Almindal

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALMINDA (ALMINDA)

Composición:

Principio activo: ticagrelor (ticagrelor);

1 tableta recubierta con película contiene 60 mg de ticagrelor;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), fosfato cálcico, almidón glicolato sódico, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 400, óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con grabado en un lado y lisas en el reverso.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El medicamento Alminda contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de las ciclopropiltriolopirimidinas (CPTP) y es un antagonista selectivo, reversible y de acción directa de los receptores P2Y12, que actúa por vía oral, previniendo la activación y agregación plaquetaria mediada por el adenosindifosfato (ADP) a través de la dependencia del receptor P2Y12. Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la transmisión de señales inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas en la aterosclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena, al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos del subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia los efectos inducidos por la adenosina en personas sanas y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria estable (EC), que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente, con un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) de aproximadamente el 41 % a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el índice final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si la terapia se suspende menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio del tratamiento con clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y modo de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del uso de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

• Estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se usaron en combinación con AAS y otra terapia estándar.
• Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención con ticagrelor de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

En el estudio PLATO participaron 18624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCST) en las últimas 24 horas, que fueron tratados con medicación o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica

Concomitantemente con la administración diaria de AAS, el uso de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), con una diferencia en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 0,6 % y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 12 % a los 30 días, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo del 1,9 % anual y una reducción relativa del riesgo del 16 %. Esto indica la conveniencia del tratamiento con ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día durante 12 meses (véase la sección «Posología y modo de administración»). Tratar a 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permite prevenir un evento aterotrombótico; tratar a 91 pacientes con ticagrelor permite prevenir una muerte CV (véase la Figura 1 y la Tabla 4).

La mayor eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no dependió del peso corporal o sexo del paciente, ni de la presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT) o ACV no hemorrágico, revascularización, ni del tratamiento concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o farmacológico), tanto en pacientes con AI/IMSEST como en pacientes con IMCST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en América del Norte, que representaba aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p-valor = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que el aumento de la dosis de AAS se asoció con una reducción de la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Posología y modo de administración» y «Precauciones especiales de uso»).

En la Figura 1 se muestra la estimación del riesgo de aparición del primer evento en el punto final combinado primario de eficacia.

Fig. 1. Análisis del punto final combinado primario clínico de muerte CV, IM y ACV (estudio PLATO)

Ticagrelor redujo la frecuencia de eventos del punto final combinado primario en comparación con clopidogrel tanto en la población de AI/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST como en la población de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (tabla 1). Por lo tanto, el medicamento Alminda de 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede utilizarse en pacientes con SCA (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI]), incluyendo pacientes que reciben tratamiento farmacológico estándar y aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Tabla 1. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PLATO)

aRRA – reducción absoluta del riesgo; RRR – reducción relativa del riesgo = (1 - razón de riesgos) × 100 %. Un valor negativo de RRR indica un aumento en la medida del riesgo relativo.

b Excepto la forma asintomática de IAM.

c RRI – isquemia recurrente grave; RI – isquemia recurrente; AIT – ataque isquémico transitorio; ATE – evento trombótico arterial. El número total de casos de IAM incluye casos de IAM asintomáticos; la fecha del evento se definió como la fecha del informe del evento.

d Nivel nominal de significación; todos los demás resultados estadísticamente significativos formalmente según los resultados de una prueba jerárquica preespecificada.

Estudio genético complementario PLATO

La genotipificación de 10285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una asociación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio PLATO. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de la frecuencia de eventos cardiovasculares graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia general de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con CABG, según la definición del estudio PLATO, fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IAM, ictus o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RRA – 1,4 %, RRR – 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio complementario con monitorización Holter

Con el fin de evaluar la aparición de asistolía ventricular y otros episodios de arritmia en el marco del estudio PLATO, los investigadores realizaron monitorización Holter en una subpoblación de casi 3000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2000 tenían registros tanto en la fase aguda del SCA como a los un mes. La variable principal evaluada fue la aparición de asistolía ventricular ≥ 3 segundos. Según los datos de la monitorización Holter, hubo más pacientes con episodios de asistolía ventricular ≥ 3 segundos en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor (6,0 %) que en el grupo de clopidogrel (3,5 %), y 2,2 % y 1,6 % respectivamente a un mes (ver sección «Instrucciones de uso»); en el grupo de ticagrelor, estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin antecedentes de ICC; para los pacientes en el grupo de clopidogrel: 4,0 % frente a 3,6 % respectivamente), aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a un mes (2,0 % frente a 2,1 % para pacientes que tomaban ticagrelor con y sin ICC, respectivamente, y 3,8 % frente a 1,4 % en el grupo de clopidogrel). No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) asociadas a esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional y multicéntrico tipo caso-control, que incluyó a 21162 pacientes y que se llevó a cabo para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor administrado en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg), en comparación con tratamiento con AAS únicamente, en pacientes con antecedentes de IAM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Criterios de inclusión en el estudio: edad ≥ 50 años, antecedentes de IAM (entre 1 y 3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IAM previo, signos de EVC con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron el uso programado de antagonistas del receptor P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, ictus isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

