complessiva di sanguinamenti maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagreloro e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L’incidenza di sanguinamenti maggiori non legati a CAG era aumentata con ticagreloro rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti con perdita di alleli funzionali.

Composito integrato di efficacia e sicurezza

Il composito integrato di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o numero totale di sanguinamenti maggiori secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi dell’efficacia di ticagreloro rispetto a clopidogrel non sono controbilanciati dagli episodi di sanguinamenti maggiori (aRRA – 1,4 %, RRR – 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dal SCA.

Sicurezza clinica

Studio Holter supplementare

Per studiare l’insorgenza di asistolia ventricolare ed altri episodi di aritmia nello studio PLATO, sono stati effettuati monitoraggi Holter in una sottogruppo di circa 3000 pazienti, di cui circa 2000 con registrazioni disponibili sia nella fase acuta di SCA che a un mese. La variabile primaria era l’insorgenza di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi. Secondo i dati del monitoraggio Holter, i pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi erano più numerosi nel gruppo ticagreloro (6,0 %) rispetto al gruppo clopidogrel (3,5 %) durante la fase acuta di SCA, e rispettivamente 2,2 % e 1,6 % a un mese (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»); nel gruppo ticagreloro tali episodi si verificavano più frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (IC) (9,2 % contro 5,4 % nei pazienti senza IC anamnestica; per il gruppo clopidogrel: 4,0 % contro 3,6 %); tuttavia, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagreloro e clopidogrel a un mese (2,0 % contro 2,1 % nei pazienti trattati con ticagreloro con e senza IC rispettivamente, e 3,8 % contro 1,4 % nel gruppo clopidogrel). Nessuna conseguenza clinica indesiderata (inclusi svenimenti o necessità di impianto di pacemaker) correlata a questa differenza è stata osservata in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21162 pazienti, condotto per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagreloro somministrato in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con dosi basse di ASA (75–150 mg), rispetto alla sola terapia con ASA, in pazienti con infarto miocardico anamnestico e presenza di ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.

Criteri di inclusione nello studio: età ≥ 50 anni, infarto miocardico anamnestico (1–3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo infarto miocardico anamnestico, segni di CAD con coinvolgimento multi-vessello o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano l’intenzione di utilizzare un antagonista recettoriale P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracranica (EIC) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale nei precedenti 6 mesi o intervento chirurgico maggiore nei precedenti 30 giorni.

Efficacia clinica

Fig. 2. Analisi del punto finale clinico primario composito di morte CV, IM e ictus (studio PEGASUS)

Tabella 2. Analisi dei punti finali primari e secondari di efficacia (studio PEGASUS)

Il rapporto di rischio e il valore p sono stati calcolati separatamente per ticagreloro e per la terapia con solo ASA utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

La percentuale stimata con il metodo Kaplan-Meier è stata calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di eventi primari per i componenti morte CV, IM e ictus corrisponde effettivamente al numero di eventi primari per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.

(z) Indica significatività statistica.

IC – intervallo di confidenza; CV – cardiovascolare; RR – rapporto di rischio; KM – metodo Kaplan-Meier; IM – infarto del miocardio; N – numero di pazienti.

L’uso di ticagreloro alle dosi di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è risultato più efficace rispetto all’uso di solo ASA (punto finale combinato: morte CV, IM e ictus), con un effetto di trattamento stabile durante l’intero periodo dello studio, con una RRR del 16% e una ARR dell’1,27% con ticagreloro a 60 mg e una RRR del 15% e una ARR dell’1,19% con ticagreloro a 90 mg.

Nonostante la similitudine dei profili di efficacia tra le dosi di 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo il medicinale Alminda alla dose di 60 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) nei pazienti con anamnesi di IM e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con ASA, ticagreloro alla dose di 60 mg due volte al giorno ha ridotto in modo significativo l’incidenza del punto finale CV primario (morte CV, IM e ictus). La riduzione dell’incidenza del punto finale CV primario è stata determinata dalla riduzione dell’incidenza di ciascun componente (RRR della morte CV del 17%, RRR dell’IM del 16% e RRR dell’ictus del 25%).

