Альминда

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЬМИНДА (ALMINDA)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400, оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой на одной стороне и гладкие с обратной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антиагрегантное средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство Альмида содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся прямым антагонистом рецепторов P2Y12, предотвращающим АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, связываясь с рецептором P2Y12, блокирует АДФ-индуцированную передачу сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие опосредованные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость, смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чём свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне приблизительно 41 %. Максимальный эффект ПАТ на уровне 89 % достигался через 2–4 часа после приёма дозы и сохранялся в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 часа после приёма дозы составлял > 70 %.

Окончание действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, при прекращении терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое

Переход с приёма клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрел — к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные эффективности и безопасности применения тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

• Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — подавление тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
• Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO приняли участие 18624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часа, которые лечились медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), либо АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приёма АСК применение тикагрелора 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогрела 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт снижения показателей СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ — возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро, с абсолютным снижением риска (АСР) на 0,6 % и относительным снижением риска (ОСР) на 12 % через 30 дней и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, при этом абсолютный риск снижался на 1,9 % в год, а относительный — на 16 %. Это свидетельствует о целесообразности лечения тикагрелором, применяемым в дозе 90 мг дважды в сутки в течение 12 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела позволяет предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволяет предотвратить 1 СС смерть (см. рисунок 1 и таблицу 4).

Более высокая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не зависела от массы тела или пола пациента, наличия у него сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от выбранного на момент рандомизации способа лечения (инвазивного или медикаментозного), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла приблизительно 10 % от всей популяции исследования (p-значение = 0,045). Поисковый анализ указывает на возможное взаимодействие с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного приёма одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На рисунке 1 показана оценка риска первого возникновения любого события в комбинированной конечной точке эффективности.

Рис. 1. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PLATO)

Тикагрелор снижал частоту событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как в популяции НС/инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST, так и в популяции инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (таблица 1). Таким образом, лекарственное средство Альмида по 90 мг дважды в сутки в сочетании с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение, и тех, кому проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Таблица 1. Анализ первичной и вторичных конечных точек эффективности (исследование PLATO)

аЗАР – снижение абсолютного риска; ЗВР – снижение относительного риска = (1-отношение рисков) × 100 %. Отрицательное значение ЗВР указывает на увеличение показателя относительного риска.

б За исключением бессимптомной формы ИМ.

в СРІ – серьезная рецидивирующая ишемия; РІ – рецидивирующая ишемия; ТІА – транзиторная ишемическая атака; АТП – артериальная тромботическая событие. Общее количество случаев ИМ включает случаи бессимптомного ИМ; дата сообщения о событии установлена как дата события.

г Номинальный уровень значимости; все остальные формально статистически значимы по результатам заранее определённого многоуровневого тестирования.

Генетическое дополнительное исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты серьёзных СС событий существенно не зависели от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась в группах тикагрелора и клопидогрела независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но схожей с таковой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексный показатель эффективности и безопасности

Комплексный показатель эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями больших кровотечений (ЗАР – 1,4 %, ЗВР – 8 %, ВР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ГКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование

Для изучения возникновения желудочковой асистолии и других эпизодов аритмии в рамках исследования PLATO исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе из почти 3000 пациентов, из которых около 2000 имели записи как в острой фазе ГКС, так и через один месяц. Основной изучаемой переменной была появление желудочковой асистолии ≥ 3 секунд. По данным холтеровского мониторинга, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе ГКС было больше в группе тикагрелора (6,0 %), чем в группе клопидогрела (3,5 %), и 2,2 % и 1,6 % соответственно через 1 месяц (см. раздел «Особенности применения»); в группе тикагрелора такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов в группе клопидогрела – 4,0 % против 3,6 % соответственно), однако статистически значимых различий между группами тикагрелора и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось (2,0 % против 2,1 % для пациентов, принимавших тикагрелор, с ХСН и без неё соответственно, и 3,8 % против 1,4 % в группе клопидогрела). Нежелательных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в данной популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся с целью оценки профилактики атеротромботических событий с помощью тикагрелора, применяемого в двух дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг), по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и наличие хотя бы одного из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в предыдущие 6 месяцев или крупное хирургическое вмешательство в предыдущие 30 дней.

Клиническая эффективность

Рис. 2. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PEGASUS)

Таблица 2. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (исследование PEGASUS)

Соотношение рисков и p-значение рассчитывали отдельно для тикагрелора и терапии только АСК с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения как единственной объясняющей переменной.

Процентный показатель по методу Каплана – Мейера, рассчитанный через 36 месяцев.

