Almindа

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ALMINDA (ALMINDA)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannite (E 421), fosfato di calcio, croscarmellosa sodica (tipo A), idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ipromellosa 2910, biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole 400, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, gialle, rivestite con film, con incisione su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Alminda contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CTTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibile diretto dei recettori P2Y12, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosina difosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, ostacola la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo di complicanze trombotiche nell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta inoltre i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (misurata come aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio, morbosità, mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell'effetto

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS) in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente, con un indice medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) di circa il 41% a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg. L'effetto massimo di IAP, pari al 89%, viene raggiunto entro 2-4 ore dall'assunzione della dose e si mantiene per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, l'indice finale di IAP a 2 ore dall'assunzione della dose è >70%.

Termine dell'effetto

Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (BAC), il rischio di sanguinamento nei pazienti in trattamento con ticagrelor è aumentato rispetto a quelli trattati con clopidogrel, qualora la terapia venga interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un medicinale all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel al ticagrelor senza interruzione dell'effetto antitrombotico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza dell'uso di ticagrelor sono state ottenute in due studi di Fase III:

• Studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inibizione piastrinica e risultati per il paziente], in cui è stato confrontato ticagrelor con clopidogrel somministrati in combinazione con AAS e altra terapia standard.
• Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui è stato confrontato ticagrelor in combinazione con AAS con il trattamento con AAS da solo.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati arruolati 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM conST) negli ultimi 24 ore, trattati con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (ICP) o BAC.

Efficacia clinica

Concomitante all'assunzione giornaliera di AAS, l'uso di ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto al clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint combinato primario (ECP), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, con una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di ICP, possibile dose di 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato rapido, con una riduzione del rischio assoluto (RA) del 0,6% a 30 giorni e una riduzione del rischio relativo (RR) del 12%, mantenendosi per l'intero periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto di 1,9% all'anno e del rischio relativo del 16%. Ciò dimostra l'utilità del trattamento con ticagrelor, somministrato alla dose di 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel previene un evento aterotrombotico; il trattamento con ticagrelor di 91 pazienti previene una morte CV (vedi Figura 1 e Tabella 4).

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto al clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo o dal sesso del paziente, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT) o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparina, inibitori GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI/IM senST che in quelli con IM conST.

Il rapporto dei rischi (RR) per l'ECP ha mostrato un vantaggio di ticagrelor in altri paesi del mondo, esclusa l'America del Nord, che rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p-valore = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di AAS, poiché l'aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per l'uso giornaliero continuativo in associazione con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

La Figura 1 mostra la stima del rischio del primo evento nell'endpoint combinato primario di efficacia.

Fig. 1. Analisi dell'endpoint clinico combinato primario di morte CV, IM e ictus (studio PLATO)

Ticagrelor riduce la frequenza degli eventi dell'endpoint combinato primario rispetto al clopidogrel sia nella popolazione con AI/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST, sia in quella con infarto miocardico con elevazione del tratto ST (Tabella 1). Pertanto, il medicinale Alminda 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con elevazione del tratto ST [STEMI]), inclusi pazienti in trattamento medico standard e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (ICP) o bypass aortocoronarico (BAC).

Tabella 1. Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (studio PLATO)

aRRA – riduzione del rischio assoluto; RRR – riduzione del rischio relativo = (1-rapporto dei rischi) × 100 %. Un valore negativo di RRR indica un aumento del rischio relativo.

b Esclusa la forma asintomatica di IM.

cSRI – ischemia ricorrente grave; RI – ischemia ricorrente; TIA – attacco ischemico transitorio; ATP – evento trombotico arterioso. Il numero totale di casi di IM include i casi asintomatici; la data dell'evento è stata stabilita come data di insorgenza dell'evento.

d Livello di significatività nominale; tutti gli altri risultati statisticamente significativi in base al test gerarchico prestabilito.