La RRR del punto finale combinato dal giorno 1 al giorno 360 (RRR del 17%) e dal giorno 361 in poi (RRR del 16%) è stata praticamente identica. I dati sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di ticagreloro oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Non sono emerse prove di vantaggio (assenza di riduzione dell’incidenza del punto finale CV primario (morte CV, IM e ictus) e aumento dell’incidenza di emorragie maggiori) con l’uso di ticagreloro 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre i 2 anni dopo un IM pregresso o oltre 1 anno dopo l’interruzione di una precedente terapia con un inibitore del recettore P2Y12 (vedere anche la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica

L’incidenza di interruzione precoce di ticagreloro a 60 mg a causa di emorragia e dispnea è risultata più elevata nei pazienti di età > 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età > 75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di Fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (dai 2 ai 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagreloro in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo trattato con ticagreloro, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione e del 56% due ore dopo la somministrazione a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagreloro sull’incidenza delle crisi vaso-occlusive.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Alminda in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto del miocardio (IM) in anamnesi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso in età pediatrica).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagreloro è di tipo lineare e l’esposizione a ticagreloro e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagreloro viene rapidamente assorbito, con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagreloro, AR-C124910XX (anch’esso attivo), avviene rapidamente, con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagreloro a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l’AUC di 3451 ng*h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per la Cmax e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagreloro e di AR-C124910XX nei pazienti con anamnesi di IM è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagreloro era di 391 ng/ml e l’AUC di 3801 ng*h/ml a stato stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagreloro alla dose di 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l’AUC di 6255 ng*h/ml a stato stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagreloro è del 36%. L’assunzione di un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dell’AUC di ticagreloro del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non ha influenzato la Cmax di ticagreloro né l’AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un’importanza clinica minima; pertanto, ticagreloro può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ticagreloro e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagreloro sotto forma di compresse frantumate e mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o attraverso un sondino nasogastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella di compresse intere riguardo all’AUC e alla Cmax di ticagreloro e del suo metabolita attivo. L’esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) con compresse frantumate e mescolate con acqua è risultata più elevata rispetto all’assunzione di compresse intere, con un profilo di concentrazione successivo (da 2 a 48 ore) generalmente sovrapponibile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione a stato stazionario di ticagreloro è di 87,5 l. Ticagreloro e il suo metabolita attivo sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Bi trasformazione

CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di ticagreloro e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati del CYP3A vanno dall’attivazione all’inibizione.

Il principale metabolita di ticagreloro è AR-C124910XX, anch’esso attivo, come dimostrato dall’in vitro binding ai recettori piastrinici P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30–40% dell’esposizione sistemica a ticagreloro.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagreloro è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagreloro marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è di circa l’84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagreloro e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all’1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagreloro è di circa 7 ore e di 8,5 ore per il metabolita attivo.

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Dall’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA, sono state osservate esposizioni più elevate di ticagreloro (circa il 25% in più sia per Cmax che per AUC) e del metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

I dati sull’uso di ticagreloro in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo ≥ 12–≤ 24 kg, > 24–≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagreloro sotto forma di compresse masticabili pediatriche da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno, rispettivamente. Secondo l’analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio dell’AUC di ticagreloro variava da 1095 a 1458 ng*h/ml e il valore medio della Cmax da 143 a 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso

Nelle donne sono state osservate esposizioni più elevate di ticagreloro e del metabolita attivo rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Compromissione renale

L’esposizione a ticagreloro era circa il 20% più bassa, e l’esposizione al metabolita attivo circa il 17% più alta nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagreloro 90 mg, somministrato in un giorno senza emodialisi, erano rispettivamente del 38% e 51% più elevati rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato con ticagreloro somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagreloro non viene eliminato con la dialisi. L’esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13–14% e Cmax 17–36%). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) da parte di ticagreloro non era influenzata dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed era simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione epatica