Примечание: процентное количество по методу Каплана – Мейера для компонентов СС смерть, ИМ и инсульт является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не суммируется с числом событий в комбинированной конечной точке.

(з) Указывает на статистическую значимость.

ДИ – доверительный интервал; СС – сердечно-сосудистая; СР – соотношение рисков; КМ – метод Каплана – Мейера; ИМ – инфаркт миокарда; N – количество пациентов.

Применение тикагрелора в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения на протяжении всего периода исследования, АОР на 16 % и АЗР на 1,27 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

На фоне схожести профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только лекарственное средство Альмида в дозе 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки достоверно снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (АОР СС смерти на 17 %, АОР ИМ на 16 % и АОР инсульта на 25 %).

АОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (АОР на 17 %) и с 361-го дня и далее (АОР на 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелора в дозе 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами более молодого возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства Альмида во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax приблизительно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, медиана tmax – приблизительно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*час/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась у популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*час/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*час/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление пищи, богатой жирами, приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с такой у тикагрелора в виде целых таблеток по отношению к AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после применения дозы) при приёме измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция при приёме целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций далее (через 2–48 часов).

Распределение

Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до подавления.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путём выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*час/мл до 1458 нг*час/мл, а среднее значение Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ХПН, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора, 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14 % и Cmax 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был подобным для обеих групп. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне, плазменные концентрации тикагрелора в среднем были подобными или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии, экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной такой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства Альминда одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов (см. раздел «Побочные реакции»).
• Активное патологическое кровотечение.
• Наличие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния (см. раздел «Побочные реакции»).
• Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Одновременное применение тикагрелора с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их совместное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор — это ингибитор белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) окажут аналогичное влияние, поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) окажут аналогичное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3×200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с сильными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их совместное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются сильными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамилом, хинидином) и могут привести к увеличению экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если избежать комбинации невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и может распространяться на другие опиоидные средства. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым применение морфина нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин: одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях наблюдалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызывать побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставлять с ожидаемой пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг в сутки не рекомендуется.
• Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax наблюдалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью применения статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в отдельных случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин и тикагрелор, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и, следовательно, маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Было показано, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что, в свою очередь, может привести к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. При применении розувастатина следует взвесить пользу от профилактики серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с рисками, связанными с повышением концентрации розувастатина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли одновременно с АСК, ингибиторами протонной помпы (ИПП), статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелола пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует оценивать с учетом пользы препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам со склонностью к кровотечению (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травм. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с анамнезом ВЧК и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациентам, которые одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелола) используют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) с участием пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием, было показано, что отмена АСК после 3 месяцев двойной антиагрегантной терапии тикагрелолом и АСК и продолжение применения тикагрелола в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно приводит к снижению риска развития кровотечения без наблюдаемого увеличения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением двойной антиагрегантной терапии. Решение об отмене АСК через 3 месяца и продолжении антиагрегантной монотерапии тикагрелолом в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска кровотечения по сравнению с риском тромботических осложнений (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Переливание тромбоконцентрированной массы не устраняло антиагрегантный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола с десмопрессином не приводило к сокращению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может усилить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и устранена.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо рекомендовать сообщать врачам и стоматологам о приеме тикагрелола до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелола отмечалось больше случаев кровотечения, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, однако частота крупных кровотечений была одинаковой в обеих группах при прекращении терапии за 2 или более суток до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект нежелателен, применение тикагрелола следует прекратить за 5 суток до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому в связи с отсутствием данных лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелола пациентам с нарушением функции печени средней степени выраженности ограничен, поэтому препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, отмечалось увеличение частоты преимущественно бессимптомных эпизодов желудочковой асистолии при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, вызванным брадикардией) не включались в основные исследования, оценивающие безопасность и эффективность применения тикагрелола. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом тикагрелол следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время дополнительного холтеровского исследования в рамках исследования PLATO эпизоды желудочковой асистолии продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС наблюдались чаще при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии, выявленных при холтеровском мониторировании, при применении тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН по сравнению с общей популяцией исследования в острой фазе ОКС, однако к концу первого месяца лечения тикагрелолом или по сравнению с клопидогрелом этой разницы уже не наблюдалось. Клинически неблагоприятных последствий, связанных с этим различием (включая синкопе или необходимость имплантации кардиостимулятора), у этой группы пациентов не отмечалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия миокарда и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость сердца, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдалась одышка. Обычно одышка была легкой или умеренной степени и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелола может быть повышен. Следует с осторожностью применять тикагрелол пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не установлен. Если у пациента появляется одышка, увеличивается ее продолжительность или усиливается, следует провести полное обследование, а при непереносимости препарата — прекратить лечение тикагрелолом. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Центральная апноэ во сне

