Alminda

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALMINDA (ALMINDA)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor (ticagrelor);

1 tabletka powlekana zawiera 60 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wapnia wodorofosforan, sodu skrobioglikolan, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu, hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), glikol polietylenowy 400, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z grawerem po jednej stronie i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Lek przeciwpłytkowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATC B01A C24.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lek Alminda zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymin (CPTP) i jest doustnie stosowanym, selektywnym, bezpośrednim antagonistą receptora P2Y12 działającym odwracalnie, zapobiegającym ADP (adenozynodifosforan)-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez wiązanie się z receptorem P2Y12. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, lecz będąc związany z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolicznych miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak zgon, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny poprzez hamowanie równoważnikowego transportera nukleozydowego podtypu 1 (ENT-1).

Tykagrelor nasila efekty wywołane przez adenozynę u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodylatację (określoną jako zwiększenie przepływu krwi przez tętnice wieńcowe u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie aktywności płytek krwi (w całkowitej krwi człowieka in vitro) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (kwas ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru pojawiał się szybko, o czym świadczył średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) wynoszący około 41% już po 0,5 godziny od podania dawki załadunkowej 180 mg. Maksymalny efekt HAP na poziomie 89% osiągany był po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów końcowy wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił >70%.

Koniec działania

W przypadku planowanej procedury aortokoronarnej (AKS), ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu do tych przyjmujących klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przekładani z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu antyagregacyjnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru pochodzą z dwóch badań fazy III:

• Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – hamowanie płytek krwi i wyniki u pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel w połączeniu z kwasem ASA oraz inną standardową terapią.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – zapobieganie wtórnym zdarzeniom zakrzepowym u pacjentów z OZW z wysokim ryzykiem za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z kwasem ASA oraz leczenie wyłącznie kwasem ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST) w ciągu ostatnich 24 godzin, leczonych lekowo, przez zabieg percutaneous coronary intervention (PCI) lub operację aortokoronarną (AKS).

Skuteczność kliniczna

Na tle codziennego przyjmowania kwasu ASA stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie okazało się bardziej skuteczne niż klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie w zapobieganiu wystąpieniu pierwotnego punktu końcowego złożonego (PPKZ), obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu, z różnicą w częstości zgonów sercowo-naczyniowych i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCI – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągany był szybko, z absolutnym zmniejszeniem ryzyka (AZR) o 0,6% po 30 dniach i względnym zmniejszeniem ryzyka (WZR) o 12%, utrzymującym się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, przy czym absolutne ryzyko zmniejszyło się o 1,9% w ciągu roku, a względne – o 16%. Wskazuje to na celowość leczenia tykagrelorem w dawce 90 mg dwa razy dziennie przez okres 12 miesięcy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelem pozwala zapobiec jednemu zdarzeniu zatamboembolicznemu; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwala zapobiec jednemu zgonowi sercowo-naczyniowemu (patrz rysunek 1 i tabela 4).

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała czy płci pacjenta, obecności cukrzycy, przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) lub niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani terapii towarzyszącej, w tym heparyn, inhibitorów GpIIb/IIIa czy inhibitorów pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Skuteczność nie zależała również od wybranej metody leczenia w momencie randomizacji (inwazyjna czy lekowa), zarówno u pacjentów z NDP i ZMS bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PPKZ był korzystniejszy dla tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, która stanowiła około 10% populacji badawczej (p-wartość = 0,045). Analiza poszukiwawcza sugeruje możliwą interakcję z dawką kwasu ASA, ponieważ zwiększenie dawki kwasu ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki kwasu ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z tykagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Na rysunku 1 przedstawiono oszacowanie ryzyka pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia w ramach złożonego punktu końcowego skuteczności.

Rys. 1. Analiza pierwotnego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu sercowo-naczyniowego, ZMS i udaru mózgu (badanie PLATO)

Tykagrelor zmniejszał częstość występowania zdarzeń w pierwotnym złożonym punkcie końcowym w porównaniu z klopidogrelem zarówno w populacji NDP/ZMS bez uniesienia ST, jak i w populacji ZMS z uniesieniem ST (tabela 1). W związku z tym lek Alminda w dawce 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA może być stosowany u pacjentów z OZW (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych standardowo lekowo oraz u tych, u których wykonano zabieg percutaneous coronary intervention (PCI) lub operację aortokoronarną (AKS).