La Cmax e l’AUC di ticagreloro erano rispettivamente del 12% e 23% più elevate nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l’effetto farmacologico di ticagreloro era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve. L’uso di ticagreloro nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con alterazione moderata o marcata di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagreloro sono state mediamente simili o leggermente più elevate rispetto ai pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagreloro è dell’18% inferiore rispetto ai pazienti caucasici; in uno studio di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) di ticagreloro nei giapponesi era di circa il 40% superiore (20% dopo aggiustamento per peso corporeo) rispetto ai caucasici. L’esposizione al farmaco nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana è simile a quella dei pazienti caucasici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Alminda in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) in anamnesi e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Emorragia patologica attiva.
• Emorragia intracranica in anamnesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).
• L'associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché il loro uso concomitante può portare ad un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp. Ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Effetto di altri medicinali e sostanze su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4: l'assunzione concomitante di chetocanazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte, mentre la Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano un effetto simile; pertanto, l'associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: l'assunzione concomitante di diltiazem con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax di ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile e pertanto possono essere utilizzati in associazione con ticagrelor.
• Il consumo giornaliero di grandi quantità di succo di pompelmo (3×200 ml) ha determinato un raddoppio dell'esposizione a ticagrelor. Non si ritiene che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

L'assunzione concomitante di rifampicina con ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione a ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con induttori potenti del CYP3A può portare a una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia di ticagrelor e pertanto non è raccomandato.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

L'assunzione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono anche inibitori potenti della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina), che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione a ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, l'uso concomitante di questi medicinali deve essere effettuato con cautela.

Altri

Gli studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica di ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP, rispetto all'uso di ticagrelor da solo. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'omeostasi ematica devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell'esposizione degli inibitori orali del recettore P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto di ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità del tratto gastrointestinale (TGI) e potrebbe estendersi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell'efficacia di ticagrelor nei pazienti che assumono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui l'uso di morfina non può essere rinviato e un rapido inibizione del P2Y12 è considerato vitale, si potrebbe prendere in considerazione l'uso di un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: l'assunzione concomitante di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax di simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2-3 volte). L'assunzione concomitante di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare rispetto al beneficio atteso. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. L'uso concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandato.
• Atorvastatina: l'assunzione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto simile su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. I partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor assumevano diversi statini e nel 93% di questi pazienti non si sono verificati problemi di sicurezza legati all'uso degli statini.

Ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. L'uso concomitante di ticagrelor con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad esempio cisapride o alcaloidi dell'ergot) non è raccomandato, poiché ticagrelor potrebbe aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

L'assunzione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax di digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con l'assunzione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi si è osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di assunzione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico ristretto, come digossina e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L'effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

L'assunzione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato BCRP)

È stato dimostrato che ticagrelor aumenta la concentrazione di rosuvastatina, il che potrebbe portare a un aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Nell'uso di rosuvastatina, si deve valutare il beneficio della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi rispetto ai rischi associati all'aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina.

Contraccettivi orali

L'assunzione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione a etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica di levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale in caso di assunzione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali che possono causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e di bradicardia, ticagrelor deve essere usato con cautela in associazione con medicinali che possono causare bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo l'assunzione concomitante di uno o più medicinali che possono causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, ticagrelor è stato spesso somministrato in associazione con AAS, inibitori della pompa protonica (IPP), statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARA) per periodi prolungati, come richiesto dalle condizioni concomitanti dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori intravenosi della GpIIb/IIIa per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate manifestazioni di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

L'assunzione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, ticagrelor deve essere usato con cautela in associazione con medicinali che possono influenzare l'omeostasi ematica.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche durante l'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di usare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia

L’uso di ticagreloro nei pazienti con noto rischio aumentato di emorragia deve essere attentamente valutato in relazione al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In caso di indicazioni cliniche, ticagreloro deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad es. dovuta a recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente) o con rischio aumentato di trauma. L’uso di ticagreloro è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagreloro) farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad es. farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi clinici randomizzati e controllati (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent farmaco-ricoperto, è stato dimostrato che la sospensione dell’acido acetilsalicilico (AAS) dopo 3 mesi di terapia antitrombotica doppia con ticagreloro e AAS, seguita dal proseguimento del ticagreloro come monoterapia per ulteriori 9 o 12 mesi, determina una riduzione del rischio di emorragia senza un aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi, rispetto al proseguimento della terapia antitrombotica doppia. La decisione di sospendere l’AAS dopo 3 mesi e di proseguire con monoterapia antitrombotica a base di ticagreloro per 9 mesi nei pazienti con rischio aumentato di emorragia deve basarsi su una valutazione clinica che consideri il rischio di emorragia rispetto al rischio di complicanze trombotiche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antipiastrinico di ticagreloro in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento di pazienti con emorragia. Poiché l’uso concomitante di ticagreloro con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo della carta filtro, è poco probabile che desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagreloro può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo ticagreloro prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il gruppo trattato con ticagreloro ha presentato un numero maggiore di emorragie rispetto al gruppo trattato con clopidogrel se la terapia era stata sospesa 1 giorno prima dell’intervento; tuttavia, le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza rispetto al gruppo clopidogrel quando la terapia era stata sospesa almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico eletivo e l’effetto antipiastrinico è indesiderato, l’assunzione di ticagreloro deve essere sospesa 5 giorni prima dell’intervento (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagreloro fino a 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato il trattamento oltre l’anno per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagreloro è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagreloro nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda di usare il farmaco con cautela in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Dall’analisi dell’ECG Holter è emerso un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagreloro rispetto al clopidogrel. I pazienti con rischio aumentato di bradicardia (ad es. pazienti senza stimolatore cardiaco con sindrome da bradycardia sinusale, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope da bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagreloro. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagreloro deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagreloro con farmaci in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati clinicamente significativi (EI) dopo l’uso concomitante di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad es. il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti del canale del calcio come diltiazem e verapamil, e il 4% digossina) (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Durante un’analisi Holter aggiuntiva condotta nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagreloro rispetto al clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con monitoraggio Holter con ticagreloro è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma tale differenza non si è osservata dopo un mese di trattamento con ticagreloro o rispetto al clopidogrel. Non sono stati osservati effetti avversi clinici correlati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impiantare uno stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di aritmia bradica e blocco atrioventricolare in pazienti che assumevano ticagreloro (vedi sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA in cui l’ischemia miocardica e l’assunzione di farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagreloro è stata osservata dispnea. Di solito la dispnea era di lieve o moderata intensità e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagreloro può essere aumentato. Ticagreloro deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce insorgenza, persistenza o peggioramento della dispnea, deve essere sottoposto a un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagreloro deve essere interrotto. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagreloro. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori esami clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagreloro, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere controllata secondo le pratiche mediche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagreloro, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/grave e a quelli che assumono contemporaneamente inibitori del recettore dell’angiotensina II (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagreloro può verificarsi iperuricemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia o artrite gotta in anamnesi. L’uso di ticagreloro nei pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l’uso di ticagreloro sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta dall’eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (TIEA), utilizzato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

Nei pazienti che assumevano ticagreloro sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare il test TIEA e altri) per la diagnosi della TIE. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagreloro dei recettori P2Y12 delle piastrine di donatori sani nel test con siero/plasma del paziente. Per interpretare correttamente i risultati del test di funzionalità piastrinica nella diagnosi della TIE, è necessaria l’informazione riguardo all’assunzione concomitante di ticagreloro.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagreloro, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia il rischio aumentato di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagreloro.