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о случаях центрального апноэ во сне, включая дыхание Чейна – Стокса. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

При лечении тикагрелолом может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не установлен. Следует проверять функцию почек в соответствии с общепринятыми стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек средней/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении тикагрелолом может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелола пациентам с уратной нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

При применении тикагрелола очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП — потенциально летальное состояние, требующее неотложного лечения с применением плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу тромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелол, сообщалось о ложноположительных результатах анализа функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ и другие) при диагностике ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелолом P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте с сывороткой/плазмой пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация о совместном лечении тикагрелолом.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как протромботическое состояние при ГИТ, так и повышенный риск кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

С учетом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство Альмида содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антиагрегантного средства, включая лекарственное средство Альмида, может привести к повышению риска СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременного прекращения лечения следует избегать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелолом.

Беременность

Данные о применении тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелол не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление грудью

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют, что тикагрелол и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения тикагрелолом должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелолом. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациентам, принимающим лекарственное средство Альминда, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Альминда необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Альминда в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение лечения с помощью АСК можно рассмотреть через 3 месяца у пациентов с ОКС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), и имеющих повышенный риск развития кровотечения. В таком случае антитромбоцитарную монотерапию тикагрелором следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Альминда для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесённым не менее чем год назад, и с высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг дважды в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических осложнений лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Альминда в дозе 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), проводившегося в течение одного года. Лечение также можно начинать в период до 2 лет после перенесённого ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении терапии более 3 лет ограничены.

В случае необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Альминда первую дозу лекарственного средства Альминда следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антитромбоцитарного лекарственного средства.

Пропуск дозы

Следует избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Альминда, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому применение лекарственного средства этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам со среднетяжелыми нарушениями функции печени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Альминда можно применять независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо ополоснуть, используя ещё полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Отсутствуют релевантные данные по применению тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с увеличивающимися однократными дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные НР, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На данный момент антидот к тикагрелору неизвестен; тикагрелор не выводится при помощи диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием чрезмерной дозы тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует применить другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелола оценивали в ходе двух масштабных клинических исследований III фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только ацетилсалициловую кислоту (АСК) (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечисленные ПР были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время пострегистрационного применения тикагрелора (таблица 3).

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарём регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов ПР классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 3. Побочные реакции по частоте и классам систем органов

а Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

в Выявлено в пострегистрационный период.

г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхнего предела нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

д Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

з Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

і Например, ушибы, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 4.

Таблица 4. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Определение типов кровотечений:

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы, или летальные, либо внутримозговые, или внутрисердечные с тампонадой сердца, или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы, или приводящие к стойкой утрате трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

* p-значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрель не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений по критериям PLATO, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля. В исследовании PLATO у некоторых пациентов наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогреля (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность пациента, географический регион проживания, сопутствующие заболевания, одновременная терапия и медицинская история, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечений какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ: в исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям исследования PLATO, при этом статистически значимых различий между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрель не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ, по критериям исследования PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТИМИ и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, при исключении всех кровотечений, связанных с процедурами, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля (таблица 5). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе тикагрелора (2,9 %), чем в группе клопидогреля (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогреля (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогреля были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 5.

Таблица 5. Анализ общей частоты случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Определение типа кровотечения:

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение или любой вид ВЧК, или кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Летальные кровотечения: случай кровотечения, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутримозговое кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи по критериям TIMI: требуют вмешательства или приводят к госпитализации, или требуют обследования.

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца или с гиповолемическим шоком или острым артериальным гипотензионным состоянием, которые требуют применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженные, со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой потере трудоспособности, или клинически выраженные, со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) наблюдались чаще в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме того, наблюдалось лишь незначительное увеличение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдавшееся повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено в первую очередь более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI, больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO (см. таблицу 5). Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями наблюдалось чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был аналогичным во всех заранее определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности пациента, географическому региону его проживания, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) относительно случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутримозговое кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с одинаковой частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС-заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, получавшие лекарственное средство Альминда, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрель. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением; некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о единичном приступе, возникшем вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, которым применяют клопидогрель, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогреля) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста, имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки, по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрель. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения уже существующей болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОБЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Лабораторные данные

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхнего предела нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе применения тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.