Tabela 1. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PLATO)

aZAR – zmniejszenie ryzyka absolutnego; ZWR – zmniejszenie ryzyka względnego = (1-stosunek ryzyka) × 100 %. Ujemna wartość ZWR wskazuje na zwiększenie wskaźnika ryzyka względnego.

b Z wyłączeniem postaci bezobjawowej zawału mięśnia sercowego (ZMS).

c SRI – poważna nawracająca ischemia; RI – nawracająca ischemia; TIA – przemijające ataki niedokrwienne; ATP – zdarzenie tętnicze zakrzepowe. Łączna liczba przypadków ZMS obejmuje przypadki bezobjawowe; data zgłoszenia zdarzenia ustalona jako data zdarzenia.

d Poziom istotności nominalnej; wszystkie inne formalnie istotne statystycznie wyniki zgodnie z z góry ustalonym wielopoziomowym testowaniem.

Badanie genetyczne uzupełniające PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści ticagreloru nad klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Łączna częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami ticagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z CABG, zgodnie z definicją badania PLATO, była zwiększone przy stosowaniu ticagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa (ŚSS, ZMS, udar lub łączna liczba dużych krwawień według definicji badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności ticagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są znoszone przypadkami dużych krwawień (ZAR – 1,4 %, ZWR – 8 %, WR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po ACS.

Bezpieczeństwo kliniczne

Badanie uzupełniające Holtera

W celu zbadania występowania asystolii komorowej i innych epizodów arytmii w ramach badania PLATO, badacze przeprowadzili monitorowanie Holtera u podgrupy około 3000 pacjentów, z których około 2000 posiadało zapisy zarówno w fazie ostrej ACS, jak i po jednym miesiącu. Główną zmienną badaną była występowanie asystolii komorowej ≥ 3 sekundy. Dane z monitorowania Holtera wykazały, że więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 sekundy w fazie ostrej ACS było w grupie ticagreloru (6,0 %) niż w grupie klopidogrelu (3,5 %), oraz odpowiednio 2,2 % i 1,6 % po 1 miesiącu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); w grupie ticagreloru takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) (9,2 % vs 5,4 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie; dla pacjentów w grupie klopidogrelu – 4,0 % vs 3,6 % odpowiednio), jednak istotnej statystycznie różnicy między grupami ticagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu nie zaobserwowano (2,0 % vs 2,1 % dla pacjentów przyjmujących ticagrelor z PNS i bez PNS odpowiednio oraz 3,8 % vs 1,4 % w grupie klopidogrelu). Niepożądanych następstw klinicznych (w tym synkop czy potrzeby wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych taką rozbieżnością nie zaobserwowano w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym przy stosowaniu ticagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami ASA (75–150 mg), w porównaniu z terapią tylko ASA u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi ZMS w wywiadzie, objawy CHSS z wielonaczyniowym założeniem lub przewlekła niewydolność nerek (NnN) nie w stadium końcowym.

Kryteriami wykluczenia było planowane stosowanie antagonisty receptorów P2Y12, dipyrydamolu, cyklostazolu lub leczenia przeciwzakrzepowego w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC) w wywiadzie, guz ośrodkowego układu nerwowego lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Rys. 2. Analiza pierwotnego punktu końcowego klinicznego złożonego: zgonu sercowo-naczyniowego, ZMS i udaru (badanie PEGASUS)

Tabela 2. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PEGASUS)

Stosunek ryzyka i wartość p obliczono osobno dla tikagrelor i monoterapii ASA za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z grupą leczenia jako jedyną zmienną wyjaśniającą.

Procentowy wskaźnik metodą Kaplana-Meiera obliczono po 36 miesiącach.

Uwaga: liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych ZZW, zgon, zawał mięśnia serca i udar, to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się do liczby zdarzeń w połączonej punktach końcowych.

(z) Wskazuje na istotność statystyczną.

CI – przedział ufności; ZZW – zdarzenia sercowo-naczyniowe; HR – stosunek ryzyka; KM – metoda Kaplana-Meiera; ZMS – zawał mięśnia serca; N – liczba pacjentów.