Altro

A causa della dipendenza tra la dose di mantenimento di AAS e l’efficacia relativa di ticagreloro rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, l’uso concomitante di ticagreloro e alte dosi di mantenimento di AAS (> 300 mg) non è raccomandato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Alminda contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antipiastrinico, incluso il medicinale Alminda, può aumentare il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagreloro.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagreloro in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagreloro non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/toxicologici sugli animali indicano che ticagreloro e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ticagreloro deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e quelli della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagreloro non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Ticagreloro non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagreloro. Pertanto, i pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere cauti durante la guida o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Almindа, si raccomanda di assumere quotidianamente anche ASA in dose di mantenimento da 75 a 150 mg, salvo controindicazioni specifiche.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Almindа deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg), seguita da una dose di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Almindа alla dose di 90 mg nei pazienti con SCA è di 12 mesi, in assenza di indicazioni cliniche per una sospensione anticipata del trattamento (vedi sezione «Farmacodinamica»).

La sospensione del trattamento con ASA può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA che hanno subito un intervento coronarico percutaneo (PCI) e che presentano un elevato rischio di emorragia. In tal caso, la monoterapia antitrombotica con ticagrelor deve essere proseguita per ulteriori 9 mesi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Infarto miocardico anamnestico

La dose raccomandata del medicinale Almindа nei pazienti con infarto miocardico in anamnesi (occorso almeno un anno prima) e con alto rischio di eventi aterotrombotici, quando indicato un trattamento prolungato, è di 60 mg due volte al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). Nei pazienti con SCA ad alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere avviato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo un precedente trattamento di un anno con Almindа 90 mg oppure con un altro inibitore dei recettori dell’adenosindifosfato (ADP). Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico subito o entro un anno dalla fine del precedente trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale al medicinale Almindа, la prima dose di Almindа deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del precedente farmaco antiaggregante.

Salto della dose

Si raccomanda di evitare il salto delle dosi. Se un paziente dovesse dimenticare di assumere una dose di Almindа, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non si raccomanda alcuna correzione della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Almindа può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto. La sospensione può essere anche somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di diametro ≥8 CH). È importante risciacquare il sondino con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Pediatria

Sicurezza ed efficacia di ticagrelor nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati rilevanti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è ben tollerato alle dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata la dose-limitante nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra citati; pertanto, si raccomanda il monitoraggio ECG.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le pratiche mediche locali. L’effetto atteso di un’eccessiva assunzione di ticagrelor è un prolungato rischio di emorragia a causa dell’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia un metodo efficace per il trattamento dei pazienti con emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di fase III su larga scala, condotti per esaminare gli esiti del trattamento (lo studio PLATO e PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, la frequenza di interruzione prematura del trattamento a causa di reazioni avverse nei pazienti trattati con ticagrelor è risultata superiore rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione prematura del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata più elevata nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati con ASA soltanto (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA soltanto). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate durante studi clinici o sono state segnalate durante l’uso post-marketing della ticagrelor (tabella 3).

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni avverse per frequenza e classi di sistemi e organi

a Ad esempio emorragia da tumore maligno della vescica urinaria, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d Frequenza stabilita in base a dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, inferiore o entro il range normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di reazioni avverse.

e Ad esempio emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio epistassi, emottosi.

g Ad esempio emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio emartro, emorragia muscolare.

j Ad esempio ematuria, cistite emorragica.

k Ad esempio emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

l Ad esempio contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

m Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di singole reazioni avverse

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori letali/minaccianti la vita: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate oppure emorragie letali, oppure emorragie intracraniche, emorragie intracardiche con tamponamento cardiaco, o emorragie associate a ipovolemico shock o grave ipotensione arteriosa che richiedono l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate, oppure emorragie che portano a una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l.

* Valore p calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore esplorativo.

Ticagrelor e clopidogrel non differivano per frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti la vita secondo i criteri PLATO, né per il numero totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, né per la frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO risultò più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Un numero limitato di pazienti nello studio PLATO ha presentato emorragie letali: 20 (0,2%) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi ictus o attacchi ischemici transitori pregressi, non si sono dimostrati fattori predittivi per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio elevato di emorragia di qualsiasi tipo.