Fig. 2. Análisis del punto final combinado clínico primario de muerte CV, IAM e ictus (estudio PEGASUS)

Tabla 2. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PEGASUS)

La razón de riesgos y el valor p se calcularon por separado para ticagrelor y la terapia con solo AAS mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como única variable explicativa.

Porcentaje según el método de Kaplan-Meier calculado a los 36 meses.

Nota: el número de primeros eventos para los componentes de eventos cardiovasculares (muerte CV, IAM e ictus) es el número real de primeros eventos para cada componente y no se suma al número de eventos en el punto final combinado.

(z) Indica significación estadística.

IC – intervalo de confianza; CV – cardiovascular; RR – razón de riesgos; KM – método de Kaplan-Meier; IAM – infarto de miocardio; N – número de pacientes.

La administración de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para la prevención de eventos aterotrombóticos en comparación con la administración de solo AAS (punto final combinado: muerte CV, IAM e ictus), con un efecto terapéutico estable durante todo el período del estudio, con una RRR del 16 % y una ARR del 1,27 % con la dosis de ticagrelor de 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente con la dosis de 90 mg.

A pesar de la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por tanto, solo el medicamento Alminda en la dosis de 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IAM e ictus) en pacientes con antecedentes de IAM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado clave (muerte CV, IAM e ictus). La reducción en la frecuencia del punto final combinado clave se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR del 17 % para muerte CV, RRR del 16 % para IAM y RRR del 25 % para ictus).

La RRR del punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RRR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RRR del 16 %) fue prácticamente la misma. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento son limitados.

No se obtuvieron pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del punto final combinado clave (muerte CV, IAM e ictus) y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IAM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura del tratamiento con ticagrelor de 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Población pediátrica

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de Fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia de células falciformes fueron aleatorizados al grupo de placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo tratado con ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del fármaco y del 56 % a las dos horas después de la administración del fármaco en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio con ticagrelor en cuanto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento Alminda en todos los subgrupos de la población pediátrica con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IAM) en anamnesis (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral de una dosis única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng*hora/ml. La relación metabolito-compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedentes de IAM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng*hora/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor en dosis de 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC de 6255 ng*hora/ml en estado de equilibrio.

Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingestión de alimentos ricos en grasas provocó un aumento del AUC de ticagrelor del 21 % y una reducción de la Cmax del metabolito activo del 22 %, pero no afectó a la Cmax de ticagrelor ni al AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen una importancia clínica mínima, por lo que ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o se introduce a través de una sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de ticagrelor en forma de comprimidos enteros respecto al AUC y la Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la administración de la dosis) con comprimidos de ticagrelor triturados y mezclados con agua fue mayor que con comprimidos enteros, con un perfil de concentración generalmente similar posteriormente (de 2 a 48 horas).

Disposición

El volumen de distribución en estado de equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biocatálisis

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente el 30–40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, el nivel medio de eliminación de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El t1/2 medio de ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y el del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron niveles más altos de exposición a ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según los resultados del análisis farmacocinético en esta población, el valor medio de AUC de ticagrelor osciló entre 1095 ng*hora/ml y 1458 ng*hora/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

En mujeres se observaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteración de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg tras la administración del medicamento en el día sin hemodiálisis fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13–14 % y Cmax 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función hepática

La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto antiplaquetario de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay información sobre la farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o grave de uno o varios parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pertenencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza no caucásica, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes de raza caucásica; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % (un 20 % tras corrección por peso corporal) más alta que en caucásicos. La exposición al fármaco en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

La administración del medicamento Alminda junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicada para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) previo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Hemorragia patológica activa.
• Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que su uso conjunto puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

El ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. El ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp. El ticagrelor es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una disminución de la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una disminución de la exposición y eficacia del ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso conjunto.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 % y la Cmáx disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otros principios activos que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica han demostrado que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética del ticagrelor ni de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan a la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una disminución de la exposición de los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo el ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto del ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible disminución de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA a quienes no se puede posponer la administración de morfina y en quienes una inhibición rápida de P2Y12 es vital, podría considerarse la posibilidad de utilizar un inhibidor de P2Y12 con administración parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos aislados se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día podría provocar efectos adversos de la simvastatina, que deben sopesarse frente a la utilidad esperada. No se observó ningún efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. El ticagrelor podría tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar de la Cmáx y del AUC se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente significativo.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En los participantes del estudio PLATO que recibieron ticagrelor, se administraron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se observaron problemas de seguridad relacionados con el uso de estatinas.