Zastosowanie tikagrelor w dawkach 60 mg dwa razy dziennie oraz 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z monoterapią ASA (skomplikowany punkt końcowy: zgon ZZW, ZMS i udar) ze stabilnym efektem leczenia przez cały okres badania, WZP o 16 % i bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) o 1,27 % przy zastosowaniu tikagrelor w dawce 60 mg oraz odpowiednio o 15 % i 1,19 % przy zastosowaniu tikagrelor w dawce 90 mg.

Na tle podobnych profili skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko lek Alminda w dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (zgonom ZZW, ZMS i udarom) u pacjentów z wywiadem ZMS i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z monoterapią ASA tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PKKT (zgon ZZW, ZMS i udar). Zmniejszenie częstości PKKT wynikało ze zmniejszenia częstości każdego ze składników (WZP zgonu ZZW o 17 %, WZP ZMS o 16 % i WZP udaru o 25 %).

WZP skomplikowanego punktu końcowego od 1. do 360. dnia (WZP o 17 %) oraz od 361. dnia i dalej (WZP o 16 %) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagrelor po kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie stwierdzono korzyści (brak zmniejszenia częstości PKKT (zgon ZZW, ZMS i udar) i wzrost częstości krwawień dużych) z zastosowania tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tikagrelor w dawce 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42 %) w porównaniu z młodszych pacjentów (zakres: 23–31 %) z różnicą w porównaniu z placebo większą niż 10 % (42 % vs. 29 %) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu fazy III z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 pacjentów w wieku dziecięcym (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało zrandomizowanych do grupy placebo lub tikagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tikagrelor mediana inhibicji płytek wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % dwie godziny po podaniu leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści tikagrelor pod względem wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku Alminda we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i wywiadem zawału mięśnia serca (ZMS) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tikagrelor ma charakter liniowy, a ekspozycja na tikagrelor i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tikagrelor jest szybko wchłaniany z medianą tmax około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tikagrelor AR-C124910XX (również aktywnego) zachodzi szybko, mediana tmax wynosi około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tikagrelor na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wyniosła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*godziny/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagrelor i AR-C124910XX u pacjentów z wywiadem ZMS była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej badania PEGASUS mediana Cmax tikagrelor wyniosła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*godziny/ml w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg. Dla tikagrelor w dawce 90 mg Cmax wyniosła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*godziny/ml w stanie stacjonarnym.

Średnią absolutną biodostępność tikagrelor oszacowano na 36 %. Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tikagrelor o 21 % i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tikagrelor ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tikagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tikagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, w przypadku doustnego podania lub wprowadzenia przez zgłębnik nosowo-żołądkowy do żołądka, ma biodostępność porównywalną z biodostępnością tikagrelor w postaci całych tabletek pod względem AUC i Cmax tikagrelor i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja (po 0,5 i 1 godzinie po podaniu dawki) przy podawaniu rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagrelor była wyższa niż początkowa ekspozycja po podaniu całych tabletek, z zazwyczaj takim samym profilem stężeń dalej (po 2–48 godzinach).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym tikagrelor wynosi 87,5 l. Tikagrelor i jego aktywny metabolit znacznie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagrelor i tworzenie aktywnego metabolitu, a ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagrelor jest AR-C124910XX, również aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa aktywnego metabolitu wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej tikagrelor.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tikagrelor jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tikagrelor znaczonego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej aktywności promieniotwórczej wynosił około 84 % (57,8 % w kale i 26,5 % w moczu). Zawartość tikagrelor i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1 % dawki. Najprawdopodobniej główną drogą wydalania aktywnego metabolitu jest wydzielanie z żółcią. Średni t1/2 tikagrelor wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Z danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej u pacjentów starszych (w wieku ≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji tikagrelor (około 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu niż u młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tikagrelor u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg oraz > 48 kg otrzymywali tikagrelor w postaci dziecięcych tabletek do ssania 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tikagrelor wahała się w granicach od 1095 ng*godziny/ml do 1458 ng*godziny/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję tikagrelor i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja tikagrelor była o około 20 % niższa, a ekspozycja aktywnego metabolitu – o około 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym, poddawanych hemodializie, wartości AUC i Cmax tikagrelor 90 mg po podaniu leku w dniu, w którym nie przeprowadzono hemodializy, były o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Podobny wzrost ekspozycji zaobserwowano po podaniu tikagrelor bezpośrednio przed dializą (odpowiednio 49 % i 61 %), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14 % i Cmax 17–36 %). Inhibicja agregacji płytek (IAP) przez tikagrelor nie zależała od dializy u pacjentów z nerek w stadium końcowym i była podobna u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tikagrelor były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt farmakologiczny tikagrelor był podobny dla obu grup. Korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana. Stosowanie tikagrelor pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub znacznym wzrostem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym, stężenia plazmatyczne tikagrelor były średnio podobne lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagrelor była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w trakcie badania farmakologii klinicznej, ekspozycja (Cmax i AUC) tikagrelor u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu o masę ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zastosowanie leku Alminda w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) jest wskazane w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZM) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Aktywna patologiczna krwawica.
• Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją oddziałującą na CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją oddziałującą na białko glikoproteinę P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje oddziałujące na P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności nowotworów piersi (BCRP).