Studio genetico supplementare PLATO

Il genotipaggio di 10285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha dimostrato un'associazione tra i gruppi per genotipo e gli esiti dello studio PLATO. I vantaggi di ticagrelor rispetto a clopidogrel nel ridurre la frequenza degli eventi CV gravi non erano fortemente dipendenti dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di sanguinamenti maggiori nello studio PLATO non differiva nei gruppi ticagrelor e clopidogrel indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di sanguinamenti maggiori non legati a CAG era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito integrato di efficacia e sicurezza

Il composito integrato di efficacia e sicurezza (SC morte CV, IM, ictus o numero totale di sanguinamenti maggiori secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non sono controbilanciati dai casi di sanguinamenti maggiori (RRA – 1,4 %, RRR – 8 %, HR – 0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dal SCA.

Sicurezza clinica

Studio supplementare con monitoraggio Holter

Per valutare l'insorgenza di asistolia ventricolare ed altri episodi aritmici nello studio PLATO, è stato effettuato un monitoraggio Holter in una sottogruppo di circa 3000 pazienti, di cui circa 2000 avevano registrazioni sia nella fase acuta di SCA sia a un mese. La variabile primaria era l'insorgenza di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi. Secondo i dati del monitoraggio Holter, il numero di pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi nella fase acuta di SCA era maggiore nel gruppo ticagrelor (6,0 %) rispetto al gruppo clopidogrel (3,5 %), e rispettivamente 2,2 % e 1,6 % a un mese (vedi sezione «Avvertenze particolari»); nel gruppo ticagrelor tali episodi si verificavano più frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) (9,2 % contro 5,4 % nei pazienti senza ICC anamnestica; per i pazienti nel gruppo clopidogrel – 4,0 % contro 3,6 % rispettivamente), tuttavia non si è osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a un mese (2,0 % contro 2,1 % per i pazienti che assumevano ticagrelor con e senza ICC rispettivamente; e 3,8 % contro 1,4 % nel gruppo clopidogrel). Non sono stati osservati esiti clinici avversi (inclusa sincope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a tale differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21162 pazienti ed è stato condotto per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor, somministrato in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con dosi basse di ASA (75–150 mg), rispetto alla terapia con ASA soltanto, in pazienti con anamnesi di IM e presenza di ulteriori fattori di rischio di aterotrombosi.

Criteri di inclusione nello studio: età ≥ 50 anni, IM in anamnesi (1–3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio di aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo IM in anamnesi, segni di CAD con coinvolgimento di più vasi o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano l'intenzione di utilizzare un antagonista recettoriale P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracerebrale (EIC) in anamnesi, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

Fig. 2. Analisi del punto terminale clinico composito primario di morte CV, IM e ictus (studio PEGASUS)

Tabella 2. Analisi dei punti terminali primari e secondari di efficacia (studio PEGASUS)

Il rapporto di rischio e il valore p sono stati calcolati separatamente per ticagreloro e per la terapia con solo ASA mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

Percentuale stimata con il metodo Kaplan-Meier calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di eventi primari per i componenti morte CV, IM e ictus rappresenta il numero effettivo di eventi primari per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.

(z) Indica significatività statistica.

IC – intervallo di confidenza; CV – cardiovascolare; RR – rapporto di rischio; KM – metodo Kaplan-Meier; IM – infarto del miocardio; N – numero di pazienti.

L’uso di ticagreloro alle dosi di 60 mg due volte al giorno e di 90 mg due volte al giorno in combinazione con ASA si è dimostrato più efficace nel prevenire eventi aterotrombotici rispetto all’uso di solo ASA (punto finale combinato: morte CV, IM e ictus), con un effetto di trattamento stabile durante l’intero periodo dello studio, una RRR del 16% e una ARR dell’1,27% con ticagreloro alla dose di 60 mg e una RRR del 15% e una ARR dell’1,19% con ticagreloro alla dose di 90 mg.

Data la similitudine nei profili di efficacia delle dosi da 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo il medicinale Almindа alla dose di 60 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con anamnesi di IM e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con ASA, ticagreloro alla dose di 60 mg due volte al giorno ha ridotto in modo significativo l’incidenza del punto finale combinato cardiovascolare (CV morte, IM e ictus). La riduzione dell’incidenza del punto finale combinato cardiovascolare è stata determinata dalla riduzione dell’incidenza di ciascun componente (RRR del 17% per la morte CV, RRR del 16% per IM e RRR del 25% per ictus).