El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que el ticagrelor podría aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC del ticagrelor y de su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren concomitantemente medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina y el ticagrelor, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.

No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que el ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, por lo que es poco probable que el medicamento afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de medicamentos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina (sustrato de BCRP)

Se ha demostrado que el ticagrelor aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que a su vez podría provocar un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Al administrar rosuvastatina, debe sopesarse el beneficio de la prevención de eventos cardiovasculares graves frente a los riesgos asociados con el aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente significativo sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, el ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones (IBP), estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular y administración intravenosa de inhibidores de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinamia»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar a la hemostasia.

Debido a informes sobre hemorragias cutáneas patológicas durante el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

El uso de ticagrelor en pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). En presencia de indicaciones clínicas, ticagrelor debe usarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con predisposición a hemorragia (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente). El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y en pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) usan medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

En dos estudios aleatorizados y controlados (TICO y TWILIGHT) con participación de pacientes con SCA que habían sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con implante de stent recubierto con fármaco, se demostró que la suspensión de la AAS tras 3 meses de terapia antiagregante dual con ticagrelor y AAS, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 o 12 meses respectivamente, conduce a una reducción del riesgo de hemorragia sin un aumento observado en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con la continuación de la terapia antiagregante dual. La decisión de suspender la AAS tras 3 meses y continuar con la monoterapia antiagregante con ticagrelor durante 9 meses en pacientes con alto riesgo de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica que considere el riesgo de hemorragia frente al riesgo de complicaciones trombóticas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para el tratamiento de pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del patrón, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar la hemorragia clínica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. El uso de ticagrelor puede reiniciarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de usar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CRC), hubo más casos de hemorragia en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 1 día antes de la operación, pero las hemorragias mayores se observaron con la misma frecuencia que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 2 o más días antes de la cirugía (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, el uso de ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la operación (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta por 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) en anamnesis que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda usar el medicamento con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

Mediante el monitoreo Holter del ECG, se observó un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomáticos durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope relacionado con bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

El uso concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante un estudio complementario Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA se observaron con mayor frecuencia con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor (véase la sección «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia cardíaca y el uso de medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de corregir el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

En pacientes que recibieron ticagrelor se observó disnea. La disnea fue generalmente leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe usar ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Si un paciente presenta aparición, mayor duración o empeoramiento de la disnea, se debe realizar una evaluación completa, y si hay intolerancia al medicamento, debe suspenderse el tratamiento con ticagrelor. Para información detallada, véase la sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, debe considerarse la posibilidad de una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Se debe evaluar la función renal de acuerdo con las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que simultáneamente usan ARA-II.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con hiperuricemia o artritis gotosa en anamnesis. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Durante el uso de ticagrelor, se han notificado muy raramente casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH y otras) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados de pruebas de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otros

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda el uso concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (véase la sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Alminda contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier medicamento antiplaquetario, incluido el medicamento Alminda, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen datos o son limitados sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos y hembras en estudios en animales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Alminda se les debe administrar también diariamente AAS en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, a menos que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Alminda debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y posteriormente continuar con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Alminda a la dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, salvo que existan indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

La interrupción del tratamiento con AAS puede considerarse a los 3 meses en pacientes con SCA que hayan sido sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) y que presenten un riesgo elevado de sangrado. En tal caso, la anticoagulación con monoterapia de ticagrelor debe continuar durante 9 meses (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Alminda para pacientes con antecedente de IM hace al menos un año y con alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiera un tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción, como continuación de la terapia tras un tratamiento inicial con Alminda 90 mg, o con otro inhibidor del receptor de la adenosindifosfato (ADP), que haya durado un año. El tratamiento también puede iniciarse durante el período comprendido entre 2 años tras el IM o dentro de un año tras la finalización del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento prolongado son limitados.

En caso de necesidad de cambio de otro medicamento al medicamento Alminda, la primera dosis de Alminda debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante plaquetario.

Omisión de dosis

Se debe evitar también la omisión de dosis del medicamento. Si un paciente olvida tomar una dosis de Alminda, debe tomar solo una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; por lo tanto, el uso del medicamento está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada. No se recomienda ajuste de dosis, pero el uso de ticagrelor debe hacerse con precaución (véanse las secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para uso oral.

El medicamento Alminda puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, la tableta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con media taza de agua y tomarse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con media taza adicional de agua y beberse el contenido. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Niños

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otros efectos adversos clínicamente significativos que podrían presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Efectos adversos»).