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3 raza. Cmax i AUC aktywnego metabolitu obniżono odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7 raza oraz do obniżenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu we krwi. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że taki wzrost ekspozycji będzie miał znaczenie kliniczne u większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do obniżenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało niezmienione, natomiast AUC obniżono o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do obniżenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do obniżenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8 raza. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrosła o 32 %, a Cmax obniżyła się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na agregację płytek indukowaną ADP w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW otrzymujących morfinę zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (UKP) i może dotyczyć innych środków opioidowych. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą obniżenie skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest krytyczne, można rozważyć zastosowanie inhibitora P2Y12 do podania dożylne.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwastatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększało Cmax symwastatyny o 81 % i AUC o 56 % oraz zwiększało Cmax kwasu symwastatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwastatyny, co należy porównać z oczekiwaną korzyścią. Nie zaobserwowano wpływu symwastatyny na stężenia tikagreloru we krwi. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach powyżej 40 mg.
• Atorwastatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotny.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie wystąpiły żadne problemy z bezpieczeństwem stosowania statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami będącymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydem lub alkaloidami sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 %, a AUC – o 28 %. Średnie minimalne stężenia digoksyny wzrastały o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru oraz jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna i tikagrelor, zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń obu leków we krwi, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że lek będzie wpływać na metabolizm CYP2C9 pośredniczony przez takie leki, jak warfaryna i tolbutamid.

Rosuwastatyna (substrat BCRP)

Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rosuwastatyny, co z kolei może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Przy stosowaniu rosuwastatyny należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania poważnym niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w porównaniu z ryzykami związanymi ze zwiększonym stężeniem rosuwastatyny we krwi.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynylestradiolem zwiększało ekspozycję na etynylestradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynylestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogące powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów otrzymywało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia współistniejąca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor często stosowano razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej (IPP), statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) i blokerami receptora angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami współistniejących stanów pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i wstrzykiwaniem dożylne inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego (aPTT), czas krzepnięcia (ACT) ani wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogące wpływać na hemostazę.

Z powodu doniesień o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się ostrożne stosowanie SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawień.

Szczególne środki ostrożności.

Ryzyko krwawienia

Zastosowanie tykagrelor powinno być rozważane pod kątem korzyści z zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u pacjentów z znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tykagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z predyspozycją do krwawienia (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawnego krwawienia z przewodu pokarmowego) lub zwiększonym ryzykiem urazu. Zastosowanie tykagrelor jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia z przewodu pokarmowego (WPK) oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tykagrelor) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwkrzepne i/lub środki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z ACS, którzy przeszli zabieg PTCA z implantacją stentu z lekiem, wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach podwójnej terapii przeciwpłytkowej tykagrelor i ASA oraz kontynuowanie tykagrelor jako monoterapii przez kolejne 9 i 12 miesięcy prowadzi do zmniejszenia ryzyka krwawienia bez obserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z kontynuacją podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Decyzja o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuacji monoterapii przeciwpłytkowej tykagrelor przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem powikłań trombotycznych (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego tykagrelor u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tykagrelor z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia w teście szablonowym, mało prawdopodobne, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zastosowanie środków antyfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tykagrelor można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabieg chirurgiczny

Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarzy i dentystów o stosowaniu tykagrelor przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddanych CABG, w grupie tykagrelor zaobserwowano więcej przypadków krwawienia niż w grupie klopidogrel, gdy terapię przerwano 1 dzień przed operacją, ale duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrel, gdy terapię przerwano 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz punkt „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tykagrelor należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z ACS, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tykagrelor przez okres do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału mięśnia serca (ZM), którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Zastosowanie tykagrelor jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie stosowania tykagrelor u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wynikach monitorowania EKG Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tykagrelor w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości zatoku, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub z synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tykagrelor. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tykagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tykagrelor z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów przyjmowało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych diltiazem i werapamil oraz 4 % – cytrynian digoksyny) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas dodatkowego badania Holtera w ramach badania PLATO, epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w ostrym okresie ACS występowały częściej przy stosowaniu tykagrelor niż klopidogrel. Zwiększenie częstości wykrywanych metodą Holtera epizodów asystolii komorowej przy stosowaniu tykagrelor było bardziej wyraźne u pacjentów z niewydolnością serca (CHF) niż w ogólnej populacji badania w ostrym okresie ACS, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tykagrelor ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych konsekwencji klinicznych związanych z tą różnicą (w tym synkop, konieczności implantacji stymulatora serca) u tej populacji pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tykagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz punkt „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca i stosowanie leków towarzyszących obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i stosowane leki towarzyszące jako potencjalne przyczyny.

Świszczący oddech

U pacjentów przyjmujących tykagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez potrzeby przerywania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (BA)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tykagrelor może być zwiększone. Należy stosować tykagrelor z ostrożnością u pacjentów z wywiadem BA i/lub POChP. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest poznany. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie trwania lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku należy przerwać leczenie tykagrelor. Szczegółowe informacje patrz w punkcie „Działania niepożądane”.

Centralne bezdechowe drgawki podczas snu

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tykagrelor zgłaszano przypadki centralnego bezdechu podczas snu, w tym oddechu typu Cheyne’a-Stoksa. Jeśli podejrzewa się centralny bezdech podczas snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększony poziom kreatyniny

Podczas leczenia tykagrelor może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest poznany. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie z zasadami praktyki medycznej. U pacjentów z ACS zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tykagrelor, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz tych, którzy jednocześnie stosują ARB.

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Podczas leczenia tykagrelor może wystąpić hiperurykemia (patrz punkt „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu podagrycznego. Stosowanie tykagrelor u pacjentów z kwasomoczową nefropatią nie jest zalecane.

Zwyrodnieniowe zakrzepowe zapalenie naczyń (TTP)

Podczas stosowania tykagrelor bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakrzepowego zakrzepowego zapalenia naczyń (TTP), charakteryzującego się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związaną z wynikami badań neurologicznych, zaburzeniem funkcji nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia z zastosowaniem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek do diagnostyki trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIA), stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała do kompleksu czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tykagrelor zgłaszano wyniki fałszywie ujemne testów funkcji płytek (w tym test HIA i inne) do diagnostyki HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tykagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek do diagnostyki HIT konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tykagrelor.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tykagrelor, biorąc pod uwagę zarówno stan protrombotyczny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tykagrelor.

Inne

Ze względu na zależność między dawką podtrzymującą ASA a względną skutecznością tykagrelor w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tykagrelor i wysokich dawek podtrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Lek Alminda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym leku Alminda, może prowadzić do zwiększenia ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, ZM lub udaru z powodu podstawowej choroby pacjenta. Należy unikać przedwczesnego odstawienia leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia tykagrelor.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania tykagrelor u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tykagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane badań farmakodynamiki/toxikologii na zwierzętach wskazują, że tykagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o odstawieniu karmienia piersią lub odstawieniu/odrzuceniu leczenia tykagrelor należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tykagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Tykagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tykagrelor. Pacjentom, u których występują te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom stosującym lek Alminda należy również codziennie przyjmować ASA w dawce utrzymującej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Alminda należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Alminda w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego zakończenia terapii (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przestanie leczenia ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, którzy przeszli inwazyjne leczenie wieńcowe (PCI) i mają podwyższone ryzyko krwawienia. W takim przypadku monoterapię przeciwzakrzepową tykagrelonem należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przebitego zawału mięśnia serca