Emorragie correlate all’ACSI: nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad aortocoronarografia (ACSI) ha presentato un’emorragia maggiore letale/minacciante la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statisticamente significativa tra i gruppi terapeutici. Si sono verificate emorragie letali correlate all’ACSI in 6 pazienti per ciascun gruppo di trattamento (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Emorragie non correlate all’ACSI e emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non differivano per frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti la vita non correlate all’ACSI secondo i criteri dello studio PLATO; tuttavia, la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI risultarono più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza risultò più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 5). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9%) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH): con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracraniche non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2%), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel risultate letali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati generali sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati in tabella 5.

Tabella 5. Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione mediante metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di sanguinamento:

Sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI: sanguinamento fatale o qualsiasi tipo di emorragia intracerebrale (ICH), o emorragia associata a manifestazioni cliniche, correlata a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; in assenza di valori di Hb, riduzione dell'ematocrito (Ht) del 15%.

Sanguinamenti fatali: caso di sanguinamento direttamente responsabile del decesso entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracerebrale.

Altri sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI: sanguinamenti maggiori non fatali non correlati all'ICH secondo i criteri TIMI.

Sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l.

Sanguinamenti che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: che richiedono intervento, portano all'ospedalizzazione o richiedono indagini diagnostiche.

Sanguinamenti maggiori o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: sanguinamenti fatali o qualsiasi tipo di ICH, o emorragia intracardiaca con tamponamento cardiaco o shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiede l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, oppure clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altri sanguinamenti maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita persistente della capacità lavorativa, o clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l, o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Sanguinamenti minori secondo i criteri PLATO: che richiedono intervento medico per arrestare o gestire il sanguinamento.

Nello studio PEGASUS, i sanguinamenti maggiori (TIMI) si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di sanguinamenti fatali; inoltre, si è osservato solo un lieve aumento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con solo ASA. Sono stati registrati alcuni casi di sanguinamenti fatali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) con solo ASA. L'aumento osservato del rischio di sanguinamenti maggiori (TIMI) con ticagrelor 60 mg è stato principalmente dovuto alla maggiore frequenza di altri sanguinamenti maggiori (TIMI), tra cui predominavano quelli attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento della frequenza di sanguinamenti, simile a quella osservata per i sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per sanguinamenti maggiori o minori secondo i criteri TIMI, sanguinamenti maggiori secondo i criteri PLATO e sanguinamenti maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedere Tabella 5). L'interruzione prematura del trattamento a causa di sanguinamenti è stata più frequente con ticagrelor 60 mg rispetto al solo ASA (6,2% contro 1,5%, rispettivamente). La maggior parte di questi sanguinamenti era meno grave (classificati secondo TIMI come sanguinamenti che richiedono assistenza medica), ad esempio epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo di sanguinamento con ticagrelor 60 mg è stato simile in tutti i sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, condizioni concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI, sanguinamenti maggiori o minori secondo i criteri TIMI e sanguinamenti maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale (ICH): le ICH spontanee con ticagrelor 60 mg e con solo ASA si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più frequentemente con ticagrelor 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con solo ASA (n = 10, 0,1%). Sono stati osservati 6 casi di ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 con solo ASA. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con il medicinale Alminda hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (RA), definita come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% di quelli trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, il 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e lo 0,6% di quelli che assumevano clopidogrel hanno avuto dispnea ritenuta correlata al trattamento dagli investigatori; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi singoli insorti poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor possono avere un rischio aumentato di dispnea non grave (3,29% con ticagrelor vs 0,53% con clopidogrel) e di dispnea grave (0,38% con ticagrelor vs 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con patologie di base come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti che assumevano ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti che assumevano clopidogrel. L'aumentata frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% di quelli trattati solo con ASA. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti che hanno sviluppato dispnea erano generalmente anziani e avevano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati degli esami di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti valori nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto al 7,5% circa con clopidogrel; dopo l'interruzione del trattamento, si è ridotto di circa il 7% con ticagrelor, ma non si è ridotto con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gotta è stata dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti valori per gotta/artrite gotta nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

14 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede legale

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.