La RRR del punto finale combinato dal giorno 1 al giorno 360 (RRR del 17%) e dal giorno 361 in poi (RRR del 16%) è stata praticamente identica. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagreloro oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Non sono emerite evidenze di vantaggio (assenza di riduzione dell’incidenza del punto finale combinato cardiovascolare (CV morte, IM e ictus) e aumento dell’incidenza di emorragie maggiori) nell’uso di ticagreloro 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre i 2 anni dopo un IM o oltre l’anno successivo all’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore P2Y12 (vedere anche la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura di ticagreloro alla dose di 60 mg a causa di emorragia e dispnea è stata più elevata nei pazienti di età > 75 anni (42%), rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età > 75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (dai 2 agli 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o a ticagreloro alle dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo trattato con ticagreloro, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione del farmaco e del 56% due ore dopo la somministrazione del farmaco a regime stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagreloro nell’influenzare l’incidenza di crisi vasocclusive.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Almindа in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto del miocardio (IM) in anamnesi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» per informazioni sull’uso in pediatria).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagreloro è lineare e l’esposizione a ticagreloro e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagreloro viene rapidamente assorbito, con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagreloro, AR-C124910XX (anch’esso attivo), avviene rapidamente, con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagreloro a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l’AUC di 3451 ng*h/ml. Il rapporto metabolita/composto originale è 0,28 per la Cmax e 0,42 per l’AUC.

La farmacocinetica di ticagreloro e di AR-C124910XX in pazienti con anamnesi di IM è stata complessivamente simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagreloro era di 391 ng/ml e l’AUC di 3801 ng*h/ml a regime stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagreloro alla dose di 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l’AUC di 6255 ng*h/ml a regime stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagreloro è del 36%. L’assunzione di un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dell’AUC di ticagreloro del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non ha influenzato la Cmax di ticagreloro né l’AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un’importanza clinica minima; pertanto, ticagreloro può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ticagreloro e il suo metabolita attivo sono substrati del P-gp.

Ticagreloro sotto forma di compresse frantumate e mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o attraverso un sondino nasogastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità paragonabile a quella di compresse intere riguardo all’AUC e alla Cmax di ticagreloro e del suo metabolita attivo. L’esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione della dose) con compresse frantumate e mescolate con acqua è stata più elevata rispetto all’esposizione iniziale con compresse intere, con un profilo di concentrazione generalmente simile successivamente (da 2 a 48 ore).

Distruzione

Il volume di distribuzione a regime stazionario di ticagreloro è di 87,5 l. Ticagreloro e il suo metabolita attivo si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biocatalisi

CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di ticagreloro e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati CYP3A vanno dall’attivazione all’inibizione.

Il metabolita principale di ticagreloro è AR-C124910XX, anch’esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30–40% dell’esposizione sistemica a ticagreloro.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagreloro è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagreloro marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è di circa l’84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagreloro e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all’1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagreloro è di circa 7 ore e di 8,5 ore per il metabolita attivo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Dai dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA si è osservata un’esposizione a ticagreloro (circa il 25% sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo più elevata rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Popolazione pediatrica

I dati sull’uso di ticagreloro in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagreloro sotto forma di compresse orodispersibili pediatriche da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno, rispettivamente. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio di AUC di ticagreloro variava da 1095 ng*h/ml a 1458 ng*h/ml e il valore medio di Cmax da 143 ng/ml a 206 ng/ml a regime stazionario.

Sesso

Nei soggetti di sesso femminile si è osservata un’esposizione a ticagreloro e al metabolita attivo più elevata rispetto ai soggetti di sesso maschile. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Compromissione renale

L’esposizione a ticagreloro era circa il 20% inferiore e l’esposizione al metabolita attivo circa il 17% superiore nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagreloro 90 mg, quando il farmaco è stato somministrato in un giorno senza emodialisi, erano rispettivamente del 38% e 51% superiori rispetto a quelli nei pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile nell’esposizione è stato osservato con la somministrazione di ticagreloro immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagreloro non viene eliminato con la dialisi. L’esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13–14% e Cmax 17–36%). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) da parte di ticagreloro non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed era simile a quella nei pazienti con funzione renale normale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Compromissione epatica