Zalecaną dawką leku Alminda dla pacjentów z przebytym ZM co najmniej rok wcześniej i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych leczenie można rozpocząć bez przerwy – jako kontynuację terapii po wstępnym leczeniu lekiem Alminda 90 mg lub innym inhibitorem receptorów ADP, trwającym rok. Leczenie można również rozpocząć w okresie do 2 lat po przebytym ZM lub w ciągu jednego roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru po dłuższym niż 3 lata leczeniu są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Alminda, pierwszą dawkę leku Alminda należy przyjąć 24 godziny po zastosowaniu ostatniej dawki innego leku przeciwzakrzepowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie dawkę leku Alminda, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tykagreloru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tykagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do użytku doustnego.

Lek Alminda można stosować niezależnie od przyjęcia pokarmu.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki całościowo, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Naczynie należy przepłukać, używając kolejnych pół szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszaninę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tykagreloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tykagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelor dobrze toleruje się w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi niepożądanych reakcjami, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Niepożądane reakcje”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne niepożądane reakcje, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Dotychczas nie znaleziono antidotum na tykagrelor; tykagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tykagreloru jest przedłużenie okresu ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek krwi. Przetaszowanie masy płytkowej ma małe prawdopodobieństwo skuteczności w leczeniu pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie środki wspierające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III, przeprowadzonych w celu badania wyników leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych reakcji (NR) była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących klopidogrel (7,4% kontra 5,4%). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu NR była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie ASA (16,1% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA kontra 8,5% przy stosowaniu samego ASA). Najczęstszymi NR u pacjentów otrzymujących leczenie tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej wymienione NR zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych lub zgłoszone podczas postmarketingowego stosowania tikagreloru (tabela 3).

Niepożądane reakcje zostały wymienione według klas układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem działalności regulacyjnej (MedDRA). W ramach każdej klasy układu narządów NR sklasyfikowano według częstości. Grupy częstości określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznaną częstość (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Niepożądane reakcje według częstości i klas układów narządów

a Na przykład krwawienie z złośliwego nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistna hematoma, niewytrzymałość krwotoczna.

c Wykryto w okresie pogwarancyjnym.

d Częstotliwość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (podwyższenie poziomu kwasu moczowego > górnej granicy normy od poziomu wyjściowego, który był niższy niż zakres normy lub mu odpowiadał. Podwyższenie poziomu kreatyniny > 50% od poziomu wyjściowego) i nie odzwierciedla częstotliwości zgłoszeń działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, plwocina z krwią.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład echa, krwawienie do skóry, plamica.

i Na przykład krwawienie do stawów, krwawienie do mięśni.

j Na przykład krwiomocz, krwawy zapalenie pęcherza.

k Na przykład krwawienie waginalne, krew w nasieniu, krwawienie pomenopauzalne.

l Na przykład siniaki, urazowa hematoma, krwawienie pourazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub urazem krwawienia wewnątrzczaszkowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera w okresie 12 miesięcy (PLATO)

Określenie typu krwawień:

Krwawienia duże, zagrażające życiu lub śmiertelne: klinicznie wyrażone, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej lub śmiertelne, lub wewnątrzczaszkowe, lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca, lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne krwawienia duże: klinicznie wyrażone, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Krwawienia małe: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC).

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

* wartość p obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, dla grupy leczenia jako wyłącznego punktu badawczego.

Tycagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych, śmiertelnych/zagrażających życiu krwawień według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień według kryteriów PLATO ani częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość połączonych krwawień dużych i małych według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tycagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO u niektórych pacjentów wystąpiły krwawienia śmiertelne: 20 (0,2 %) w grupie tycagreloru i 23 (0,3 %) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, przynależność rasowa pacjenta, region geograficzny zamieszkania, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz historia medyczna, w tym przebyte udary lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA), nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień niezwiązanych z procedurami w badaniu PLATO. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawień jakiegokolwiek typu.