En caso de sobredosis, podrían presentarse los efectos adversos potenciales mencionados anteriormente, por lo que debe considerarse la posibilidad de monitoreo con ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con las normas locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosis de ticagrelor es la prolongación del riesgo de sangrado debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con sangrado (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad del ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III diseñados para evaluar resultados clínicos (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinamia»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento por reacciones adversas también fue mayor en los pacientes tratados con ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor a 60 mg más AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se identificaron durante estudios clínicos o fueron notificadas durante la experiencia poscomercialización con ticagrelor (tabla 3).

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por sistemas de órganos según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada sistema de órganos, las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas por frecuencia y por sistemas de órganos

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago o intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor propensión a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado durante el período poscomercialización.

d La frecuencia se estableció con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal desde el nivel basal, que era inferior al rango normal o correspondía a este; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación del efecto adverso.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, retiniana o hemorragia intraocular.

d Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

e Por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

z Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

z Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

z Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

i Por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica.

j Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

k Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Definición de los tipos de hemorragia:

Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida: clínicamente evidentes, con disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de hematíes, o hemorragia letal, o hemorragia intracraneal, o hemorragia intracardiaca con taponamiento cardíaco, o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de medicamentos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes, con disminución del nivel de hemoglobina entre 30 y 50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de hematíes, o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con disminución del nivel de hemoglobina entre 30 y 50 g/l.

* Valor p calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, considerando el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO, ni en el número total de hemorragias mayores según PLATO, ni en la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias combinadas mayores y menores según PLATO fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor en comparación con el grupo clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron hemorragias letales: 20 (0,2 %) en el grupo ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo clopidogrel (ver sección «Precauciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza del paciente, la región geográfica de residencia, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores predictivos de la frecuencia total de hemorragias ni de la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de alto riesgo de hemorragia de algún tipo.

Hemorragias relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG): en el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a derivación aortocoronaria (CABG) presentaron una hemorragia mayor letal/peligrosa para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. Se produjeron hemorragias letales relacionadas con CABG en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos: el ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida no relacionadas con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma similar, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo ticagrelor en comparación con el grupo clopidogrel (tabla 5). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo ticagrelor y 1 en el grupo clopidogrel fueron letales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias letales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier durante 36 meses (PEGASUS)

Determinación del tipo de hemorragia:

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragia fatal o cualquier tipo de HIC (hemorragia intracraneal), o hemorragia asociada con manifestaciones clínicas relacionada con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o si los valores de Hb no están disponibles, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Hemorragias fatales: caso de hemorragia que condujo directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragias mayores no fatales no relacionadas con HIC según los criterios de TIMI.

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l.

Aquellas que requieren atención médica según los criterios de TIMI: requieren intervención, conducen a hospitalización o requieren evaluación médica.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO: hemorragias fatales o cualquier tipo de HIC, o hemorragias intracardíacas con taponamiento cardíaco o con hipovolemia grave o hipotensión arterial aguda que requieran el uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otras hemorragias mayores según los criterios de PLATO: aquellas que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l, o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragias menores según los criterios de PLATO: requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a una dosis de 60 mg dos veces al día en comparación con el grupo tratado únicamente con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, solo se observó un ligero aumento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento únicamente con AAS. Hubo varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las cuales predominaron los casos clasificados como trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias, similar a la observada para hemorragias mayores según los criterios de TIMI, también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI, así como para hemorragias mayores según los criterios de PLATO y hemorragias mayores o menores según los criterios de PLATO (ver tabla 5). La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragias fue más frecuente con ticagrelor a dosis de 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como aquellas que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, formación de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias con ticagrelor a dosis de 60 mg fue similar en todos los subgrupos previamente definidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza del paciente, región geográfica de residencia, enfermedades concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de hemorragias mayores según los criterios de TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y hemorragias mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a dosis de 60 mg y con AAS únicamente se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente más frecuentemente con ticagrelor a dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 HIC fatales con ticagrelor a dosis de 60 mg y 5 HIC fatales con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con el medicamento Alminda informaron disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA), como disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo físico, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, en el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 0,6 % de los pacientes que recibieron clopidogrel, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada con el tratamiento, algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel) (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Con mayor frecuencia, los síntomas de disnea fueron leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó de un episodio único que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes que reciben clopidogrel, los pacientes con EPOC/BA que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de episodios no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y episodios graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de EPOC y/o BA (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron dentro de los 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el medicamento investigado debido a la aparición de disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no está relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardiaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Los pacientes con disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron del 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor en comparación con un aumento de aproximadamente 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron del 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.