La Cmax e l’AUC di ticagreloro erano rispettivamente del 12% e 23% superiori nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l’effetto farmacologico di ticagreloro era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve. L’uso di ticagreloro in pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con un aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagreloro erano in media simili o leggermente superiori rispetto a quelle nei pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica moderata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze e precauzioni»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagreloro è del 18% inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica; in uno studio di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagreloro nei giapponesi era di circa il 40% (20% dopo correzione per peso corporeo) superiore rispetto ai caucasici. L’esposizione al farmaco nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Almindа in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) in anamnesi e alto rischio di eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Modalità e posologia di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Emorragia patologica attiva.
• Emorragia intracranica in anamnesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Modalità e posologia di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»).
• L'associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché il loro uso concomitante può portare a un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp. Il ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Effetto di medicinali e altri agenti sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di chetocanazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano un effetto simile; pertanto, l'associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem con ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile; pertanto, possono essere utilizzati in associazione con ticagrelor.
• Dopo un consumo giornaliero elevato di succo di pompelmo (3 × 200 ml) è stato osservato un raddoppio dell'esposizione al ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione al ticagrelor. L'associazione di ticagrelor con induttori potenti del CYP3A può portare a una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia del ticagrelor; pertanto, non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati riguardo all'uso concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina), che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale combinazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non influisce sulla farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo, né sull'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP, rispetto alla somministrazione del solo ticagrelor. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell'esposizione degli inibitori orali del P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto del ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere legata a una ridotta motilità gastrointestinale (GI) e potrebbe estendersi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell'efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui non è possibile rinviare la somministrazione di morfina e un rapido inibizione del P2Y12 è considerata vitale, si potrebbe prendere in considerazione l'uso di un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). L'associazione di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare rispetto al beneficio atteso. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Il ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. L'associazione di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto simile su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor, venivano assunti diversi statini e nel 93% di questi pazienti non sono emersi problemi di sicurezza legati all'uso degli statini.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi del cornezze) non è raccomandata, poiché il ticagrelor potrebbe aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi si è osservato un aumento massimo di due volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come digossina e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L'effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato BCRP)

È stato dimostrato che il ticagrelor aumenta la concentrazione di rosuvastatina, il che a sua volta può portare a un aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Nell'uso della rosuvastatina, si deve considerare il beneficio della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi rispetto ai rischi associati all'aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale con l'uso concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere usato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, il ticagrelor è stato spesso somministrato in associazione con ASA, inibitori della pompa protonica (IPP), statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARA) per un periodo prolungato, come richiesto dalle condizioni concomitanti dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori endovenosi di GpIIb/IIIa per un periodo breve (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate manifestazioni di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, il ticagrelor deve essere usato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l'emostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche con l'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di usare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di emorragia

L'uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere attentamente valutato in relazione al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, a causa di recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente); oppure con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e in pazienti con compromissione epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) su pazienti con SCA sottoposti a PCI con impianto di stent a rilascio di farmaco, è stato dimostrato che la sospensione dell’ASA dopo 3 mesi di terapia antiaggregante doppia con ticagrelor e ASA, seguita dal proseguimento del ticagrelor come monoterapia per ulteriori 9-12 mesi, determina una riduzione del rischio di emorragia senza un aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi rispetto al proseguimento della terapia antiaggregante doppia. La decisione di sospendere l’ASA dopo 3 mesi e proseguire con la monoterapia antiaggregante con ticagrelor per 9 mesi in pazienti con aumentato rischio di emorragia deve basarsi su una valutazione clinica che consideri il rischio di emorragia rispetto al rischio di complicanze trombotiche (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento di pazienti con emorragia. Poiché l’associazione di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo della carta filtro, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta che la causa dell’emorragia sia stata identificata e controllata.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo ticagrelor, prima di pianificare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG), il gruppo ticagrelor ha mostrato un maggior numero di emorragie rispetto al gruppo clopidogrel quando la terapia era stata interrotta 1 giorno prima dell’intervento, ma le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nel gruppo clopidogrel quando la terapia era stata interrotta 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico eletivo e l’effetto antiaggregante è indesiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Lo studio PEGASUS non ha incluso pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, il trattamento oltre l’anno non è raccomandato per questi pazienti.