Krwawienia związane z AKSz: w badaniu PLATO 42 % spośród 1584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego sztucznego przeszczepu (AKSz), doświadczyło dużego krwawienia śmiertelnego/zagrażającego życiu według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. U 6 pacjentów w każdej grupie leczenia wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z AKSz (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z AKSz oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: tycagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych, śmiertelnych/zagrażających życiu krwawień niezwiązanych z AKSz według kryteriów badania PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczenia tycagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, częstość krwawień była wyższa w grupie tycagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 5). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczenia tycagrelorem (2,9 %) niż klopidogrelem (1,2 %; p < 0,001).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC): przy stosowaniu tycagreloru wystąpiło więcej WCC niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2 %), z czego 11 krwawień w grupie tycagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu miało charakter śmiertelny. Różnica w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie była istotna.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera przez 36 miesięcy (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawienia:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienie śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwotok towarzyszący objawom klinicznym, związany ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub jeśli wartości Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwotok śródczaszkowy.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z ICH, nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne, ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji lub prowadzące do hospitalizacji, lub wymagające badania.

Krwawienia duże śmiertelne/życiowo uciążliwe według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca lub z hipowolemijnym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą, wymagające stosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie wyraźne, ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetaczaniem ≥ 4 jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności, lub klinicznie wyraźne, ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, lub przetaczaniem 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub opatrzenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże (TIMI) występowały częściej w grupie leczonych tikagrelolorem w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, a ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości ICH w porównaniu z leczeniem tylko ASA. W badaniu odnotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg oraz 12 (0,3 %) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowany wzrost ryzyka krwawień dużych (TIMI) przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg był przede wszystkim spowodowany wyższą częstością innych krwawień dużych (TIMI), wśród których dominowały przypadki zaliczane do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, obserwowano również dla krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO, a także dla krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO (patrz tabela 5). Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień występowało częściej przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zakwalifikowana zgodnie z TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i hematomy.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg był podobny we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach (np. wiek, płeć, masa ciała, przynależność rasowa pacjenta, region geograficzny zamieszkania, stany współistniejące, leczenie współbieżne innymi lekami oraz wywiad medyczny) w odniesieniu do krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO.

Krwotok śródczaszkowy (ICH): samoistne ICH przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA występowały z podobną częstością (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). ICH związane z urazem i procedurami występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %) niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1 %). Zaobserwowano 6 śmiertelnych ICH przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych ICH przy leczeniu tylko ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą chorobę oraz czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych w badanej populacji.

Utrudnione oddychanie

Pacjenci leczeni lekiem Alminda zgłaszali duszność, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka reakcja niepożądana jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy wysiłku, paroksystyczna nocna duszność i nocna duszność) występowała ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelolorem oraz u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów otrzymujących tikagrelolor oraz u 0,6 % pacjentów otrzymujących klopidogrel badacze uznali duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagreloloru; 0,02 % w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Najczęściej objawy duszności były łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy napad, który pojawił się niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami stosującymi klopidogrel pacjenci z POChP/MA, którzy otrzymują tikagrelolor, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29 % przy stosowaniu tikagreloloru i 0,53 % przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38 % przy leczeniu tikagrelolorem i 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w populacji ogólnej badania PLATO. Tikagrelolor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem POChP i/lub MA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Około 30 % epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami w momencie włączenia do badania, jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, a także pacjenci starsi, byli bardziej skłonni do rozwoju duszności. 0,9 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelolor, przedwcześnie zakończyło leczenie badanym lekiem z powodu pojawienia się duszności w porównaniu z 0,1 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu tikagreloloru nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Tikagrelolor nie wpływa na wyniki badań funkcji płuc.

W badaniu PEGASUS duszność występowała u 14,2 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelolor w dawce 60 mg dwa razy dziennie, oraz u 5,5 % pacjentów, którzy otrzymywali tylko ASA. Podobnie jak w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Pacjenci, u których występowała duszność, byli zazwyczaj starsi i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową w momencie włączenia do badania.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelolor, w porównaniu z 13 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15 % przy stosowaniu tikagreloloru w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia spadło o około 7 % przy stosowaniu tikagreloloru, ale nie spadło przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano przy stosowaniu tikagreloloru w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio, w porównaniu ze spadkiem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu dny wynosiła 0,2 % przy stosowaniu tikagreloloru i 0,1 % przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla dny/artytretyzmu dny w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie stosowania tikagreloloru w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze, po 4 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.