Compromissione della funzione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

In base al monitoraggio Holter dell’ECG, si è osservato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza pacemaker con sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope da bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con farmaci in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo l’uso concomitante di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante un’indagine Holter aggiuntiva nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con monitoraggio Holter con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca (IC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma questa differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati effetti avversi clinici correlati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-registrazione, in pazienti che assumevano ticagrelor, sono stati riportati casi di aritmie bradiaritmiche e blocco atrioventricolare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA, in cui l’ischemia miocardica e l’assunzione di farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/BPCO, il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Ticagrelor deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce comparsa, aumento della durata o peggioramento della dispnea, è necessario effettuare un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, interrompere il trattamento con ticagrelor. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-registrazione sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori esami clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi un aumento dei livelli di creatinina. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere valutata secondo le pratiche mediche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale anche un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, a quelli con compromissione renale moderata/grave e a coloro che assumono contemporaneamente inibitori del recettore dell’angiotensina II (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia o artrite gottaica in anamnesi. L’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP)

Durante l’uso di ticagrelor sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (TTP), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIT), usato per diagnosticare la HIT, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare, il test HIT e altri) per la diagnosi della HIT. Questo è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 delle piastrine di donatori sani nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della HIT è necessaria l’informazione sul trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa HIT, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico della HIT sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

A causa della dipendenza osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) non è raccomandato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Alminda contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi trattamento antiaggregante, incluso il medicinale Alminda, può aumentare il rischio di morte CV, infarto miocardico o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/toxicologici sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli animali.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Ticagrelor non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere cauti durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Almindа, si raccomanda di assumere contemporaneamente acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento giornaliera di 75–150 mg, a meno che non vi siano specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Almindа deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg), seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Almindа alla dose di 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere precocemente la terapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’interruzione del trattamento con ASA può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con sindrome coronarica acuta che hanno subito un intervento coronarico percutaneo (PCI) e che presentano un rischio elevato di sanguinamento. In tal caso, la monoterapia antipiastrinica con ticagrelor deve proseguire per ulteriori 9 mesi (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Infarto miocardico anamnestico

La dose raccomandata del medicinale Almindа nei pazienti con infarto miocardico anamnestico (occorso almeno un anno prima) e con alto rischio di eventi aterotrombotici, qualora sia necessario un trattamento prolungato, è di 60 mg due volte al giorno (vedi sezone «Farmacodinamica»). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta e alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere iniziato senza interruzione come prosecuzione della terapia dopo un anno di trattamento iniziale con Almindа 90 mg o con un altro inibitore dei recettori dell’adenosindifosfato (ADP). Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico o entro un anno dalla fine del precedente trattamento con un inibitore dei recettori ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale a Almindа, la prima dose di Almindа deve essere assunta 24 ore dopo l’ultima dose dell’altro medicinale antiaggregante.

Compensazione di una dose

È importante evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse dimenticare una dose di Almindа, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato e pertanto è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non si raccomanda alcuna modifica del dosaggio, ma l’uso di ticagrelor deve avvenire con cautela (vedi sezioni «Informazioni importanti di utilizzo» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Almindа può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti che non riescono a deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua, che deve essere a sua volta bevuta. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di calibro ≥ CH8). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ticagrelor nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati rilevanti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è ben tollerato a dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente in uno studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra descritti; pertanto, si raccomanda di considerare il monitoraggio ECG.

Ad oggi, non esiste un antidoto specifico per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le linee guida locali di pratica medica. L’effetto atteso di un sovradosaggio di ticagrelor è un aumento della durata del rischio di sanguinamento a causa dell’inibizione piastrinica. È poco probabile che la trasfusione di concentrati piastrinici sia efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»). In caso di sanguinamento, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala, condotti per esaminare gli esiti del trattamento (lo studio PLATO e lo studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse (RA) è stata più alta nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di RA è stata più alta nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Le RA più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate durante gli studi clinici o sono state segnalate durante l’uso post-marketing del ticagrelor (tabella 3).

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All’interno di ciascuna classe di sistemi organi, le RA sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni avverse per frequenza e classi di sistemi organi

a Ad esempio emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio aumentata tendenza alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d Frequenza stabilita in base a dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, inferiore o pari al range normale; aumento della creatinina > 50 % rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni dell'effetto indesiderato.

e Ad esempio emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio epistassi, emottisi.

g Ad esempio emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio emartrosi, emorragia muscolare.

l Ad esempio ematuria, cistite emorragica.

m Ad esempio emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Ad esempio contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

o Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza di emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori letali/minaccianti la vita: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate oppure emorragie letali, oppure emorragie intracraniche, emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco, o emorragie associate a shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiedono l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate oppure che determinano una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: che richiedono un intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l.

* Valore p calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore esplorativo.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti la vita secondo i criteri PLATO, nel numero totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Nel corso dello studio PLATO si sono verificate emorragie letali in alcuni pazienti: 20 (0,2 %) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3 %) nel gruppo clopidogrel (vedere paragrafo «Proprietà particolari di impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio aumentato di emorragia di un determinato tipo.

Emorragie correlate all’ACB: nello studio PLATO, il 42 % dei 1584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti ad angioplastica coronarica (ACB) ha presentato un’emorragia maggiore letale/minacciante la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statistica tra i gruppi terapeutici. In entrambi i gruppi di trattamento si sono verificate 6 emorragie letali correlate all’ACB (vedere paragrafo «Proprietà particolari di impiego»).

Emorragie non correlate all’ACB ed emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non differiscono per la frequenza di emorragie maggiori letali/minaccianti la vita non correlate all’ACB secondo i criteri dello studio PLATO; tuttavia, la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo in trattamento con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 5). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9 %) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracranica: con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracraniche (ICH) non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2 %), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel sono state letali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati generali sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati in tabella 5.

Tabella 5. Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione mediante metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragia fatale o qualsiasi tipo di emorragia intracranica (ICH), o emorragia associata a manifestazioni cliniche, correlata a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; oppure, se i valori dell'Hb non sono disponibili, una riduzione dell'ematocrito (Ht) del 15%.

Emorragie fatali: caso di emorragia che ha direttamente portato alla morte entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracranica.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: che richiedono intervento, o portano al ricovero ospedaliero, o richiedono indagini diagnostiche.

Emorragie maggiori fatali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie fatali o qualsiasi tipo di ICH, o emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco o con ipovolemia o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, oppure clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente della capacità funzionale, oppure clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l, o trasfusione di 2–3 unità di emazie.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: che richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali; inoltre, si è osservato solo un lieve aumento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con solo ASA. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie fatali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor alla dose di 60 mg e 12 (0,3%) con solo ASA. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato principalmente determinato da una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori, tra cui predominavano i casi classificati come disturbi gastrointestinali.

Una tendenza simile all'aumento della frequenza di emorragie, osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori secondo i criteri PLATO e per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 5). L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg rispetto al solo ASA (6,2% e 1,5% rispettivamente). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come quelle che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, formazione di ematomi e contusioni.

Il profilo emorragico con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato simile in tutti i sottogruppi predefiniti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, appartenenza razziale del paziente, regione geografica di residenza, condizioni concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracranica (ICH): le ICH spontanee con ticagrelor alla dose di 60 mg e con solo ASA si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con solo ASA (n = 10, 0,1%). Sono state osservate 6 ICH fatali con ticagrelor alla dose di 60 mg e 5 ICH fatali con il trattamento con solo ASA. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione studiata.

Dissociazione

I pazienti trattati con il medicinale Alminda hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, questa reazione avversa, definita come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nello 0,6% di quelli che assumevano clopidogrel, i ricercatori hanno ritenuto la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si è trattato di episodi singoli insorti poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor possono avere un rischio aumentato di episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e di episodi gravi di dispnea (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con patologie basali come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti che assumevano ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa della comparsa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti che assumevano clopidogrel. L'aumentata frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con solo ASA. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti nei quali si è osservata dispnea erano generalmente anziani e presentavano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I valori corrispondenti nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor alla dose di 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel; dopo l'interruzione del trattamento, è diminuito di circa il 7% con ticagrelor, ma non è diminuito con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagrelor alle dosi di 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I valori corrispondenti per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi di ticagrelor alla dose di 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister. 1 o 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.